晚期肠癌化疗药物的合理选择雷替曲塞

晚期肠癌化疗药物的合理选择雷替曲塞结直肠癌治疗得原则及基本药物一、两大指南NCCN、ESMO二、三类化疗药物奥沙利铂

伊立替康

氟尿嘧啶类(5-FU、卡培她滨等)雷替曲塞三、两类靶向药物抗VEGF贝伐珠单抗抗EGFR西妥昔单抗、帕尼单抗问题与思考一、如何综合选择化疗药物二、如何优化治疗策略三、氟尿嘧啶类药物就是基石5-FU、卡培她滨雷替曲塞等治疗得疗效治疗得便利性治疗相关毒性四、雷替曲塞天平主要内容雷替曲塞特点与5-FU对比5-FU的耐药性5-FU的心脏毒性雷替曲塞的临床应用56毒性各有千秋氟尿嘧啶

卡培她滨7雷替曲塞与5-FU区别5-氟尿嘧啶雷替曲塞代谢途径DPD酶依赖型不依赖DPD酶作用方式作用于DNA/RNA特异性作用于DNA作用部位TS酶嘧啶结合部位TS酶叶酸结合部位半衰期5-10min198h持续用药时间110-120h15min雷替曲塞对结直肠癌细胞系得体外抗癌活性强于5-FUIC50长期给药80nmol/L1、3～3、9nmol/LIC50短期给药150000nmol/L80nmol/L心脏毒性发生率20%12、4%21CancerChemotherapy&Pharm、58:487-93,20062AnnalsofOncology23(supplement9):ix178-ix223,20128雷替曲塞与5-FU耐药得差异V308研究-耐药分析

TournigandCetal,JClinOncol2004研究方案一线单药5FU/CF患者,

二线单药卡培她滨ORR=0一线单药5FU/CF患者,

二线单药雷替曲塞ORR=18%一线含5FU/CF患者,

二线含5FU/CF患者有效率低10如何克服氟尿嘧啶类耐药？1、直接增加肿瘤内药物浓度2、增加血药浓度3、改变作用靶点部位磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷(FdUMP)和三磷酸氟尿嘧啶核苷(FUTP)阻断TMP合成。FdUMP掺入RNA分子破坏CYP-2A6P450得主要媒DPD二氢嘧啶脱氢酶OPRT乳清酸磷酸核糖基转化酶CDHP地美拉嗪OXO奥特拉嗪TS胸苷酸合成酶替吉奥及氟尿嘧啶得作用机制及优势小肠肝卡培她滨5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU肿瘤>>正常组织卡培她滨CyDCE5'-DFCR=5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷;5'-DFUR=5-脱氧-5氟嘧啶;CyD=胞嘧啶脱氨酶;CE=羧酸脂酶卡培她滨得作用机理和优势胸苷磷酸化酶(TP)肿瘤组织浓度提高－最大抗肿瘤活性大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静一线单药5FU/CF患者,

二线单药卡培她滨ORR=0PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorouracil-ResistantMetastaticColorectalCarcinoma、JClinOncol2004,22:2078-2083PhaseIIStudyofraltitrexed(Tomudex)inChemotherapy-pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer、Anti-cancerDrugs1999,10:741-748N=22S1与卡培她滨得交叉耐药结论:S1在使用过卡培她滨得患者中耐受性好,但几乎没什么

效果。这说明S1临床中表现出与卡培她滨得交叉耐药性。氟尿嘧啶类药物与雷替曲塞靶点相同,作用机制不同嘧啶结合部位胸苷酸合成酶(TS酶)叶酸结合部位DNA合成雷替曲塞雷替曲塞谷氨酸盐非叶酸结构类似物抑制剂(嘧啶类):

UFT,S-1,Capecitabine,5-FU叶酸结构类似物抑制剂:雷替曲塞等雷替曲塞与5Fu不完全交叉耐药作用得靶酶虽然相同但作用部位不同不完全交叉耐药18氟尿嘧啶类药物雷替曲塞互相交叉耐药最低耐药可能结论:一线中无论使用什么类型得氟尿嘧啶类药物,二线推荐使用最低耐药可能得雷替曲塞,更多获益EfficacyofS-1inheavilypretreatedpatientswithmetastaticbreastcancer:cross-resistancetocapecitabine、Breastcancer(2009)16:126-131195-FU得心脏毒性！！5-Fu心脏毒性引关注５-FU为抗代谢类抗癌药物,在消化道肿瘤领域应用广泛。她得主要不良反应为胃肠道反应及造血系统毒性,但由其引起得心脏毒性不容忽视。1969年,Gaveau等[1]首次报道了5-FU联合化学治疗引发心脏毒性,之后关于5-FU引起心脏性毒性得报道屡见不鲜。卡培她滨为5-FU类药物,目前被广泛应用于胃肠道肿瘤、乳腺肿瘤等领域。近十年期间,关于其心脏毒性得报道也日益增多,引起业界一定得关注。致死性心脏毒性发生率高SaifM,ShahM,ShahA、ExpertOpinDrugSaf,2009;8:191–202、5-Fu引起心脏毒性得临床表现致命严重室性/室上性心动过速心肌梗死心源性休克猝死充血性心率衰竭QT期延长心绞痛心律失常心肌心包炎致命性心脏毒性得发生率2、2-13、3%[7]5-Fu引起心脏毒性得发生率5-Fu[2-7]1、2-18%1、6-3%快速给药长期给药7、6%-18%心脏病史就是5-Fu引发心脏毒性得高风险因素之一,其可能诱发心脏毒性得比率就是没有心脏病史病人得4-10倍。5-Fu引起得心脏毒性可能得机制机制尚不明确,可能得机制如下机制冠脉痉挛内皮损伤自身免疫介导心肌病直接心脏毒性导致的坏死血栓代谢产物蓄积如何避免5-Fu引起得心脏毒性[7-8]降低用药剂量(存争议)改变用药方案,长期滴注、口服改推注(影响疗效)服用硝酸甘油或Ca2+拮抗剂等药物(存争议)5-Fu引发心脏毒性后,避免再次使用5-Fu类药物(有风险)高心脏风险因素患者,避免使用5-Fu类药物与其亡羊补牢,不如防患未然雷替曲塞——ESMO结直肠癌治疗指南推荐ESMO:雷替曲塞可作为心功能不全而不适合用氟尿嘧啶类药物患者得标准替代物。一线替代,规避风险(发生率20%)N=38改用雷替曲塞方案仅有两名患者再次出现心脏毒性(发生率5、3%)ASCO会议报道:ResultsofAustralasianGastrointestinalTrialsGroup(AGITG)Arcticstudy:Aninternationalauditofraltitrexedforpatientswithcardiactoxicityinducedbyfluoropyrimidines(FP)、

FP方案引起心脏毒性(FP方案包括FOLFOX,CAPOX,持续滴注5Fu,单药卡培她滨)结论:对于FP引起得心脏毒性患者,改换使用雷替曲塞方

案可以显著降低心脏毒性发生率。雷替曲塞避免5-Fu引起心脏毒性得机制目前,对于5-Fu引起心脏毒性得机制尚不明确,而雷替曲塞能够避免5-Fu引起得心脏毒性得机制可能与其作用途径不同有关[8-9]。参考文献

[1]GaveauT,BanzetP,MarneffeH,etal、

Cardiovasculardisordersinthecourseofantimitoticinfusionsathighdoses、

30clinicalcases［J］、

AnesthAnalg(Paris),1969,26(3):311-327[2]、KosmasC,KallistratosM,KopteridesPetal、Cardiotoxicityoffluoropyrimidinesindifferentschedulesofadministration:Aprospectivestudy、JCancerResClinOncol,2008;134:75–82[3]、LabiancaR,BerettaG,ClericiM,FrasciniP,LuporiniG、Cardiactoxicityof5-flurouracil:Astudyof1083patients、Tumori,1982;68:505–510、[4]、MeydanN,KundakI,YavuzsenTetal、CardiotoxicityofdeGramont’sregimen:incidence,clinicalcharacteristicsandlong-termfollow-up、JpnJClinOncol,2005;35:265–270、[5]SchoberC,PapageorgiouE,HarstrickA,etal、Cardiotoxicityof5-fluorouracilinblinationwithFolinicAcidinpatientswitncer,1993,72(7):2242-2247[6]、LabiancaR,BerettaG,ClericiM,FraschiniP,LuporiniG、Cardiactoxicityof5-fluorouracil:astudyof1083patients、Tumori1982;68:505–10[7]、JensenSA,SorensenJB、Riskfactorsandpreventionofcar­diotoxicityinducedby5-fluorouracilorcapecitabine、CancerChemotherPharmacol2006;58:487–93、[8]GuidoDeboever,NickHiltrop,MikeCool,1GuyLambrecht、AlternativeTreatmentOptionsinColorectalCancerPatientsWith5–Fluorouracil-orCapecitabine-InducedCardiotoxicity、ClinicalColorectalCancer2012;[9]LemaireL,Malet-MartinoMc,DeForniM,MartinoR,LasserreB、Cardiotoxicityofmercial5-fluorouracilviabstemsfromthealkalinehydrolysisofthisdrug、BrJCancer1992;66(1):119–27FinalresultsofAustralasiangastro-intestinaltrialsgroup(AGITG)ARCTICStudy–aninternationalauditofraltitrexedforpatientswithcardiactoxicity(CT)inducedbyfluoropyrimidines(FP)、背景:心脏毒性(CT)就是FP方案得一种不常见但可能致死性得毒副反应。如果持续使用FP得话,CT得发生率有报道为20%。CancerChemotherapy&Pharm、58:487-93,2006)、

目前治疗得选择包括加钙拮抗剂,或者转换为推注FP得方式,或者替换为雷替曲塞方法:

AGITG&OCTO(OncologyClinicalTrialsOffice–Oxford)确认源于FP方案引

起得CT患者,后续治疗转换为雷替曲塞。CT包括心绞痛,心肌梗死,心律失常。

FP方案包括FOLFOX,CAPOX,持续滴注5Fu,单药卡培她滨。ESMO2012

FP方案出现心脏毒性后:9位接受雷替曲塞单药治疗,

32位接受雷替曲塞联合化疗方案,

1例接受雷替曲塞联合化疗后改用雷替曲塞单药

1例改为雷替曲塞后经历了另一次CT事件(2、4%),显

著低于报道得源于FP引起得

20%(p=0、004)CT发生率。结论:对于FP引起得CT患者,改换雷替曲塞方案可以显著降低CT发生率。ESMO2012ARCTICStudy结果:42例入组:结直肠癌39例,食管癌2例,壶腹周围癌1例。

中位年龄:62岁(范围36-81)。27位患者为男性(64%)。

心脏毒性:40位患者心绞痛,6例心肌梗死,2例心律失常。

8位患者在改换为雷替曲塞之前经受过2-3次以上得CT事件雷替曲塞为非氟尿嘧啶类药物,不会导致相关代谢产物蓄积,从而避免心脏毒性得发生全球40个国家和地区上市1996、1英国,雷替曲塞上市(大肠癌)2001、3法国,俄国,雷替曲塞上市(大肠癌)2002、2土耳其,雷替曲塞上市(大肠癌)

拉脱维亚,雷替曲塞上市(大肠癌)2003墨西哥,雷替曲塞上市(大肠癌)2008加拿大,雷替曲塞上市(大肠癌)2010中国,雷替曲塞上市(大肠癌)35雷替曲塞得临床应用消化道肿瘤结直肠癌胃癌食管癌胰腺癌肝胆肿瘤胸部肿瘤非小细胞肺癌胸膜间皮瘤乳腺癌其他头颈部癌白血病等等36雷替曲塞得不良反应胃肠道系统:

包括恶心(58%)、呕吐(37%)、腹泻(38%)和食欲不振(28%),通常为轻度(WHO1/2级)。造血系统:

包括白细胞减少(22%)、贫血(18%)和血小板减少(5%),通常为轻到中度(WHO1/2级)。肝脏:

常见一过性AST和ALT得可逆性升高(16%和14%),通常表现为无症状和自限性,停药后能自行恢复正常。37成人推荐给药剂量为每次2、5-3mg/m2。用50至250ml0、9%生理盐水或5%葡萄糖稀释后静脉滴

注15min以上,每3周重复给药1次。避免与其她药物混合输注。雷替曲塞得用法用量显著提高床位周转率！雷替曲塞在晚期结直肠癌中得临床应用38CristinaG,etal、ClinTranslOncol、2012,14(8):606-12结论:雷替曲塞联合奥沙利铂一线治疗mCRC与5Fu等效(ORR显著优于5Fu),不良反应优于5FU。研究方案R主要疗效指标:肿瘤客观有效率次要疗效指标:疾病控制率、疾病进展时间、总生存期王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志,2012,17(1):6-11雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌复发转移性结直肠癌N=216亚叶酸钙200mg/m2,ivgtt、,d1-5,21d重复

5-Fu375mg/m2,ivgtt、,4h,d1-5,21d重复奥沙利铂130mg/m2,iv