肿瘤标志物指南

肿瘤标志物指南Guidetobreast,lungandcolorectalcancer1 -肿瘤研究与临床诊断中的IHC 2-选择IHC抗体 2乳腺癌的生物标志物（Breastcancerbiomarkers） -常用的IHC标志物(PrimaryIHCmarkers) 3-细胞特异性标志物（Celltypespecificmarkers） 6-其他标志物(Othermarkers） 8肺癌的生物标志物(Lungcancerbiomarkers) -常用的IHC标志物(PrimaryIHCmarkers) 11-转移的标志物(Metastaticmarkers) 13-其他标志物（Othermarkers） 14结直肠癌的生物标志物（Colorectalcancerbiomarkers） -常用的IHC标志物（PrimaryIHCmarkers） -细胞特异性标志物（Celltypespecificmarkers） -血管生成标志物（Angiogenesismarkers） -其他标志物（Othermarkers） 202乳腺癌、肺癌、结直肠癌的肿瘤标志物免疫组化（IHC）指南，帮助您的研究选择合适的生物标志在各类肿瘤的研究与临床诊断中，IHC是经典常用的方法。每一种肿瘤（包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌）都有其特异表达的蛋白。而IHC可以检测这些蛋白，因此是临床诊断的有力工具。与其它诊断检测方法相比，IHC速度快，操作简单，且成本低。它稳定可靠，且有相应的生物标志物，是快速临床诊断的理想方法。选择IHC抗体无论您研究哪种肿瘤，都需要灵敏度高、特异性强且一致性好的抗体，让您的研究有个好的开始。抗体验证是保证抗体特异性的关键。我们通过各种实验应用（包括IHC）对抗体进行了验证，您可以联系我们了解更多抗体验证方法的相关内容。为了保证IHC实验的一致性，我们推荐使用重组抗体。这些抗体通过体外培养表达，并不依赖动物的免疫系统，因此批间一致性更高。您可以联系我们了解更多重组抗体优点的相关内容。该指南重点介绍三种原发性肿瘤：乳腺癌、肺癌、结直肠癌。您可以在这里找到最合适的生物标志物，选择IHC应用最推荐的抗体。3乳腺癌的生物标志物（Breastcancerbiomarkers）IHC在乳腺癌的诊断与病理研究中的应用日益普遍。越来越多的抗体可用于乳腺癌特异性标志物的检测。这些标志物可用来检测乳腺癌的不同类型（原位癌或浸润性癌区分乳腺细胞类型（luminal、Basal、肌上皮细胞），研究增殖与疾病进程（Zahaetal.,2014）。现在，我们来看一些乳腺癌中最常见的IHC标志物、某些细胞的特异性标志物、增殖标志物和乳腺癌病理进程的标志物，以及相应的IHC抗体。雌激素受体a（Estrogenreceptoralpha，ER-a)在乳腺癌样本中检测雌激素受体α(ER-α)的分布是疾病诊断与治疗方案评估的重要步骤(Hicksetal.,2017)。约70%的乳腺癌样本呈ER-α阳性，它是乳腺癌诊断的关键的生物标志物(Jeselsohnetal.,2015)。ER-α是一种具有配体依赖转录因子功能的核蛋白。它最常用于检测luminalA型和luminalB型乳腺癌(Jeselsohnetal.,2015)。IHC染色定位：细胞核推荐IHC抗体：RecombinantAnti-EstrogenReceptoralphaantibody[EPR4097]-ChIPGrade(ab108398)图片:ER-α(ab108398）免疫组化染色-人乳腺导管浸润性癌组织（福尔马林/PFA固定石蜡切孕激素受体（Progesteronereceptor，PR）孕激素受体(PR)是乳腺癌评估和初步诊断的另一种重要的生物标志物(Hicksetal.,2017)。已知PR可以被ER-α诱导，并在ER-α蛋白的调控中发挥重要作用。因此，PR常作为ER-α功能的一项指标(Mohammedetal.,2015)。PR在luminalA型乳腺癌组织中高表达，与良好的预后有一定相关性(Limetal.,2016)。IHC染色定位：细胞核推荐IHC抗体：RecombinantAnti-ProgesteroneReceptorantibody[YR85](ab32085)RecombinantAnti-ProgesteroneReceptorantibody[SP2](ab16661)图片：PR(ab32085)免疫组化染色–人乳腺癌组织（福尔马林/PFA固定石蜡切片）4ErbB2/HER2的过表达存在于20-30%的乳腺癌组织，常见于恶性程度更高的乳腺癌(Mitrietal.,2012)。FDA批准的单抗药——曲妥珠单抗（赫赛汀），ErbB2/HER2是指导用药的诊断指标。曲妥珠单抗的结合靶点是ErbB2/HER2(Piccart-Gebhartetal.,2006)。IHC染色定位：细胞质、细胞核以及强染色的细胞膜推荐IHC抗体：RecombinantAnti-ErbB2antibody[SP3](ab16662)图片:ErbB2/HER2（ab16662,1/200）免疫组化染色-人乳腺浸润性导管癌组织（福尔马林固定石蜡切片）。pH8.5的缓冲液进行热抗原修复。肿瘤抑制因子p53在80%的三阴乳腺癌(TNBC，肿瘤不表达ER、PR、和ErbB2/HER2)中发生了突变(Duffyetal.,2018)。因此，p53突变是TNBC的最佳生物标志物。TNBC是一种较难治疗的乳腺癌，因为它对内分泌或HER2单抗药治疗没有反应(Lietal.,2019)。目前，乳腺癌中p53的表达对预后的影响尚不清楚。一些研究表明它们有正相关性而另一些研究则表明它们有负相关性(Lietal.,2019)。p53的IHC染色常用于诊断。IHC染色定位：细胞质与强染色的细胞核推荐IHC抗体：Anti-p53antibody[DO-1]-ChIP级(ab1101)BRCA1BRCA基因突变是最知名的乳腺癌相关蛋白突变。BRCA1是肿瘤抑制基因，也是最常见的乳腺癌突变基因之一。发生BRCA1突变的患者有40-80%的患病风险，因此，BRCA1是多类乳腺癌诊断与预后的关键生物标志物(Fackenthaletal.,2007)。IHC染色定位：细胞核推荐IHC抗体：Anti-BRCA1antibody[MS110](ab16780)图片：BRCA1(ab16780)免疫组化染色-人乳腺癌组织（福尔马林/PFA固定石蜡切片）5表皮生长因子受体(EGFR)EGFR是一种跨膜受体，常在TNBC和炎性乳腺癌(IBC)中表达。常与不好的预后相关(Masudaetal.,2012)。EGFR的高表达与乳腺癌转移能力的增强相关，因此是侵袭性乳腺癌的常用生物标志物(Alietal.,2016)。IHC染色定位：细胞质与强染色的细胞核推荐IHC抗体：Anti-EGFRantibody[EP38Y](ab52894)CK20(Cytokeratin20)和CK7(Cytokeratin7)CK7和CK20是乳腺上皮细胞表达的细胞角蛋白。CK7和CK20的不同IHC表达模式常用于区分包括乳腺癌在内的肿瘤类型。大多数乳腺癌呈CK7阳性及CK20阴性，因此，它们的组合是优质的生物标志物组合。约80%的乳腺癌呈CK7阳性及CK20阴性(Chuetal.,2000)。IHC染色定位：细胞质推荐CK20IHC抗体：RecombinantAnti-Cytokeratin20antibody[EPR1622Y]-CytoskeletonMarker(ab76126)图片：CK20(ab76126)免疫组化染色–人结肠癌组织（福尔马林/PFA固定石蜡切片）。乳腺癌组织阴性。IHC染色定位：细胞质推荐CK7IHC抗体：RecombinantAnti-Cytokeratin7antibody[EPR1619Y]-CytoskeletonMarker(ab68459)图片：CK7(ab68459)免疫组化染色-人乳腺癌组织（福尔马林/PFA固定石蜡切片）APOBEC3B(apolipoproteinBmRNAeditingcatalyticpolypeptide-like3B)APOBEC3B在ER阳性的乳腺癌中表达，是不良预后的生物标志物，也是下游基因突变的驱动因子，加速乳腺癌的比例进程。这些突变使得APOBEC3B阳性的乳腺癌具有高度耐药性(Zouetal.,IHC染色定位：细胞核推荐IHC抗体：Anti-APOBEC3Bantibody-N-terminal(ab191695)6细胞特异性标志物(Celltypespecificmarkers)FOXA1与其它类型的细胞相比，转录因子FOXA1在乳腺癌细胞中的分布较为独特。在乳腺癌细胞中，FOXA1的结合对于染色质开放和ER-α应答的转录激活至关重要(Cowper-Sallarietal.,2012)。研究表明，FOXA1增强子区域中存在数千种与乳腺癌相关的单核苷酸多态性(SNPs)(Meyeretal.,IHC染色定位：细胞核推荐IHC抗体：RecombinantAnti-FOXA1antibody[EPR10881](ab170933)图片：FOXA1(ab170933)免疫组化染色-人乳腺癌组织（福尔马林/PFA固定石蜡切片）GATA-结合蛋白3(GATA3)GATA3是一种锌指转录因子，对乳腺管腔上皮的分化至关重要。它可以作为原位癌和转移性乳腺癌的诊断性生物标志物，常见于luminalA和luminalB乳腺癌组织。GATA3还与HER2阳性和ER-α阳性的luminal乳腺癌有很强的相关性(Shaoxianetal.,2017)。IHC染色定位：细胞核推荐IHC抗体：RecombinantAnti-GATA3antibody[EPR16651]-ChIPGrade(ab199428)图片：GATA3(ab199428)免疫组化染色-人乳腺癌组织（福尔马林/PFA固定石蜡切片）CK5(Cytokeratin5)CK5是一种在乳腺导管基底细胞层表达的细胞因子。这种细胞来源的肿瘤呈CK5阳性，因此，CK5是诊断基底样乳腺癌的生物标志物。CK5阳性的祖细胞可能会分化成腺癌和肌上皮癌(Laaksoetal.,2005)。IHC染色定位:细胞质和细胞膜推荐IHC抗体：RecombinantAnti-Cytokeratin5antibody[EP1601Y]-CytoskeletonMarker(ab52635)图片：CK5(ab52635)免疫组化染色-人乳腺癌组织（福尔马林/PFA固定石蜡切片）7SMMHC(Smoothmusclemyosinheavychain)SMMHC在乳腺收缩性肌上皮细胞中特异性表达。肌上皮层的减少通常与浸润性乳腺癌相关。对于该细胞层的检测，与只使用苏木精-伊红染色相比，使用SMMHC等标志物来进行IHC检测更为可靠(Zahaetal.,2014)。IHC染色定位：细胞质推荐IHC抗体：RecombinantAnti-smoothmuscleMyosinheavychain11antibody[EPR5336(B)](ab133567)E-cadherinE-cadherin在正常乳腺上皮细胞的细胞连接(celljunction)表达。E-cadherin表达水平的降低与表型转换相关：这些细胞变成了浸润性乳腺癌细胞和转移性乳腺癌细胞。E-cadherin的表达降低通常可作为转移性乳腺小叶癌的生物标志物(Singhaietal.,2011)。IHC染色定位：细胞连接(celljunction）推荐IHC抗体：RecombinantAnti-ECadherinantibody[EP700Y]-IntercellularJunctionMarker(ab40772)图片：E-cadherin(ab40772)免疫组化染色-人乳腺癌组织（福尔马林/PFA固定石蜡切片）a-平滑肌肌动蛋白(ACTA2，Alphasmoothmuscleactin)平滑肌肌动蛋白在正常乳腺肌上皮细胞中高表达。它常被用作正常乳腺细胞的标志物。平滑肌肌动蛋白常与SMMHC和calponins搭配用于组织学检测，标记肌上皮层。这一标志物组合比单独使用苏木精-伊红染色更可靠(Zahaetal.,2014)。IHC染色定位：细胞质推荐IHC抗体：Anti-alphasmoothmuscleActinantibody(ab5694)图片：Alphasmoothmuscleactin(ab5694)染色人乳腺组织（粉色），共染cytokeratin（绿色），DAPI复染核（蓝色）钙调蛋白（Calponin）钙调蛋白是肌上皮收缩组分中发现的蛋白。与SMMHC和ACTA2类似，在浸润性乳腺癌诊断中，钙调蛋白可作为肌上皮层的标志物(Zahaetal.,2014)。IHC染色定位：细胞质推荐IHC抗体:RecombinantAnti-Calponin1antibody[EP798Y](ab46794),Anti-Calponin2antibody(ab129331),Anti-Calponin3antibody(ab151427)8Delta-1-CateninDelta-1-Catenin是p120蛋白家族的一员，也是E-cadherin的binder。Delta-1-Cateni可用于乳腺浸润性小叶癌、高肿瘤一淋巴结一转移期、淋巴结转移的组织学检测。它还与HER2阳性的乳腺癌密切相关；有研究认为它可以促进恶性表型，因此将其用作不良预后的指标(Zhangetal.,2015)。12IHC染色定位：细胞质和细胞膜推荐IHC抗体：RecombinantAnti-delta1Catenin/CASantibody[EPR357(2)](ab92514)图片：Delta-1-Catenin(ab92514)免疫组化染色–人乳腺癌组织（左1），人结肠癌组织（右1）CK14(Cytokeratin14)CK14是一种在乳腺管基底细胞层表达的细胞因子，它常与CK5共表达。与CK5类似，CK14也是诊断基底型乳腺癌的优质生物标志物(Laaksoetal.,2005)。IHC染色定位：细胞质推荐IHC抗体：RecombinantAnti-Cytokeratin14antibody[EPR17350]-CytoskeletonMarker(ab181595)Ki67是细胞分裂中的重要蛋白，常用作细胞增殖的标志物。此外，它还被用于乳腺癌诊断，用以检测细胞增殖水平。这可以作为预后标志物，也是一些乳腺癌对内分泌治疗有反应的良好指标(Niazietal.,2018)。IHC染色定位：细胞核推荐IHC抗体：Anti-Ki67antibody(ab15580)Anti-Ki67antibody[SP6](ab16667)CyclinD1CyclinD1是细胞周期的主要调控蛋白之一，可促进细胞周期从G1期向S期发展。CyclinD1的突变在包括乳腺癌在内的多类肿瘤中增加。50%的乳腺癌存在CyclinD1的过表达(Mohammadizadehetal.,2013)。它可作为多类乳腺癌不良预后的生物标志物，但是一些研究推测，如果CyclinD1在luminal型乳腺癌中表达，可能预后不错(Ortizetal.,2017)。IHC染色定位：细胞核推荐IHC抗体：RecombinantAnti-CyclinD1antibody[EPR2241]-C-terminal(ab134175)9环氧化酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2)COX-2是一种可合成前列腺素的酶。它在乳腺组织中的表达与乳腺癌的发展有很强的相关性。研究表明，COX-2的过表达是乳腺癌表型的驱动因素。阻断该蛋白的作用有望治疗乳腺癌。另外，乳腺脂肪组织中COX-2的过表达和与肥胖相关的肿瘤病理进程有很强的相关系(Harrisetal.,2014)。IHC染色定位：细胞质推荐IHC抗体：RecombinantAnti-COX2/Cyclooxygenase2antibody[EPR12012](ab179800)Caveolin-1Caveolin-1是caveolae(细胞质膜微囊，细胞膜上的穴样内陷)的主要组分，在细胞增殖、侵袭及乳腺癌转移中发挥重要作用。它还是乳腺癌治疗和疾病预后的生物标志物。Caveolin-1的高表达是不良预后的标志，表明肿瘤更加恶性(Qianetal.,2019)。IHC染色定位：细胞膜推荐IHC抗体：RecombinantAnti-Caveolin-1antibody[E249]-CaveolaeMarker(ab32577)PPAR-γPPAR-γ是被深入研究的核激素受体。它与不同类型的乳腺癌相关，其配体可抑制增殖，血管生成，诱导细胞凋亡(Fenneretal.,2005)。研究表明，PPAR-γ通过维持HER2阳性的内皮细胞乳腺癌干细胞来促进肿瘤生长，因此它的表达是这类细胞很好的生物标志物(Wangetal.,2013)。IHC染色定位：细胞核推荐IHC抗体：Anti-PPARgammaantibody-ChIPGrade(ab45036)乳腺癌的生物标志物参考文献Ali,R.,&Wendt,M.K.(2017).TheparadoxicalfunctionsofEGFRduringbreastcandTargetedTherapy,2(2016),1–7.Duffy,M.J.,Synnott,N.C.,&Crown,J.(2018).Mutantp53inbreastcancer:potentialasatherapeutictargetandbiomarker.BreastCancerResearchandTreatment,170(2),213–219.Fackenthal,J.D.,&Olopade,O.I.(2007).BreastcancerriskassociatedwithBRCA1andBRCA2indiversepopulations.NatureReviewsCancer,7(12),937–948.cancer,ExpertOpiniononInvestigationalDrugs,14:6,557-568Harris,R.E.,Casto,B.C.,&Harris,Z.M.(2014).Cyclooxygenase-2andtheinflammogenesisofbreastcancer.WorldJournalofClinicalOncology,5(4),677–692.Hicks,D.,Dell’Orto,P.,Falzon,M.,Hoff,K.D.,Levy,Y.Y.,McMahon,L.,…Viale,G.(2017).Immunohistochemicalperformanceofestrogenandprogesteronereceptorantibodiesonthedakoomnisstainingplatform:Evaluationinmulticenterstudies.AppliedImmunohistochemistryandMolecularMorphology,25(5),313–319.Jeselsohn,R.,Buchwalter,G.,DeAngelis,C.,Brown,M.,&Sendocrineresistanceinbreastcancer.NatureReviewsClinicalOncology,12(10),573–583.Laakso,M.,Loman,N.,Borg,Å.,&Isola,J.(2005).Cytokeratin5/14-positivebreastcancer:TruebasalphenotypeconfinedtoBRCA1tumors.ModernPathology,18(10),1321–1328.patientswithtriple-negativebreastinvasiveductalcarcinoma.Medicine,98(18),e15449.Lim,E.,Palmieri,C.,&Tilley,W.D.(2016).Renewedinterestintheprogesteronereceptorinbreastcancer.BritishJournalofCancer,115(8),909–911.Masuda,H.,Zhang,D.,Bartholomeusz,C.,Doihara,H.,Hortobagyi,G.N.,&Ueno,N.T.(2012).Roleofepidermalgrowthfactorreceptorinbreastcancer.BreastCancerResearchandTreatment,136(2),331–345.Meyer,K.B.,&Carroll,J.S.(2012).FOXA1andbreastcancerrisk.NatureGenetics,44(11),1176–1177.Mitri,Z.,Constantine,T.,&O’Regan,R.(2012).TheHER2ReceptorinBreastCancer:Pathophysiology,ClinicalUse,andNewAdvancesinTherapy.ChemotherapyResearchandPractice,2012,1–7.Mohammadizadeh.F.,HaniM.,RanaeeM.,andBagheriM.(2013).RoleofcyclinD1inbreastcarcinoma.JResMedSci.receptormodulatesERαactioninbreastcancer.Nature,523(7560),313–317.Niazi,M.K.K.,Senaras,C.,Pennell,M.,Arole,V.,Tozbikian,G.,&Gurcan,M.N.(2018).RelationshipbetweentheKi67indexanditsareabasedapproximationinbreastcancer.BMCCancer,18(1),1–9.Ortiz,A.B.,Garcia,D.,Vicente,Y.,Palka,M.,Bellas,C.,&Martin,P.(2017).PrognosticsignificanceofcyclinD1proteinexpressionandgeneamplificationininvasivebreastcarcinoma.PLoSONE,12(11),1–13.Piccart-GebhartM.J…andRichardD.Gelber,Ph.D.,fortheHerceptinAdjuvant(HERA)TrialStudyTeam(2005).TrastuzumabafterAdjuvantChemotherapyinHER2-PositiveBreastCancer.NewEnglandJournalofMedicine,353;16.Qian,X.L.,Pan,Y.H.,Huang,Q.Y.,Shi,Y.B.,Huang,Q.Y.,Hu,Z.Z.,&Xiong,L.X.(2019).Caveolin-1:Amultifaceteddriverofbreastcancerprogressionanditsapplicationinclinicaltreatment.OncoTargetsandTherapy,12,1539–1552.Shaoxian,T.,Baohua,Y.,Xiaoli,X.,Yufan,C.,Xiaoyu,T.,Hongfen,L.,…Wentao,Y.(2017).CharacterisationofGATA3expressionininvasivebreastcancer:Differencesinhistologicalsubtypesandimmunohistochemicallydefinedmolecularsubtypes.JournalofClinicalPathology,70(11),926–934.Singhai,R.,Patil,V.W.,Jaiswal,S.R.,Patil,S.D.,Tayade,M.B.,&Patil,A.V.(2011).E-Cadherinasadiagnosticbiomarkerinbreastcancer.NorthAmericanJournalofMedicalSciences,3(5),227–233.Zaha,D.C.(2014).Significanceofimmunohistochemistryinbreastcancer.WorldJournalofClinicalOncology,5(3),382–392.Zhang,D.,Zhang,J.Y.,&Wan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