医药-行业周专题：EGFR突变NSCLC一线治疗步入新时期

l事件：2024年8月19日，FDA看好（维持）看好（维持）国家/地区行业行业l联合疗法接连获批，奥希替尼单药地位遭挑感突变的晚期NSCLC一线患者中均表现出更优的PFS获益，OS尚未达到统计学差异，但均已表现出获益趋势。此外，亚组分析数据表明，在奥希替尼者结局提示，两种联合疗法均带来持续获益，lEGFR敏感突变NSCLC一线治疗展望：个性化治疗和更多药物组合。目前，一线线治疗可能会趋向于更加复杂的多方案并存个性化治疗时代。在联合疗法到Ami+Laz可及性和安全性等方面的问题，我们认为Osi+CT可能略占优势。此伍云飞wuyunfei1@傅肖依fuxiaoyi@执业证书编号：S08605240800HARMONi-2中期数据发布，AK112有望击败K药：——医药行业周专题双抗交易火热，国产创新成果丰富：——医药行业周专题从礼来32亿美金收购看自免新方向：——医药行业周专题2024-09-172024-08-122024-07-29lEGFR敏感突变NSCLC一线治疗格局已发生巨大变化，联合疗法相比奥希替尼单NSCLC领域开展研究的ADC也值得关注。l建议关注积极探索该领域组合疗法的公司：翰森制药、艾力斯、贝达药业、益方生有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。2目录一、联合疗法接连获批，奥希替尼单药地位遭挑战 4 8 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。3 7 7 8 4 5 5 6 7 8 2024年9月） 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。4一、联合疗法接连获批，奥希替尼单药地位遭挑战联合疗法相较于奥希替尼单药PFS获益显著。两项联合疗法的批准分别基于MARIPOSA和FLAURA2临床研究。两项研究数据显示，EGFR敏感突变的晚期NSCLAmi+Laz群*72%）*注：两项研究的OS相关数据分别摘自WCLC2024及ELCC2024大会中的更新数据**注：由于中期分析对alpha值的消耗，此次MARIPOSA研究OS达到统计学差异的阈值为P<0.00001，FLAURA2研究OS达到统计学差异的阈值为P<0.000001注：Osimono.：奥希替尼单药；CNS：中枢神经系统；ORR：客观缓解率；DoR：缓解持续时间；PFS：无进展生存期；HR：风险比；OS：总生存期；NR：未达到数据来源：NEJM，WCLC2024，ELCC2024，东方证券研究所究结果（奥希替尼单药根据此研究获批一线适应症对于某些亚组患者（如脑转移患者、），有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。5吉非替尼单药/厄洛替尼单药吉非替尼单药/厄洛替尼单药型群////者//数据来源：NEJM，TargetOncol，东方证券研究所），Ami+Laz有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。6*注：FLAURA2研究列示的亚裔患者数据为中国人群数据数据来源：NEJM，WCLC2024，ELCC2024，东方证券研究所a)MARIPOSA：Ami+Laz治疗组中，皮疹和甲沟炎是导致给药中断和剂量b)FLAURA2：化疗的加入对Osi停药率的影响较为：肺栓塞、肺炎和心衰，与Osi单药既往究表现类似。总体来说，化疗与奥希替尼在毒性上并未表现出显著的叠加，安全性可控。Ami+Laz3级或以上TEAEs49%任何药物：83%任何药物：59%Ami：46%培美曲塞：23%任何药物：35%培美曲塞：43%部分不良事件*输注反应：63%（6%）皮疹：62%（<1%）（1%）血液毒性：71%（3%）有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。7（3%）4%（2%）*注：主要包括部分发生率较高的不良事件及特别关注的不良事件。括号外为任意级别不良事件发生率，括号内为三级或以上不良事件发生率注：TEAEs：治疗中出现的不良事件；SAEs：严重不良事件数据来源：NEJM，ELCC2024，东方证券研究所3）一线治疗进展后持续获益，联合疗法OS南推荐。然而，PFS获益能否转化为OS获益也是需要关注的重点。从患者首次后续治疗（二线治疗）看，MARI），），是两组患者后续治疗的主要选择。总体而言，两项研究中联合治疗组和单药组首次后续治疗情况双药化疗+IO/抗VEGF单药化疗±IO/抗VEGFTKI（联用）双药化疗+IO/抗VEGF三代TKIs（含Osi）其他TKIs铂类化疗EGFRTKIs（非Osi）5%数据来源：WCLC2024，东方证券研究所数据来源：NEJM，ELCC2024，医脉通，东方证券研究所两项研究均公布了一线治疗进展后的患者结局：联合疗法的一线进展后各项指标均保持一致获益，有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。8注：TTD：至治疗中止时间，指患者从随机分组至任意原因（包括疾病进展、药物毒性或死亡）导致的治疗中止时间；TTST：至后续治疗时间，指患者从随机分组至试验治疗（即一线治疗）中止后开始后续治疗或死亡的时间；PFS2：至二线无进展生存期，指患者从随机分组到后续治疗（即二线治疗）再次进展或死亡的时间。数据来源：WCLC2024，东方证券研究所注：TFST：至首次后续治疗时间，指患者从随机分组至开始首次后续治疗（即二线治疗）或死亡的时间；TSST：至二次后续治疗时间，指患者从随机分组至开始二次后续治疗（即三线治疗）或死亡的时间；PFS2：至二线无进展生存期，指患者从随机分组到后续治疗（即二线治疗）再次进展或死亡的时间。数据来源：ELCC2024，东方证券研究所二、EGFR突变NSCLC一线治疗展望：个性化治疗&多种组合首选方案。有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。9注：二线治疗方案均列示多发转移下腺癌的推荐方案 数据来源：Non-SmallCellLungCancerNCCNGuidelines（Version10.2024），东方证券研究所总体而言，目前一线治疗有更多可选方案，就已获批的联合疗法及奥希替尼（或联合疗法在疗效上相比奥希替尼单药均获得了显著的优势，但安全性更差。在两种联合疗法中，目前Osi+CT的安全性似乎稍占优势，主要系三级或以上TRAEs及SAEs发生率的数值更低化疗相关的不良事件（如胃肠道反应和血液毒性）临床管理难度相对较低，而Ami+Laz治疗中发ii.输注反应&VTE：在MARIPOSA研究中，Ami+La究PALOMA-3（NCT05388669）结果表明，相虽然Osi+CT的安全性相较于两类疗法单用其他药物的情况下有望提高安全性。但整体上，联合疗法均在一定程度上牺牲了安全性。因此，选择合适的患者尤为重要。选择优势患者有利于避免患者临床获益有限却承受额外的毒性。除了先前提佳的脑转移患者（占比~37%）、L858R突变患者及亚裔/中国患者可能更适合联合疗法，有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。根据既往研究，肝转移（占比~16%）、TP53共突变（占比~50%）和基线循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性（占比~70%）及未早期清除同样为Osi单药预后不佳的高危因素。MARIPOS研究的生物标志物探索性分析提示，这群患者有望从Ami+Laz治疗中获益。Ami+Laz数据来源：ASCO2024，东方证券研究所FLAURA2研究同样探索了基线ctDNA及其早期清除与获益情况的关系，结果提示对于基线数据来源：AACR2024，东方证券研究所有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。从各方面衡量，Osi单药可能是患者依从性最佳的方案。联用方案中，Am均需静脉注射（住院治疗）。从给药频次看，Ami+Laz方案需要患者更加频繁地前往医院。从给此外，Ami+Laz方案的输注反应发生率更高。Ami皮下制剂获批后预计将大幅改善Ami+Laz方案的患者依从性。Ami（皮下）+Laz）；后）（每周期21天）给药时间**<1分钟~5分钟化）/其他皮质类固醇）*注：根据PALOMA-3试验，埃万妥单抗皮下注射剂型给药频次与静脉注射剂型相同，且首次无需分2天给药**注：给药时间为根据试验方案、药品说明书或公司新闻稿等描述估算注：QD：每日一次；QW：每周一次；Q2W：每2周一次；Q3W：每3周一次；未标明给药时间的药物均为用至疾病进展或不良反应不可耐受；所有指标均不考虑方案中某药物停药的情况数据来源：各药品说明书，NEJM，JCO，Johnson&Johnson官网，药智网，东方证券研究所药物可及性是临床选择治疗方案的重要考虑因素，且国内药物可及性的重要（美国，美元）*后）（中国，元）*8,320（顺铂）8,510（卡铂）有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。8,097（维持阶段）有（乙类）无（均未在国内获批）新增医保适应症）顺铂/卡铂：有（甲类）培美曲塞：有（乙类）*注：按28天/月，1.6m2体表面积，60kg体重计算；兰泽替尼于2024年8月获FDA批准，暂未查询到美国售价，以奥希替尼价格计算；Osi+CT方案月治疗费用为按每周期费用（21天）计算日均费用乘以28天；卡铂剂量按0.8*最大剂量（即600mg）计算；中国月治疗费用中，由于埃万妥单抗和兰泽替尼均为在国内上市，埃万妥单抗月治疗费用参考依沃西单抗，兰泽替尼按奥希替尼价格计算，培美曲塞按奥赛康产品价格计算，卡铂和顺铂按齐鲁制药产品价格计算。数据来源：各药品说明书，NEJM，D，药智网，国家医保目录（2023年），奥希替尼医保申报材料，东方证券研究所虽然联合疗法相较Osi单药取得了疗效上的巨大突破，但在部分患者群体可及性上的劣势，以及Ami静脉注射制剂的诸多安全性问题，我们认为：短期内联合疗法中，多数药物组合仍基于三代EGFRTKI。从组合形式看，TKI+CT和TKI+TKI最为常见。美替尼、伏美替尼、贝福替尼等均在积极探索新的一线联合疗法，以综合来看，以上研究结果同样值得期待，多种药物组合百花齐放的时代或将来临。期数（NCT06350097）（NCT05801029）/（NCT05163249）（NCT04988607）共突变）//一有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后页的免责申明。一（NCT04500717）癌基因共突变）（NCT04500704）抑癌基因共突变）（EGFRxc-//脑转移）/ADC）（NCT06483672）脑转移）/（NCT05334277）性）±贝伐珠单抗/（NCT04895930）/（NCT06348927）共突变）/（NCT06355609）共突变）/xHER3ADC）/抗（NCT05299125）//注：mAb：单克隆抗体；BsAb：双特异性抗体；BsADC：双特异性ADC数据来源：ClinicalT，药物临床试验登记与信息公示平台，东方证券研究所有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。三、投资建议与投资标的上的巨大优势，更多的新疗法逐渐涌现。目前，绝大多数药物组合仍基于三代EGFRTKI，国内在一线已开展相关临床研究的三代TKI包括：阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼等，此外正在建议关注积极探索该领域组合疗法的公司：翰森制药(03692，未评级)、艾力斯(68857贝达药业(300558，未评级)、益方生物-U(688382，买入)、石药集团(01093，未评级)、迪哲医药-U(688192，未评级)、百利天恒-U(688506，四、风险提示l创新药研发进度缓慢的风险。创新药的开发风险高，临床试验l同靶点药物竞争加剧的风险。如果未来同靶点药物迅速增加带来竞争加剧，可能会对在研药l假设条件变化影响测算结果的风险。报告中部分测算系基于一系列假设条件，如有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。每位负责撰写本研究报告全部或部分内容的研究分析师在此作以下声明：分析师在本报告中对所提及的证券或发行人发表的任何建议和观点均准确地反映了其个人对该证券或发行人的看法和判断；分析师薪酬的任何组成部分无论是在过去、现在及将来，均与其在本报告发布日后的12个月内行业或公司的涨公司投资评级的量化标准存在潜在的利益冲突情形；亦或是研究报告发布当时该股票的价值和价格分析存在重大不确定性，缺乏足够的研究依据支持分析师给出明确投资评级；分析师在上述情况下暂停对该股票给予投资评级等信息，投资者需要注意在此报告发布之前曾给予该股票的投资评级、盈利行业投资评级的量化标准：未评级：由于在报告发出之时该行业不在本公司研究覆盖范围内，分析师基于当时对该行业暂停评级：由于研究报告发布当时该行业的投资价值分析存在重大不确定性，缺乏足够的研究依据支持分析师给出明确行业投资评级；分析师在上述情况下暂停对该行业给予投资评级信息，投资者需要注意在此报告发布之前曾给予该有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。本报告仅供本公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为本公司的当然客户。本报告的全体接收人应当采取必要措施防止本报告被转发给他本报告是基于本公司认为可靠的且目前已公开的信息撰写，本公司力求但不保证该信息的准确性和完整性，客户也不应该认为该信息是准确和完整的。同时，本公司不保证文中观点或陈述不会发生任何变更，在不同时期，本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的证券研究报告。本公司会适时更新我们的研究，但可能会因某些规定而无法做到。除了一些定期出版的证券研究报告之外，绝大多数证券研究报告是在在任何情况下，本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议，也没有考虑到个别客