抗结核病药和抗麻风病药

抗结核病药和抗麻风病药

第一节

抗结核病药（Anti-TuberculosisDrugs）

结核病是由结核分枝杆菌感染所致的慢性传染病。抗结核病药分为第一线药和第二线药，的为第一线药，第二线药：第一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺，疗效高，不良反应小。第二线药：对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素、阿米卡星、环丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素，疗效低，毒性较大，仅在细菌对第一线药耐药时用。异烟肼（isoniazid,rimifon,雷米封）本品1952年开始用于临床，目前仍是抗结核作用最强的首选药物，它具有下述优点：1.给药途径广：po、im、iv、腔内给药均可。2.穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg。（1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内结核分枝杆菌。（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织。（3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿。3.耐药性可产生，但无交叉耐药。（1）耐药菌对人体毒力减低，治疗仍有效。（2）耐药不持久。（3）与其他药无交叉耐药。（4）合并用药，显著降低其耐药性。4.疗效好，毒性低。一、作用：作用强：MIC0.025mg/ml，高浓度杀菌(10mg/ml)对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）。机理：可能为（1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性增高。（2）抑制胞壁分支菌酸合成，使细胞丧失耐酸性，疏水性和增殖力而死亡。本品长期单独应用易产生耐药性，联合用药可明显延缓或防止耐药菌出现。耐药机制：1.过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化。2.菌膜通透性降低，药物摄取减少。二、药动学1.吸收：快而完全，F为90%，1－2小时达峰值浓度t1/22－3小时（慢代谢型）。2.分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等。3.代谢：肝乙酰化（快、慢型）。快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼易致肝损害。慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼易致神经系统毒性。4.排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调整剂量。三、临床应用治疗各型结核的首选药，常需联合用药。1.急粟、结脑：需大剂量（10－20mg/kg/d）口服或静滴均可。2.普通结核：1次/d晨起空腹顿服（0.2－0.3/d）。2－3次/w较大剂量间歇疗法适于巩固期治疗。

四、不良反应1.神经系统（1）C.N.S一般剂量偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失。大剂量（>500mg/d，或慢乙酰化型）可致精神失常：如兴奋、神经错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用（2）周围神经炎四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等原因：VitB6缺乏所致宜补充VitB6①异烟肼结构与B6相似,与B6竞争性拮抗阻碍B6形成辅酶B6排泄增加。②异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物，B6利用减少。在中枢神经系统，γ－氨基丁酸由谷氨酸脱羧转化而成，而维生素B6既为该脱羧酶的辅酶。由于异烟肼使B6排泄增加或利用减少，使中枢抑制性递质γ－氨基丁酸减少而产生中枢神经系统兴奋症状。

2.肝毒性：可致暂时性转氨酶升高、黄疸、肝小叶坏死，快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致），故应定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。

五、药物相互作用1.异烟肼有肝药酶抑制作用，增加苯妥英钠、双香豆素、交感胺的血浓度。2.VitB6、皮质激素降低本药疗效。3.乙醇增加其肝毒性。利福平（rifampicin）利福霉素的半合成衍生物，具有广谱抗菌作用。一、抗菌作用：抗菌谱（广）强1.G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎；2.结核分枝杆菌；3.麻风杆敏感：G-杆菌：变形、大肠、流感，衣原体、支原体，某些病毒机理：抑制DNA依赖的RNA多聚酶，阻断mRNA合成。耐药性：易产生；不宜单用。可能是RNA多聚酶β亚单位突变，结合减少所致。（二）药动学1、吸收：口服吸收好，F为90-95%，维持12小时不宜餐后服或同时服PAS主张晨顿服，若必须与PAS联合用应间隔6小时。2、分布：同异烟肼，分布均匀。3、代谢：同异烟肼（乙酰化）。4、排泄：主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液呈橘红色；巩膜、皮肤可黄染。（三）临床应用1、结核适合于各型结核，应加其他第一线药，联合用药。2、麻风为联合用药的必要组分，作用快、强。3、其他细菌感染耐药金葡及其他细菌感染：如肺炎、肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等。（四）不良反应1、消化道刺激症状：恶心、腹泻等，一般不影响治疗。2、肝毒性：转氨酶增高、肝肿大、黄疸等，应定期复查肝功能。3、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞减少或“流感综合征”，多见于大剂量间歇疗法（1~2次/w）。4、神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神紊乱等。5、致畸：早孕禁用。6、诱导肝药酶：①自身诱导，可致耐受性。②加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等。乙胺丁醇（Ethambutol）一、抗菌作用：为一线抗结核药，细胞内、外抗菌，对耐药株有效，但对其他细菌无效。机制：与Mg2+结合抑制RNA合成。二、临床应用1．单用可产生耐药性，需联合用药。2．以15mg/kg/d为宜，若>25mg/kg/d，需定期做眼科检查。三、不良反应：少见1．球后视神经炎：视力下降，红绿色盲，可逆性。与剂量疗程有关：剂量在15mg/kg/d时，视觉障碍<1%,若>25mg/kg/d时达5%。2．其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症。链霉素（streptomycin）1944年上市，为治疗TB的第一个药物特点：1.对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）。2.穿透力差（Vd=0.25l/kg）：难进入细胞，对纤维化、干酪化厚壁空洞、骨结核、结脑疗效差3．易产生耐药性，必联合用药。4．毒性大，≦1g/d为宜，或2-3次/w，疗程2~3月。吡嗪酰胺（pyrazinamide）特点：1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌）。2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液可达高浓度）。3、与其他抗结核药无交叉耐药。4、毒性较大（1）肝损害：转氨酶升高、黄疸。（2）诱发痛风、关节痛等（本品减少尿酸排泄）。现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗时，肝毒性明显降低。抗结核药的用药原则1．早期用药如早期浸润性结核（1）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区。（2）病变可复性大，修复机能强。2．联合用药（1）增加疗效。（2）延缓耐药性产生。（3）降低毒性（适当降低单药剂量）。以异烟肼为基础，加1-2种均可；重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联。3．坚持全疗程规律用药（1）长疗程法（18个月）①初始：较强药物联合治疗6-9个月左右，症状消失、空洞关闭、痰菌阴性。②巩固疗效：继续用药至少一年。可联合用药或间歇疗法（2次/w）。（2）短程疗法（6个月），为强效疗法，适于初治①一线药三联或四联2个月。②异烟肼+利福平：4个月（可间歇疗法）优点：1.疗效好，复发率低。2.患者顺应性好，康复早。3.毒性反应轻。4．适量（1）剂量适当以保证疗效和避免毒性。（2）病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗。第二节

抗麻风病药（Anti-leprosyDrugs）

麻风病：病原为麻风分支杆菌，主要侵害皮肤和周围神经，中晚期可累及深部组织和内脏器官。

砜类最经典和最常用的抗麻风药物有氨苯砜、苯丙砜及醋氨苯砜，后二者为前药，需在体内转化为氨苯砜或乙酰氨苯砜发挥作用。氨苯砜（Ｄaosone，DDS）对麻风杆菌有较强的抑制作用。特点1.机制：抑制二氢叶酸合成酶（同磺胺）。2.皮肤病变部位浓度远高于正常部位。3.消除缓慢，蓄积抑菌。4.疗程长，一般长于2年。5.易耐药，需联合用药。6.常见溶血，大剂量可致肝损害，早期或增量过快可发生“砜综合症”。

利福平（rifampicin）1.快速杀菌（强），4天内可杀99.9%的活菌，仍需长期服药。2.单用易致耐药，需联合治疗。

氯法齐明（clofazimine，氯苯吩嗪）1.机制：干扰核酸代谢，抑制蛋白质合成。2.作用弱，慢，需联合用药。3.可拮抗“麻风反应”（用氨苯砜后菌体破裂后的磷脂颗粒释放的免疫反应）。4.T1/2长，反复用药可达70d。