质量风险评估管理的潜在应用课程

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质量风险管理的潜在应用一、整体质量管理中的质量风险管理：㈠文件1、

对现行法规的解释和应用进行审核；2、

确定可取性和/或开发SOP等文件内容；㈡培训和教育1、根据员工素质（教育、经验等）以及对先前培训的定期评估（是否有效）。确定初次培训和/持续培训的要求。2、识别员工的培训、经验、资格和体能，依此，员工能可靠地执行一个操作，并且不会对产品质量产生负面影响。㈢质量缺陷：1、为确定、评估和沟通潜在影响质量的因素（可疑的质量缺陷、投诉、趋势、偏差、调查以及超标结果等）提供依据。2、促进风险沟通并和药监部门一起确定采取适当的行动来处理严重的产品缺陷（比如召回）。㈣审计/检查：确定审计的频率和范围，包括内部审计和外部审计，需要考虑的因素如下：①现有的法规要求；②公司或厂房的历史以及整体符合性情形；③公司质量风险管理活动的耐用性；④场所复杂性；⑤产品的复杂性及其治疗意义；⑥质量缺陷的数量和严重性（如：召回）；⑦先前审计/检查的结果；⑧厂房、设备、工艺和关键人员的重要变更；⑨产品生产的经验（比如频率、容量、批数）；⑩官方控制实验室（如药检所）的检测结果；㈤定期审核：1、在产品质量审核中对数据进行选择、评估和对数据趋势予以说明；2、对监测数据进行说明（比如：来支持是否对再验证或改变取样方法进行评估）；㈥变更管理/变更控制：1、根据药品研发和生产过程中积累的知识和信息对变更进行管理。2、评价变更对最终产品有效性的影响；3、评价厂房、设备、物料、生产工艺的变更或技术转移对产品质量的影响；4、确定在实施变更前应采取的适当措施，比如补充测试、（再）确认、（再）验证、与管理者沟通；㈦持续改进：

在整个产品生命周期中，推动工艺持续改进。二、法规实施中的质量风险管理：1、帮助资源配置，包括诸如检查计划和频率，以及检查和评估强度（参见一“审计/检查”）；2、评估质量缺陷、可能的召回和检查发现等的重要性；3、确定检查完毕后续监管的类型与适合程度；4、系统地评估行业所提交的资料，包括药物研发资料；5、评估拟定的变化或变更的影响；6、识别检查员和评审员应该交流的风险，以更好地理解如何控制见险。比如参数放行，过程分析技术（PAT）；三、研发中的质量风险管理：1、设计产品质量和生产工艺，始终如一的生产出预期性能的产品（参见Q8）；2、对物料属性（如粒径分布、含水量、流动性）、工艺路线选择和工艺参数更广泛的了解以增强产品性能方面的知识；3、评估原料、溶剂、API的起始物料、API、赋形剂或包装材料的关键属性；4、建立适当的质量标准，识别关键工艺参数并建立生产控制（比如：使用来自药物研发过程中有关质量属性的临床意义信息，以及生产过程中控制它们的能力的信息）；5、为了减少质量属性的变化，我们应：①减少产品和物料缺陷；②减少生产缺陷；③评估在规模放大和技术转让时是否需要进行补充研究（比如生物等效性、稳定性）；四、厂房、设备和公用设施中的质量风险管理：㈠设施/设备的设计：设计厂房和建筑时：1、确定适宜的区域：①物流和人流；②污染最小化；③虫害控制措施；④防止混淆；⑤敞开式设备还是密封式设备；⑥洁净室还是隔离技术；⑦专用的或独立的设施/设备；2、确定与产品相接触的设备和容器的合适材质（比如：不锈钢等级、垫圈和润滑剂的选择）；3、确定适当的公共系统，比如蒸汽、气体、能源、压缩空气、供热、通风和空调系统（HVAC）、水；4、确定关联设备合适的预防性维护措施（比如，必要的备件清单）；㈡设施卫生1、保护产品使其免受环境危害，包括化学的、微生物的和物理的危害（比如确定合适的工作的工作服和净化服以及其他卫生所涉及的）；2、保护环境（比如人员、潜在的交差污染）使其免受所生产产品的危害；㈢设施/设备/公共系统的确认：1、确认厂房、建筑、生产设备和/或实验室仪器（包括适当的校准方法）确认的范围和程度；㈣设备清洁和环境控制：1、根据拟定用途划分具体措施和决定（比如多用途相对于单一用途，单批生产相对连续生产）；2、确定可接受的（明确的）清洁验证限度；㈤校准/预防性维护：1、制定适当的校准和维护计划；㈥计算机系统和计算机控制设备：五、物料管理中的质量风险管理：㈠供应商和合同生产商进行全面评估：1、对供应商和合同生产商进行全面评估（比如：审计、供应商质量协议）；㈡起始物料：1、评估与起始物料可变性有关的差异以及可能的质量风险（比如：时间、合成路线）；㈢物料使用：1、确定待放行的物料使用是否合适（比如进一步内部处理）；2、确定返工、重新加工、退货使用的合适性；㈣存储、后勤和销售条件：1、评估安排是否合理，确保产品处于良好的储存和运输状态（比如：温度、湿度、容器设计）；2、结合药品属性，确定储存或运输条件的差异对药品持质量的影响。3、使基础设施保持良好状态（比如：保证适当的运输条件、临时存储、危险物料和管制物料的处理等能力）；4、提供信息以确保药品的有效性（如供应链的风险排位）；六、生产中的质量风险管理：㈠验证：1、识别核实、确认和验证活动的范围与程度（比如：分析方法、工艺、设备和清洁方法）；2、确定后续活动的程度（比如：抽样、监测和再验证）；3、区分关键工艺步骤和非关键工艺步骤，以利于验证研究的设计；㈡生产过程中的取样和检验：1、评估中间过程控制检验的频率和程度（比如：对在有效控制条件下减少检验的行为进行合理性说明）；2、结合参数放行和实时放行对过程分析技术（PAT）的应用进行评价和合理性说明；㈢生产计划：1、确定合适的生产计划（如专用的、阶段性的、现行的生产工艺顺序）；七、实验室控制和稳定性研究中的质量风险管理：㈠超标结果：1、在调查超标结果的过程中，确定潜在的根本原因和纠正措施；㈡复验期/失效期：1、评价中间体、赋形剂和起始物料的储存和检验是否适当；八、包装和贴签中的质量风险管理：㈠包装的设计：设计外包装以保护已经包好内包装的产品（比如：确保产品的真实性、标签的易读性）；㈡容器密闭系统的选择：确定容器密闭系统的关键参数；㈢标签控制：根据潜在的涉及不同产品标签的混淆，以及同一标签不同版本之间的混淆，来设定标签控制规程；

新版GMP讨论——"收率与物料平衡"物料平衡的定义是：产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围（新版GMP语）。物料平衡＝［实际用量（实际产量）+收集的损耗］÷理论用量（理论产量）

收率是合格品（交下道工序的量或入库量）与理论产量或理论用量的比值。即合格的产出与投入量的比较。收率=实际合格品÷理论用量（理论产量）物料平衡反映的是你的物料控制水平，是为了控制差错问题而制定。它反映的是你在生产过程中有无异常情况出现，比如异物混入、跑料等。单纯从GMP角度，物料平衡是重要的控制指标。是判断你的生产过程是否正常的重要依据。当生产过程处在受控的情况下,物料平衡的结果是比较稳定的。一旦生产过程中物料出现差错,物料平衡的结果将超出正常范围,所以物料平衡比收得率更能体现差错的发生。由此可见：物料平衡应该每个工序都做。

收率是技术指标，反映的是你的物料的利用及损耗情况，是成本核算问题。也就是投多少料出来多少产品，是为了取得批次生产产品(中间产品)的收得比率进行的成本核算,收率的计算有时会有很大的差别,因为生产过程中产品的数量会受到多种因素的影响,如内包材质量、人员操作、机器原因以及批次数量的大小都会改变废品数的数量。一般情况下收率越高证明你的生产控制水平越好、工艺越成熟。收率关键工序做就可以了。制剂的物料平衡和收率与合成药的算法区别很大.合成药的收率是按照主要原料的摩尔数计算的,还要折纯,产品也同样,其中杂质都扣除了,计算精度较高.制剂恐怕只能按照物质不灭定律包含杂质一起计算,因为中间体检验数据很少,无法扣除杂质,计算的结果只能和理论得率比较,对于药品生产企业来说，物料平衡和收率两者同等重要。收率是技术水平的反映，物料平衡是控制水平的反应。相对来说，生产车间可能更关注的是收率，而质量管理部门则更关注于物料平衡。校准、检定和校验的关系质量是企业的生命，而计量是质量合格的保证措施之一。计量工作与产品质量、经济效益有着直接的关系。计量工作做的好，产品质量才能稳定。所以生产、检验用的衡器、量具、仪表、控制设备、仪器在使用前都需要校准(或者校验)和检定。新版GMP中只提及了“校准”一个概念。

一、关于“校准、检定和校验“概念

根据JJG1001—1991(通用计量名词及定义)，对于校准和检定的官方定义如下：

校准：是“在规定条件下，为确定计量器具示值误差的一组操作。”

新版GMP对校准给出的定义是：“在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动”。

检定：是“为评定计量器具计量特性，确定其是否符合法定要求所进行的全部工作”。关于校验，在JJG1001—1991(通用计量名词及定义)和ISO等国际标准中均没有这一术语的定义，检定和校准均有局限性，它们都存在“校”的方式，“校验”一词已被广泛应用。二、校准和检定、校验的关系1）计量专业人员都用检定和校准，从来都没有听说过校验；2）校准是计量规范语言,校验是口语或非计量语言；3）所以校验就是校准。国家技术监督局1996年关于“检定/校准证书”的通知则正式肯定和扩大了这种性质，即依据检定规程在需要时可以进行校准。

国内在JJG1021-1990《产品质量检验机构计量认证技术考核规范》及其它一些文件资料中规定：在没有检定规程时，应由企业编写校验方法进行校准。

三、校准（或校验）和检定的主要区别

校准（或校验）和检定比较表目的不同

校准的目的，是自行确定监视及测量装置量值是否准确。属自下而上的量值溯源，评定示值误差。检定的目的，是对计量特性进行强制性的全面评定。属量值统一，检定是否符合规定要求。属自上而下的量值传递。对象不同

校准的对像，是除强制检定之外的计量器具和测量装置。检定的对像，是国家强制检定的计量基准器；计量标准器共59种。依据不同

校准的依据，是校准规范或校准方法，可采用国家统一规定，也可由组织自己制定。检定的依据，是由国家授权的计量部门统一制定的检定规程。性质不同

校准的性质，是不具有强制性,属组织自愿的溯源行为。检定的性质，是具有强制性,属法制计量管理范畴的执法行为。周期不同

校准的周期，是由公司（或组织）根据使用需要,自行确定,可以定期、不定期或使用前进行。检定的周期，是按国家法律规定的强制检定周期实施。方式不同

校准的方式，是可以自校、外校或自校与外校结合。检定的方式，是只能在规定的检定部门或经法定授权具备资格的组织进行。内容不同

校准的内容，是评定示值误差。检定的内容，是对计量特性进行全面评定,包括评定量值误差。结论不同

校准的结论，不判定是否合格,只评定示值误差.发出校准证书或校准报告。检定的结论，是依据检定规程规定的量值误差范围,给出合格与不合格的判定.发给检定合格证书。法律效力不同

校准的结论属没有法律效力的技术文件。检定的结论属具有法律效力的文件,作为计量器具或测量装置检定的法律依据。

校准（或校验）与检定均有一定联系又有明显区别。校准（或校验）不具有法制性，它在技术操作内容上又与检定有共性，也可以对其它有关性能进行规定的检验，并最终给出合格性的结论。检定具有法制性，检定可以代替企业的校正。四、新版GMP中明确提及到的“校准”第五节校准第90条：应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应涵盖实际生产和检验的使用范围。第91条：应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。第92条：应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应符合国家有关规定。校准记录应标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。第93条：衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。第94条：不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。第95条：在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应按操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应有相应的记录。新版GMP讨论——QC实验室的“真实性和正确性”质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程，包括原辅料、包装材料、工艺用水、中间体及成品的质量标准和分析方法的建立、取样、检验和产品稳定性考察和市场不良反馈样品的复核等工作。

QC实验室是质量控制活动的主要载体，其核心目的在于获取反映产品质量的真实、正确的检验数据，为质量评估提供依据。实验室的工作是我最不擅长的方面之一。

此贴中部分内容是自已的思考。其中“正确性”里的大多内容是从各种培训及日常收集资料中汇总而成（致谢各位培训专家和老师）。我将其加以编辑，与大家一起交流、探讨。更希望各位同行能跟贴补充。便于把我们在检验工作中容易出现的问题汇总起来，减少失误的发生。一、真实性

新版GMP第四条指出：“企业应当严格执行本规范（即GMP），坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为”。

在制药行业，记录造假是一个比较常见的现象。

一位从事质量检验和质量管理的人员，其职业生涯始终应以真实、诚实为底线。但现实中，常常由于或迫于某些原因，默认或参与了“造假”。

检验记录真实性的问题常见的有：

①有关环境的监控记录；②仪器的使用记录；③各个产品（或中间体）的检验记录；④水系统、净化空气系统的监测记录；⑤各个原、辅料的进库检验记录；⑥成品出厂检验记录（“鉴别”项不真实检验的现象普遍存在）；⑦仪器的校验记录。

检验记录的造假，除了个人“偷赖”的原因，大多源于企业对检验人员的配置不足。公司检验人员的数量与产品、中间体、原料药、辅料和药包材等检验工作量（即检验项目的数量与频率）不匹配，根本无法及时地完成日常检验工作，直接导致了检验人员为保证生产顺利进行，以及为了应对各种GMP历行检查，不得已而为之。

“真实性”是个道德问题。不论是具体到一个化验员还是公司的老板，解决“真实性”的问题，说简单也很简单，说难也真难！二、正确性

正确性，源于对法规、标准的准确把握；也与具体操作的是否规范有关。这均决定于检验人员的素质。所以，检验人员的学历、所学专业、工作经验及持续不断地培训，对减少和避免错误的发生非常关键。（一）关于取样问题

在执行98版GMP期间，“QA取样，QC化验”是一种常见说法，很多企业也是这样做的。

但在新版GMP把与取样相关的规定内容列入了“第十章质量控制与质量保证”的“第一节质量控制实验室管理”中（见第222条）。可见，新版GMP是要求QC人员来承担取样工作的。

另外，新版GMP强调了取样人需经“授权”（见第222条（二）中的第一点）。

因此，在实施新版GMP时，一定要对取样人员作出明确指定，并发放授权书。（二）关于非《中国药典》收载的国家药品标准中“参见《中国药典》附录”的问题

在像《部颁标准》这样的非《中国药典》收载的国家药品标准中，往往会出现，如“照气相色谱法（中国药典2000年版一部附录ⅦA）”这类的提法。

但很多时候，大家忽略了《中国药典》的“附录”，是随着《中国药典》而自动升级的，若有新版《中国药典》实施了，其“附录”也会随之升级，替代过去的版本。

因而，在执行时，经常会出现执行“附录”时发生错误的现象。（三）产品的内控质量标准“检测指标”制定问题

许多制药企业在制定内控标准时，未在关键项目、易降解的项目的指标上与国家标准拉开适当的差距（含量、有关物质、溶出度、熔点、水分等）。

国家标准是最低标准，是药品在整个有效期内所必须符合的标准。而内控质量标准是针对近期刚生产的产品的，所以为了确保产品在整个有效期内符合国家标准，内控质量标准的检验项目不能少于国家标准，内控质量标准检验项目的技术指标不能低于国家标准。

另外，国家标准未能控制的项目，在内控标准中也应给予增定。

比如，在原料药生产中，生产工艺所用的一、二类有机溶剂。已颁布的国家标准往往是在数家上报的各自的试行标准的基础上综合制定的标准，由于不同的厂家的产品工艺不同，各自使用的有机溶剂不同，故在国家标准中往往无法统一残留有机溶剂的测定种类，而暂不定入。但若在工艺中使用到一、二类有机溶剂，则必须在内控标准中给予控制。（四）检验原始记录的问题

检验记录中缺重要的实验仪器、环境、相关试剂等条件。

如缺仪器名称和编号、仪器的主要参数，对照品的批号、含量和来源，滴定液的名称和浓度及校正值；实验时间、温湿度等。

缺重要的原始图谱和仪器打印的原始数据。

记录不规范，数据不原始。

如缺应有的恒重数据、空白数据；数据修改不规范；记录照抄标准，实验操作和实验的现象未进行记录描述等。

计算公式和实验数据的处理有误。

如未进行校正值的校正、稀释倍数未带入公式；对两份平行操作的数据取其平均值进行计算，忽略了平行误差；数据的修约不符合规定等。（五）实验室设备、仪器、试液、标准滴定液、对照品、毒剧品、菌种、培养基的管理问题

企业所用的仪器设备与主要产品检验测试工作不匹配。

如：药品的定量测定中称取样品量小于30mg时，未使用十万分之一的天平；HPLC的测定方法中要控制柱温的无柱温箱；在400nm波长前测定吸收值或200nm～400nm波长处扫描测定样品，缺紫外——可见光分光光度计；HPLC检验中用到示差、荧光检测法时缺相应的检测器；采用氧瓶燃烧法时缺正规的石英-铂金丝氧瓶燃烧瓶；检测灼炽残渣时缺铂金坩埚。

必须进行自校的仪器未进行自校测试。

如紫外分光光度法的吸收度的准确度的校正、溶出仪水杨酸校正片的校验、pＨ计标准缓冲液的校对。未能理解设备、仪器的计量校验的用途和目的。

进行仪器分析测定时，未进行校正值的校正。

如熔点测定时未将测定结果进行对所用的温度计校正值的校正。

试液标签不规范。

如按药典配制的试液，名称未采用药典所规定的名称；溶液剂与固体剂名称混乱；溶液不按药典配制时未能在名称上标明浓度；试液标签上的名称与瓶内的溶液不符。

装试液的容器不符合规定。

如碱性溶液未放置于聚氟乙烯的瓶内，或内壁涂蜡使用橡皮塞的玻瓶；避光保存的试液未置于棕色瓶或外部包黑纸的玻瓶内；用塑料瓶存放不能用其盛装的有机试液等。试液容器的密封性差。如使用广口瓶、不密封的非磨口塞瓶等。

按药典的要求需临用新配制的试液未及时配制。

临用新配是指当天使用当天配制。

临用新配的常用试液有：二氨基奈试液、甲醛硫酸试液、亚铁氰化钾试液、亚硫酸氢钠试液、亚硫酸钠试液、亚硝基铁氰化钠试液、品红亚硫酸试液、铁氰化钾试液、氢氧化钡试液、氟化钠试液、酒石酸氢钠试液、硫化钠试液、硫酸亚铁试液、氯试液、碘化钾试液、溴化氰试液、氯化亚锡试液、碱性三硝基苯酚试液、鞣酸试液、淀粉试液。

无氨水的有效使用时间直接与打开次数有关（宜分成小包装分装，一次性使用），但实际使用时未加注意。

试液的配制有误。

如氢氧化钠试液系列均未用煮沸后冷却的蒸馏水配制，醇制氢氧化钾试液未用无醛醇配制，配制高氯酸标准滴定液未使用药典规定的无水乙酸。

试剂、试液的储藏条件不当。

如重金属的硫代乙酰胺试液未置于冰箱中保存；溴液未水封液面；强酸、强氧化液体试剂无合适的防护、保护措施（如放置在有沙土保护、可相应固定的器具内，并置于试剂架底层）。

标化用基准试剂的处理不当。

如标化前未进行干燥恒重；或干燥恒重的方法有误。如硫酸、盐酸的标准滴定液使用的无水碳酸钠，药典规定在２７０～３００℃干燥恒重，却使用了最高允许温度为２５０℃的烘箱。

标准滴定液标化操作不正确。

如硫代硫酸钠标准滴定液的储备液贮存时间不到就进行标化；EDTA标准滴定液标化中使用的氧化锌未经800℃灼炽失重至恒重。

标准滴定液储藏不正确。

如未放置于凉、暗处；容器的密封性差，未使用小口径的棕色磨口瓶，特别是一些易挥发的溶液，如碘、盐酸、溴、等标准滴定液；未按药典要求对一些应有防潮防二氧化碳的标准滴定液进行防护，如高氯酸标准滴定液的防潮装置、氢氧化钠标准滴定液的防二氧化碳的装置。

对照品未按说明书要求储藏，菌种的传代不正确。培养基的储藏条件不符合要求。

菌种一般传5代，从菌种保存中心获得的冷冻干燥菌种为第0代算起，即总传代次数为5代（从省所购买的斜面已经是第二代）。有些检验人员不知道这个常识，也经常会发生错误。另外菌种传代应有详细的记录（来源、时间、数量）。此外，溶液的澄清度（即浊度）检查用目视比色法时，和可见异物检查用灯检法时，其比色背景及操作不当。（六）稳定性考察中的问题

稳定性考察留样数量不足；稳定性考察的环境条件不符合要求；稳定性考察的项目不足，未按药典的稳定性指导原则进行。（七）留样

留样时应注意以下问题：每批成品药均应有留样。制剂为市售包装，原料药可模拟包装。成品药留样数量为全检量的两倍；物料应至少足够进行一次全项检验。成品按注册批准的存储条件存储，放置至有效期后一年；物料按规定条件存储。留样记录必须及时填写，应有每年至少一次的目视检验记录。留样的调用、使用均应经公司质量授权人（或企业质量负责人）批准。新版GMP讨论——“生产厂房（车间）布局设置”我们习惯上将GMP分为软件和硬件两大部分。其中，硬件是药品生产的根本条件。它一般指厂房、生产环境和设备。

“设计是整个工程的灵魂”。

药品生产厂房设计的原则就是依据GMP的规定要求，确定科学的布局、合理的生产场所。而这里的“GMP规定要求”，就是要防止污染和交叉污染，避免差错和混淆的发生。

药品生产厂房（车间）的设计需要主要考虑以下几个方面：

一、厂房（车间）位置选择

新版GMP对药企厂址环境的要求的总原则是环境无污染；区间不妨碍（第38～41条）。

厂址宜尽可能选在周围环境较洁净或绿化较好的地区。

不过，经多年的GMP实践证明，室外大气尘浓度对洁净室洁净度影响并不明显，只不过室外空气含尘量太高对过滤器的寿命有影响，需要对洁净室的维护高度重视。

对于多剂型药企厂房整体布局，宜根据药品微生物限度要求，以将无菌制剂车间布置在主导风向的最上风侧为最佳排序。

在同一厂区内，生产、行政、生活区应尽量形成独立小区，确保互不妨碍。

二、主要功能区

WHO的GMP对药厂厂房平面分以下几个区：

生产区：直接从事药品生产的区域，有洁净度（或控制洁净）的要求。

质量控制区：设有实验室、检定室等，有些有相应的洁净度要求。

贮存区：存放各种物料和产品。有一定的温湿度和洁净度要求，特别是高活性物料、精麻毒品、有误用危险的药物及需防火防爆物料的特殊存放要求。

称量区（也可设在贮存区内）：对生产用原（辅）料的称量，有一定洁净度要求或尘埃控制要求。

WHO的GMP对“称量区”特别单列，我个人理解是有必要的。我国新版GMP第52条也明确了“制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行”。

若省去称量室，则会导致出现“人为差错”的机率大增。因为这样就只能在配料岗位称量，使剩余的原辅料就近存放，稍有疏忽就会酿成差错。

辅助区：包括更衣、存衣、洗衣、盥洗、休息、维修和动物房。除动物房和二更、洗衣外，一般无洁净要求。

我国新版GMP对药厂厂房平面明确分为生产区、仓储区、质量控制区和辅助区。

生产区中含贮存区（不同于仓库）、称量室、包装区、中间控制区。

仓储区中有按具体贮藏条件、不同物料（原辅料及内外包材等）和产品（中间产品、待验产品、可放行产品、不合格产品、退货产口、回收产品、再加工产品等）设置的各种仓库（区）。其中还含有物料取样室。

质量控制区中有各种实验室、仪器室外，还包含实验动物房。

辅助区包括更衣、存衣、洗衣、盥洗、休息、维修等。

三、厂房（车间）室内布局

药厂生产厂房（车间）室内布局遵循“人流物流协调；工艺流程协调；洁净级别协调”，这个制药车间通用性“三协调”原则即可。流通路径要做到“顺流不逆”、人流物流分开，不交叉和不折回，路径越短越好。

药厂生产厂房（车间）布局设置的“同心圆原则”具有普遍适用性，它是工艺流程的具体安排或流通路径的逻辑延伸。目的就是为了有效防止污染和混淆。

即洁净级别要求高的操作间放在内核的中央区域，即操作间洁净级别按照由高（如A级）到低，从里向外呈圆形扩散。这个核心被辅助区域所包围，对辅助区也要有所控制（如缓冲通道、清洗间等）。最后的外部区域为办公室等其他控制要求较低的房间。

另外，对于无菌产品而言，理想的无菌生产线和操作间的布局应使投入生产的原材料、辅助材料由区域的一端进入，而使产出的成品由区域另一端输出。生产操作人员则可以由产品生产流程路径的一侧进入，并由另一侧退出。但这种直线生产线的设计方法在某些情况下是难以实现，此时可以考虑采用L形或U形生产线布局的设计方式。

四、新版GMP对药品生产厂房（车间）着重强调的几个方面

新版GMP对所有药品生产厂房（车间）的平面布局主要强调了以下几个方面：

㈠在平面布置上：

⑴各功能区域设置应密切关注工艺和洁净要求（第46条），面积适宜且布局合理（第40条）；

厂房、设施、设备的设计时要考虑品种或剂型之间的交叉污染问题。药品的特性决定了其制备过程的要求，而制备过程的要求决定硬件的设计。要结合产品特性，例如是否易挥发、是否容易有异味、是否容易造成交叉污染（颗粒、水分等）做评估，确保不会带来交错污染，对产品质量带来风险。

⑵中间控制区的洁净级别应与车间的洁净级别一致且特别要防止其对洁净区造成污染（第56条）。

“中间控制区”就是中控室。主要做中间产品检验的。一般情况下车间都会设个中控室的（有些是将中间产品传出检验的），因为中间品检验会用到一些试剂，所以应特别注意不要对药品带来质量风险。

⑶仓库面积和空间必须与“产、销”配套（第57条）。即能保证原辅包材、中间产品、待包装产品和成品；待验、合格、不合格、退货或召回各类物料和产品有序的存放。

⑷特殊物料（高活性的物料/产品）及印刷包装材料应当贮存于“安全的区域”（第59条）。

我个人理解，这里需要的是“物理隔离”设施。

⑸对物料和成品的“接收、发放和发运区域”要配置有相应辅助设施（第60条）。

如，仓库要设“外包清理间”，以对到货物料在进入仓储区前进行必要的外包装清洁，宜有排风，对仓储区保持负压；成品发运门口要有可满足遮挡运输车的雨棚，以保护产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。物料发放可视具体情况处理。

⑹不合格、退货或召回的物料或产品要有物理隔离设施（第61条）。

在98版GMP第41条就有物料或产品定点放置的规定，现在新版GMP要求新仓库设计时就要做到这点。首先,应保证隔离区域内的物料或产品不会与合格区域内的物料或产品混淆，区域内物料或产品不会被随意使用，隔离区是有效的（不放置在隔离区的待验物料可以贴待验证,与合格物料以示区别）。

新版GMP还指出“如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性”。

⑺物料取样宜单独设区，其洁净度级别与生产要求一致。有些情况下，也可在其他区域（如车间）或采用其他方式（如取样车）取样。特别注意无菌药品取样室应有相应的人净、物净设施（第62条）。

对于无菌制剂而言，取样间或取样操作不宜在生产区。因为新版GMP一个原则是保证进入B级区或C级区的所有物品都是无菌的。原辅料未经检验直接进入该区违背此原则，是有风险的。

采用带百级取样车取代取样室的做法，对于无菌制剂是绝对不可以的，必须在原料库设置取样间。因为对于无菌制剂生产所用的原料药，不经过人净、物净直接进入A级区，不但污染了A级区，还对在A级区的操作及被取样产品带来染菌的风险。

⑻实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，……，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存（第64条）。

要根据企业的规模，产品的结构和检测的项目，检品的总量等进行检验室的规划和设计。药品检验室一般包括理化检验室、仪器分析室、微生物检验室、高温试验室、留样观察室、包装材料检验室、仪器标化室、洁具清洗室、试剂存放间、办公室、记录整理室和资料室等。

其中，仪器分析室包括普通仪器和精密仪器室；微生物检验室包括微生物限度检查室、无菌检查室、阳性对照间、效价检测室、准备室和洗衣房；理化检验室包括样品前处理，标准溶液配制和标化；试剂存放间包括普通试剂和特殊试剂存放；留样观察室包括常温留样和阴凉存放。

另外，要考虑空调、通风、电气、给排水、消防设施、防护设施、试验台和试验柜等。

其中，值得注意的是微生物检测室的配套设施，例如，洗衣设施，因为按照GMP的要求在C级(原来的万级)背景下的着装须在同等条件下清洁和整理，而这样的背景下又不鼓励设置地漏，那么排水就会成为一个问题，这个问题经常被忽略；再如传递窗内消毒的设施也常常被忽略，安装紫外灯或者其他方法，一定要事先考虑。另外，像理化实验室的排水管的材质、孔径、连接方式，仪器分析室的温湿度控制方法，实验台、试剂柜的耐高温、耐腐蚀、通风等也要统筹考虑。

⑼B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作（附录1第27条）。

这是98版GMP未强调过的，我个人理解这可能是为了便于从区外能观察，和及时发现区内的问题。

㈡在区域划分上：

⑴要综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性（第46条－①）。

高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）等特殊性质的药品，必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备（第46条－②）。

β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开（第46条－③）

在厂房、设施、设备的设计时要考虑品种或剂型之间的交叉污染问题。药品的特性决定了其制备过程的要求，而制备过程的要求决定硬件的设计。

比如厂房的共用可行性评估：

药品特性-青霉素类等高致敏药品必须使用独立的厂房和设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其他空气净化系统的进风口；β-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其他药品生产区域严格分开。

避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开并装专门的空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证。放射性药品的生产、包装和储存应使用专门的、安全的设备，生产区排出的空气不应循环使用，排气中应避免含有放射性微粒，要符合国家关于辐射防护的要求与规定。

生产用菌毒种与非生产用菌种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒性与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗、人血制品、预防制品等的加工或灌装，不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽孢菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独立的空气净化系统。

中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。中药材的蒸、炒、煅等炮制操作应有良好的通风、除烟、除尘、降温设施。筛选、切片、粉碎等操作应有有效的除尘、排风设施。

外用药与腔道用药是否可以用一条线，需经过科学评估，并与上级药监部门的药品认证中心有关人员进行认真探讨和沟通。

⑵质量控制实验室应与与生产区分开。不同用途的实验室，如生物检定、微生物和放射性同位素室宜彼此分开（第63条）。

⑶实验动物房应设置于最小风频上风向，必须远离其他区域，严格分开（第67条）。

⑷盥洗室必须通过缓冲室与生产区和仓储区相连（第69条）。

⑸维修间应当远离生产区。如只能在生产区内，应有压差和气流隔阻（第70条）。

⑹中药标本室应当与生产区分开（附录5第16条）。

㈢在防止交叉污染上：

⑴厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。必要时配置灭蚊灯、纱窗、纱门、挡鼠板等（第46条）。

⑵生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道（第44条）。

即在厂房设计中，要考虑“人流”的合理性，对厂房人流要有控制的措施，必要时要有门禁设计。

⑶药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品（第46条－⑥）。

食品与药品欲共用同一条生产线时，一定要有充分的数据证明产品之间不存在任何交叉污染的可能，因为从安全性考虑，食品的安全性应该要求更高。保健品不可与药品共线（是药三分毒）。

⑷生产区和贮存区的空间和面积大小，应以确保设备、物料、中间产品、待包装产品和成品有序地定位、存放为度（第47条）。

⑸药品包装的厂房或区域应按操作顺序合理设计和布局，如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。有效的隔离措施首先应能有效防止人员的穿越（第54条）。

⑹要有平面上设置的，妥善保存不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的隔离区（第131条）。我个人理解，应是物理隔离（是不能轻易拿到的）。比如，至少应弄个一定高度的栅栏围起来，上锁。

⑺宜在分隔的区域内生产不同品种的药品（第197条－①）；不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能（第188条）。

即，能分区先分区，不能分区则采用阶段性生产方式（第197条－②），对于没有发生混淆或交叉污染的可能性的确认，应有验证。

最典型的是配料,灭菌.都是多个设备在一个生产场所.而生产是连续的,如果一定要执行一个生产现场不能同时有两个批,意味着中间必须停较长的时间.

新GMP在生产管理这一章强调,在分隔的区域生产不同品种的药品,主要是讲对不同品种.采用阶段性生产方式，也是为了防止不同品种的交叉污染。对于同品种不同的批强调的是清场。对清场而言,清场的对象不一定是一个房间,可以是一个房间的某一个区(当然应该有比较显著的分区标识及相应的管理措施)。

“阶段性生产方式”用于区别连续性生产，生产过程中需要有停顿的时间，批与批之间，不同的产品之间，这样的话可防止产品的交叉污染的发生。

当然，设备表面残留物以及操作人员工作服有可能不受控制地释放尘埃、气体、蒸汽、喷溅物或生物体，从而导致偶发性的交叉污染，所以空气净化不是唯一条件，还应当重视各种表面的清洁和消毒。

⑻无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区……（附录1第5条）。

WHO的GMP对气锁间（也译为“气闸室”）的定义是“指具有两扇门的密封空间，设置于两个或几个房间之间，例如不同洁净级别的房间。其目的是在有人需要出入这些房间时，气闸可把各房间之间的气流加以控制。气锁间就分别按人用及物用设计使用”。

新版GMP对气锁间的定义是“设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间”。

可见，气锁间是一间门可联锁不能同时开启的房间。

⑼高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。……无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区（附录1第14条）。

⑽无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏（附录1第29条）。

⑾轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响（附录1第35条）。新版GMP讨论——“清场”清场是一项每家制药企业在药品生产时必做的工作。但真正搞彻底搞明白的人，我不知道有多少？以下是我的一些观点，望大家能参与讨论。一、与“清场”有关的法规条款：98版GMP第73条：“每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场。清场记录内容包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人（未明确为QA）签名。清场记录纳入批生产记录”。新版GMP第194条：“每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。”本条为98版完善条款。明确提出每次生产结束后的清场要求、内容，以及再次生产前对上次清场情况的确认。新版GMP第201条：“每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。”本条为98版完善条款。与旧版GMP基本相同，只对清场记录增加了“操作间编号”的内容。进一步明确了每一生产阶段结束，必须清场；由操作者负责并填写记录；清场记录内容为：操作间编号、品名、批号、工序、清场日期、清场检查项目/结果、清场负责人、清场复核人（未明确为QA）；清场记录纳入批生产记录。新版GMP第203条：“包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。”本条为新增条款。包装前检查内容包括：场所、包装线、印刷机用其他设备均已处于已清待用关态；无闲杂物品：包装现场已无上批遗留的产品、文件和与本批产品包装无关物料。包装前的检查结果有记录。二、“清场”的时间问题从98版GMP第73条、新版GMP第194条和第201条可以看出：生产工序的清场要在生产结束后进行。而在新版GMP第203条中：虽对包装工序只强调了包装前的检查，但这个检查也是建立在前一批包装结束后进行了清场基础上的，不能理解为不用清场。清场结束后应挂上“已清场”标示（我个人认为也可以是清场记录副本）且非授权人不得再进入。清场结束至操作开始这段时间不可太长。这个时间间隔需经过验证来确定。三、“清场”的人员问题我个人认为，清场完全不同于“大扫除”。尤其是无菌制剂，应该由有丰富生产经历且经专门培训并考核合格的人员方可被授权进行清场及清场检查，清场并非参与人员越多越好。有关部门可授权工段长进行培训和考核，培训考试合格者才有进行的清场资格，才有进行清场检查和发放清场合格证的权力。洁净区清场及清场检查不得由同一人担任。质保部有关人员应定期参加清场，以评价清场的有效性。实际执行中可采用由中控人员定期与车间内的清场检查人员共同进行清场检查的形式。以上操作适用于无菌制剂。人是药品及药品生产环境最大的污染源。在无菌药品生产中，洁净级别越高的生产区，进入的人员越少越好。所以，其清场检查由本区中控人员负责，发放清场合格证为妥，未必一定要派一个QA进入洁净区进行清场检查。若为非无菌制剂，可以由QA进行清场检查，发放清场合格证。四、“清场”的工作内容㈠清除：清除下一操作无关的文件、器具、产品（包括成品、半成品、样品或废品）、包装材料等剩余物料。㈡清洁：按规定要求用不同的工艺用水清洗、擦拭。包括现场的地面、墙面、设备表面、容器、生产工具表面等等。㈢消毒（灭菌）：对需要用消毒液消毒的设备、器具等进行消毒。无菌制剂生产中需要灭菌的按规定灭菌。五、“清场”的程序由授权清场人员负责依据清场SOP进行清场，由清场检查人员进行独立的复查。清场人员及清场检查人员均需在相应清场清单上签名。若清场过程中发现了任何不应出现的产品或包装材料等，必须立即移走，同时书面报告生产经理和质保部。这些报告可为内部审计提供资料。六、“清场”的检查无菌制剂的清场检查，清场合格证发放由本区中控人员负责；非无菌制剂由QA进行清场检查，发放清场合格证。清场检查包括生产（或包装）前对上次清场结果的操作前清场确认和本批生产（或包装）完成后的清场检查。操作前清场确认（也可叫检查）上批的清场情况，是否有上次操作后的遗留物料和上次清场合格证等（应有生产前准备的检查记录）；清场检查是检查本次操作完成后的清场结果，不能遗留本次操作的物料等，并出具本次清场合格证（应有清场记录）。也因此操作记录中会有上次清场合格证的副本和本操作清场合格证正本。清场有效期一般为三天（需验证确定），当第三天开始生产时是不需清场的；但当第三天本工序尚未生产，则第四天生产前需要重新清场，而且批记录里还应附上新的清场合格证。七、清场记录如何纳入批记录—关于“清场合格证”的思考清场完成由现场QA或经授权的中控人员发放清场合格证。

清场合格证正本附入本批生产记录，为工序生产结束清场凭证；副本放现场，附入下批次本工序批生产记录，作为准予生产凭据。清场记录作为辅助记录按时间顺序另存档备查。98版和2010版GMP中没有一个地方提到有清场合格证。清场合格证都是因为96年、2003年GMP实施指南中都有清场合格证正副本的样张，好多企业都受这个的影响。清场合格证可能纯属“中国特色”的产物，而2010版的GMP采用的是欧盟的GMP内容，我认为应当跳出原来的圈子。有清场记录即可，为了照顾实际使用，可采用清场记录的副本，作为证明操作间已清场的标识。

不论清场记录还是合格证，检查确认必须有QA或中控人员确认，即起到清场合格的作用。这样其实就可以了。八、关于“大清场与小清场”前几年，在国内内制药行业里有“大清场”和“小清场”的提法。按照英文原文：MAJORCLEANING，MINORCLEANING，较准确的定义是彻底清场和简单清场。同产品简单清场，若干批后即使不换产品也需彻底清场，另外有不合格品产生时，也需要彻底清场。特别提醒：清场效果的验证一般是针对彻底清场，因为验证的目的是保证上一产品对下一产品的残留在允许的范围内。首先，大输液、针剂等直接进入血液的特殊制剂，不存在大小清场问题，每批产品都要彻底清场（即大清场）。在非无菌制剂生产中，简单清场（即小清场）只在同一种产品生产过程中进行，也没有必要把厂房全部冲洗、清洁一遍，而彻底清场（即大清场）就是进行彻底的清场。我个人认为普通制剂企业还是应该区分大小清场，避免不必要的浪费。大多非无菌制剂生产企业同品种、不同批号生产一周以内，每日小清场。换品种或同品种不同批号连续生产一周后、停产三天以上要大清场。注：前几天看到群里有同行探讨“大清场与小清场”的问题，今天不太忙，就“清场”这个话题谈了自已的看法。其中有两个问题需同行明示：⑴“清场合格证”是否必须有？在国外制药行业里是否也存在这个东东？⑵无菌菌制剂清查检查（包括清场合格证的发放）是否必须是QA人员（该文中“无菌制剂清场检查和发放合格证的人员”的观点，采纳邓海根老师的观点）？“细节是魔鬼！”有许多细节问题我搞不明白，望大家能积极参与探讨。没有争论就没有进步！新版GMP讨论——“关键”“关键”一词,在新版GMP中属于常见词汇之一。如关键人员、关键物料、关键设施、关键设备、关键工艺参数、关键偏差等等。

针对以上这些“关键”，本人想谈谈自已的思考和解读（均为一家之言）。

一、关键人员

关键人员：新版GMP第三章机构与人员的第二节第二十条中特别指出“关键人员至少应包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人”。以上人员的变更要到药监部门备案同意才行。

当然在企业内部，关键人员也涵盖各部门及岗位上的主要责任人。

关键人员必须是公司全职人员，要签订有劳动合同。新版GMP除“企业负责人”外，从学历、技术职称、工作经验方面对其他关键人员的资格要有明确要求；从GMP文件上要对关键人员的职责要做出明确规定。

新版GMP首次明确企业负责人是药品质量的主要负责人，而且对学历、职称、制药工作经验等均无要求，充分体现了中国特色。这与欧盟（EU）、药品监察检查合作计划（PIC/S）和世界卫生级织（WHO）等组织未将企业负责人作为关键人员有所区别，这也符合我国具体国情。目的是尽可能避免企业负责人既不按相关法律办事，又采取各种手段和方式借口逃避法律责任。

另外，新版GMP第二百三十七条还特别强调，关键人员，尤其是质量受权人，应当了解持续稳定性考察的结果。二、关键物料

关键的物料：是指其质量出了问题，整批产品的质量就会出问题的物料（如制剂生产中所用的原料药，对制剂产品质量有重大影响的辅料）。

哪些物料属于关键物料，应该是在产品研发过程中确定了的。

我分析认为，关键物料也就是GMP中所说的主要物料。公司应当有一个针对物料供应商的评估体系。新版GMP中除了要求企业应当对所有物料供应商建立质量档案（第二百六十五条）外，还特别在第二百六十三条强调了“质量管理部门应当与主要物料供应商签订质量协议，在协议中应当明确双方所承担的质量责任”。

由于第二百六十五条是在第二百六十三条之后，因此可以这么理解：企业必须与主要（关键）物料供应商（有合格供应商以及备用供应商）签订质量协议，当然这些主要（关键）物料的每家供应商的档案中必须包括质量协议了。而不是与所有的物料供应商都必须签订质量协议（当然企业与所有的物料供应商都签订质量协议是最好的）。

在新版GMP第二百六十四条中强调了“质量管理部门应当定期对物料供应商进行评估或现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时，还应当尽快进行相关的现场质量审计”。

这里明确了“关键因素改变”，是指物料生产企业的生产条件、生产工艺、物料质量标准和检验方法发生改变。

最后强调一点，如果一个关键物料的供应商不是该原料生产者(例如是经营单位),那么该关键原料生产者的名称和地址应该被知晓，以便于追溯。三、关键设施

药品生产中涉及的设施主要有：空气净化系统、制水系统、防尘捕尘设施、洗涤与卫生设施、防昆虫和动物进入的设施、电器设施、安全设施、防静电、震动、潮湿或其他外界影响的设施，这些设施会直接或间接影响药品质量。关键设施：是指与能够直接影响药品质量的设施。

制药生产中最关键的设施是洁净设施（空气净化系统）和制水设施（工艺制水系统）。

新版GMP第四十八条对关键的洁净设施的设计原则进行了调整。洁净等级分级采用了WHO分级方式，标准采用ISO14644标准；规定不同洁净等级之间的直接压差不低于10pa。对洁净区域的温湿度，不再设定具体的数值要求。只是说“必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度”，即只要有压差就可以了。

新版GMP取消了捕尘设施的硬性规定（见新版GMP第五十三条）。

在空气净化系统中，更换送回风管、高效过滤器；改变空调箱风量；改变净化区域或面积；改变温湿度控制设施。必要时均应经药监部门备案同意或进行必要的告知。

在工艺用水系统中，改变工艺用水制备、储存设施；改变储罐和输送管道的材质；改变分配管路。必要时均应经药监部门备案同意。

所有可能影响产品质量的公用设施（即：水、蒸汽、气体、压缩空气和加热、通风及净化空调）都应当被确认，并进行适当监测，超出限度时应采取措施。应当有这些设施系统的图纸。

四、关键设备

关键设备：是指所有可能对药品质量产生直接影响的设备。

对于确保中间体/中间产品或药品质量的控制、称量、测量、监测和检验的关键设备，应当按照书面程序和已制订的频率进行校验。

对关键仪器的校验必须恰当，而且能够防止那些对微小缺陷所进行的不必要的调查，通常情况下，这种微小缺陷不会影响产品质量，而这种多余的调查也没有太大价值。

很多企业会出现这样的错误：即将所有检验设备都归类为关键设备。对每一个设备都进行审核以评估若是损坏或读数错误会对产品质量造成怎样影响。

其实，我个人以为可以按照以下标准对检验设备（仪器）进行分类：

关键检测设备：用于对质量造成直接影响的关键CPP（关键工艺参数）或CQA（关键质量属性）控制的检测设备，

一般检测设备：用于对质量造成间接影响或对质量没有影响的检测设备。

着重对关键检验设备进行非常严格的控制，且不能与药物生产现场中所大量使用的其他仪器相混淆。新版GMP第八章文件管理中，第三节工艺规程（一百七十条（二）-2）上提到的“关键设备”，与在第五章设备第四节使用和清洁(第八十二条)中提到的“主要生产和检验设备”都应当有明确的操作规程（如清洗、组装、校准、灭菌等）。

关键设备与主要设备区分的原则我认为是这样的：关键设备与产品质量相关，主要设备与金额相关。主要设备包括关键设备。

在新版GMP第二十四条（三）中，特别指出了确保关键设备经过确认是生产管理负责人和质量管理负责人的共同的职责。

现将关键生产设备列表如下：序号剂型关键设备1最终灭菌小容量注射剂洁净区域内洗瓶、配制、灌封设备。2最终灭菌大容量注射剂洁净区域内洗瓶、稀配、膜塞精洗、灌装、压塞设备。3冻干粉针剂、除菌过滤小容量注射剂洁净区域内配料、除菌过滤、灌装、压塞、冻干设备无菌粉针分装洁净区域内混合、分装、加塞设备4口服固体制剂洁净区域内制粒、干燥、总混、压片、包衣、胶囊填充、颗粒分装、内包设备5软胶囊剂洁净区域内配料、制丸、拣丸、内包设备6口服液体制剂、外用液体制剂、半固体制剂洁净区域内配料、灌封设备7滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂洁净区域内配料、灌封设备8生化制品洁净区域内纯化、分筛过筛、配液、灌装、冻干、加塞、内包设备9生物制品洁净区域内洗瓶、细胞培养、发酵、分离纯化、超滤、配液、灌装、分装、冻