ACOG宫颈癌筛查指南解读

ACOG宫颈癌筛查指南解读宫颈癌的三阶梯诊断宫颈细胞学Ascus/Asc-H/LSIL/HSIL/SC阴道镜异常血管、异常醋白上皮、碘不着色活组织病理检查炎症/CIN

I/CINII-III/Ca正常/LISL/HISL宫颈癌的筛查宫颈细胞学–

传统方法—巴氏涂片液基细胞学计算机辅助巴氏涂片的应用，使子宫颈癌的发生率下降70-80%。但据1989年的报告，在美国每年为巴氏涂片筛查耗资高达60亿美元。可是虽然有完善的细胞学筛查计划及大量资金支持，美国每年仍有14,000的宫颈癌新发病例，4500个妇女死于宫颈癌。细胞学在检测CIN2或更高级别病变时的敏感性较低1细胞学ASC-US对于癌前病变不具有非常好的特异性1实验室间的结果差异大1细胞学检测对腺癌不敏感2频繁的筛查间隔（至少每2-3年）3宫颈HPV近年来新出现正在逐渐成为首选的筛查方法1.CastlePE,etal.LancetOncol.2011;12:880-890;2.HerzogTJ,MonkBJ.AmJObstetGynecol.2007;197:566-571;3.ACOGPracticeBulletinno.109:Cervicalcytologyscreening.ObstetGynecol.

2009;114:1409-1420.当前的HPV检测策略HPV筛查宫颈癌与细胞学方法相比，高危型HPV核酸检测筛查宫颈癌具有较高的灵敏度和较低的特异性如果首先进行HPV的筛查，同时，保留在HPV阳性人群中的细胞学检测，这样可降低筛查成本，同时增加了阴性预测值。这一策略格外为我国所青睐各种方法筛查宫颈癌的特点方法细胞学阴道镜HPV敏感性高低极高特异性中高极低筛查列表人群筛查方法的建议说明21岁以下女性无需筛查21-29岁女性每3年行细胞学检查30-65岁女性每5年行细胞学检查和HPV联合检测（推荐）不推荐单独HPV检测每3年一次细胞学检查（可选）65岁以上女性既往多次筛查阴性，则无需筛查既往有CIN2、CIN3或AIS，应继续常规的该年龄段的筛查，至少进行20年全子宫切除术后女性无需筛查适用于没有宫颈，且过去20年未曾有CIN2,、CIN3、AIS和宫颈癌病史者接受HPV疫苗的女性依照各年龄段的建议（与未接种疫苗的女性相同）何时开始筛查宫颈癌？宫颈癌筛查应在21岁开始不管女性第一次性生活发生在几岁或有其他行为相关的危险因素除外HIV感染女性小于21岁的女性患宫颈癌的风险很低1-2/百万15-19岁如何选择宫颈癌筛查方法筛查方法单独细胞学液基细胞学巴氏涂片细胞学与HPV联合筛查30岁以上联合检测对于发现宫颈腺癌及其癌前病变要优于单独细胞学检查单独HPV筛查25岁以上特定方法21-29岁筛查的频率只进行单独的细胞学筛查HPV感染几率高，自然清除率也高每年筛查与每三年筛查相比患癌的风险没有明显变化0.69%vs

0.33%阴道镜检查增加187/1000和403/1000每两年筛查结果类似结论：每三年筛查一次即可30-65岁的筛查频率到目前为止，每3年一次细胞学筛查使得癌症的发生率降低，且已成为保健标准并被接受以此为基准，每5年一次的联合筛查能轻微降低癌症发病率，而筛查次数更少，阴道镜检查的随诊更少更频繁的检查并没有带来额外的益处结论：每五年一次的联合筛查或者每三年一次的单独细胞学筛查多大年龄停止筛查对于既往筛查充分阴性且没有CIN2或更高级别病变的患者，65岁以后应停止各种形式的筛查–

既往筛查结果充分阴性被定义为，在过去10年间，连续3次细胞学阴性，或2次联合筛查阴性，最近的一次检查在5年之内有CIN2、CIN3和AIS病史的女性，应该在疾病自然消退或妥善治疗后持续筛查20年，即使超过了65岁为什么？65岁及以上的女性也会罹患宫颈癌这个年龄段的女性占美国女性人群的14.1%，但占新发宫颈癌病例的19.6%然而，与年轻女性一样，大多数宫颈癌发生于未曾接受筛查或筛查不充分的女性筛查的价值不大模型研究表明，继续筛查直到90岁，每1,000位妇女中能预防约1.6例癌症和0.5例癌症死亡，如此微小的收获需要相当的代价这个年龄组女性，绝经期后常见的上皮萎缩导致可能假阳性的细胞学筛查结果，因此需更复杂的筛选全子宫切除的女性如何筛查对于已行全子宫切除，且既往没有CIN2或更高级别病变的女性，应停止常规的细胞学检查和HPV检测，且没有任何理由重新开始原发阴道癌是最罕见的妇科肿瘤患者如已行全子宫切除，但既往20年内有CIN2或以上病变病史或曾患宫颈癌，则应继续筛查对仍保留宫颈和既往有CIN2及以上病变病史女性，建议其继续筛查20年因此，在最初的治疗结束后20年每3年一次单独细胞学筛查，对子宫切除的患者是合理的HPV检测的意义不明HPV检测用于宫颈癌初筛ATHENA研究数据：针对25岁以上女性ATHENA（AddressingTHENeedforAdvanced

HPVDiagnostics),美国最大型的子宫颈癌筛查临床研究研究对象：美国46,887位接受常规筛查的25岁以上女性接受妇科检查、TCT检查、HPV检测（和HPV16/18分型）所有hrHPV(+)和/或Pap(+)，及随机抽取的hrHPV(-)/细胞学（-）者，接受阴道镜检查对初始接受阴道镜检查的人群随访3年通道

112

种hrHPV组结果通道

2通道318HPV18基因分型检测

β-球蛋白(β-球蛋白内质控)通道

4FDA批准、经临床验证一步法：同时完成高危HPV型筛查+高风险亚型分流同时检测14种高危型HPV、并对HPV16和18基因分型直接使用液基细胞学标本进行检测，无需重复取样通过内质控，避免因样本不足产生的假阴性WrightTCJr,etal.AmJObstetGynecol.

2012;206:46.e1-46.e11.cobas®HPVTestpackageinsert,

2011.16HPV16基因分型313335394551525658596668ATHENA的研究设计理念10,000,0001,000,000100,00010,0005,0001,00010010经临床验证的检测传统PCR检测恰当的判定阈值（Cut-Off）高级别病变的可能

性增加

无临床相关性感染的可能性增加病毒拷贝数ATHENA研究：≥25岁人群，不同hrHPV结果3年后CIN3+累积发病率的比较PresentedtoFDApanel,12March

2014≥CIN3累积发病率

(%)HPV16

(+)HPV18

(+)其它12

hrHPV

(+)HPV

(-)不分型14种hrHPV(+)随访时间（年）相比细胞学（-），基线时hrHPV(-)者3年后CIN3+的风险显著降低提示：高危型HPV检测（-）可安全延长筛查间隔3年以上*PresentedtoFDApanel,2014/03/12,

提示：细胞学为筛查增加的益处非常有限，反而增加了阴道镜转诊率*PresentedtoFDApanel,2014/03/12,

基线时hrHPV

&

细胞学联合筛查（-）相比单独hrHPV（-），

CIN3+累积发病率仅略微减少HPV检测用于初筛FDA批准cobas

HPV检测用于一线初筛2014年4月，FDA批准cobas

HPV检测用于宫颈癌一线初筛这是美国目前唯一获批此用途的HPV检测方法筛查起始年龄从25岁开始2015

SGO/ASCCP

发表了“高危HPV检测用于宫颈癌初筛的中期指南”Gynecol

Oncol基于HPV检测的初筛25岁以上人群常规筛查HPV（−）3133353945515256585966681618cobas®HPV

Test阴道镜≥ASC-US阴道镜细胞学其它12种hrHPV+阴性16+

18+12个月随访PresentedtoFDApanel,12March

2014如何使用单独的HPV筛查25岁之前的女性不用行HPV检测，可行单独的细胞学检查初始HPV筛查结果为阴性应不短于每3年进行重新筛查阳性结果应进行HPV-16和HPV-18的基因分型如果基因分型检测结果是阴性，行细胞学检查如果基因分型和细胞学检查结果阴性，患者应在1年内进行随访检测ASCUS，HPV（-）联合检测结果为细胞学ASCUS、HPV阴性的女性，CIN3的风险很低，但其风险仍略微高于联合筛查阴性女性，推荐3年内行联合筛查筛查方法结果处理细胞学筛查细胞学阴性ASCUS和HPV阴性3年内重复筛查3年内联合筛查其他情况参照ASCCP指南联合筛查细胞学阴性、HPV阴性ASCUS、HPV阴性5年重复筛查3年重复筛查细胞学阴性、HPV阳性选项1：随访12个月联合筛查选项2：HPV-16或HPV-18分型检测

如HPV-16或HPV-18阳性，建议阴道镜；

如HPV16或HPV16/18阴性，随访12个月联合筛查其他情况参照ASCCP指南细胞学（-），HPV（+）一项队列研究报道，60%的HPV阳性、液基细胞学阴性的女性，会在6个月内清除感染（25）一项独立的队列研究报道67%患者在1年内清除HPV感染（29）感染持续1年的将有21%在30个月内发展为CIN2或更高级别的病变如果检测到HPV-16或HPV-18，几年内患CIN3的风险接近10%---阴道镜注射疫苗后需要改变筛查方案吗接种HPV疫苗的女性应与未接种疫苗的人群一样，依据相同的指南进行筛查目前两种被批准的疫苗仅针对两种致癌亚型进行免疫，即HPV-16和HPV-18。这两种基因亚型与几乎75%的宫颈癌发生有关九价疫苗也没有覆盖全部亚型但由其他HPV亚型导致的30%宫颈癌未被疫苗覆盖，故仍会有宫颈癌的发生特殊人群常规筛查指南推荐的更频繁的宫颈癌筛查：HIV感染女性免疫抑制女性（例如接受实体器官移植患者）子宫内暴露于乙烯雌酚的女性既往曾因CIN2、CIN3或癌治疗的患者HIV(+)筛查应在有起始性生活开始，无论HIV病毒的传播方式,但应不迟于21岁开始。HIV感染女性的宫颈癌筛查应持续终生，而不是到65岁就停止。小于30岁的HIV感染者，应在初次诊断HIV时进行宫颈细胞学检查。如果初始细胞学检查结果是正常的，下一次细胞学检查应该在12个月内。如果连续三年的宫颈细胞学检查结果是正常的，应该每3年随访宫颈细胞学检查。不推荐年龄小于30岁的HIV感染女性行联合筛查。30岁以上的HIV感染女性可行单独细胞学检查或联合筛查。单独细胞学检查的女性，如果连续3年每年的检查结果是正常的，可以每3年随访复查。HIV感染女性联合筛查结果正常（正常的细胞学和HPV阴性）可以3年内行下一次宫颈癌筛查HIV感染女性，联合筛查结果：细胞学阴性而HPV阳性，则按普通人群处理HIV感染女性，细胞学结果是LSIL或更高级别病变建议行阴道镜检查。HIV感染女性，细胞学是ASCUS，如果HPV阳性，建议行阴道镜检查。如果HPV检测结果无效，建议在6-12个月重复宫颈细胞学检查，如结果仍是ASC-US或更高级别病变，建议行阴道镜检查。其它免疫缺陷尚无研究或专业学会推荐指导如何管理其他原因所致的免疫缺陷女性这些女性每年都行传统的细胞学检查对该组人群，从21岁开始每年一次细胞学检查是合理的每年的宫颈细胞学筛查对子宫内暴露己烯雌酚的女性是合理的总结A类证据宫颈癌筛查应从21岁开始。除了HIV感染女性，对年龄小于21岁的女性，无论性活动开始的年龄或是否有其他行为相关的危险因素，都不应行筛查。21-29岁女性应用单独细胞学检查，筛查应每3年一次。联合筛查不应用于年龄小于30岁的女性。不必每年筛查。A对于30-65岁女性，应行每5年一次的细胞学和HPV联合筛查；也可选择每3年一次的单独细胞学检查。不必每年筛查。液基和传统的宫颈细胞学检查方法都是可行的筛查方式。A于既往筛查充分阴性且无CIN2及更高级别病变的女性，65岁以后无需继续各种形式的筛查。–

既往筛查充分阴性指在既往10年间连续3次细胞学检查阴性，或连续2次联合检查阴性，最近的一次检查在过去的5年之内切除子宫及宫颈（即全子宫切除术后）且无CIN2及更高级别病变病史者，不用继续行细胞学和HPV筛查，且以后不因任何原因再次筛查A有下列高危因素的女性，可能比常规筛查指南推荐的需要更频繁的筛查，这是针对平均风险的女性：HIV感染女性免疫缺陷女性（例如接受实体器官移植者）子宫内乙烯雌酚暴露女性既往因CIN2，CIN3或癌治疗女性。总结B类证据既往有CIN2、CIN3或AIS病史的女性应在病变自行消退或适当处理后的20年内持续筛查，即使年龄已过65岁，仍应继续进行筛查。全子宫切除术后、但在过去20年间有CIN2或更高级别病变或曾患宫颈癌的患者，应继续进行筛查。对于这类患者在初始治疗后的20年内，进行每3年一次的单独细胞学筛查是合理的。B25岁及以上的女性的宫颈癌筛查，可以应用FDA批准的初始HPV筛查替代当前的细胞学检查。单独细胞学检查和联合筛查仍然是当前主要学会指南特别推荐的。如果行初始HPV检测,应该按照ASCCP和SGO临时指南执行。对于细胞学ASCUS、HPV阴性女性，无论是HPV检测还是联合筛查获得的结果，进展为CIN3的风险非常低，但风险仍要略高于联合筛查结果阴性的女性，建议3年内行联合筛查。B30岁及以上女性，联合筛查结果细胞学阴性、HPV阳性的患者应依据以下两种途径之一进行处理：12个月内重复联合筛查。如果重复的细胞学检查为ASC-US或更高级别病变，或HPV检测仍阳性，应建议患者行阴道镜。否则，患者3年内行联合筛查。立即行HPV-16和HPV-18