帕金森病诊断与治疗指南

帕金森病诊断与治疗指南生化病理

瑞典ArvidCarlsson因发现DA得信号转导功能及其在控制运动中得作用,成为2000年诺贝尔医学-生理学奖得三人得主之一。

她得研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病,并推动了该病治疗药物得研制基因突变炎性/免疫反应环境毒素氧化应激线粒体功能障碍蛋白降解功能障碍年龄老化兴奋性氨基酸……发病机制尚未明确帕金森病帕金森病发病机制帕金森病得临床特征运动症状:

静止性震颤肌强直运动迟缓姿势平衡障碍帕金森病得临床特征非运动症状:精神症状: 抑郁、焦虑,认知障碍,幻觉,淡漠,睡眠障碍自主神经症状: 便秘,体位性低血压,多汗,性功能障碍,排尿障碍,流涎。感觉障碍: 麻木,疼痛,痉挛,不安腿综合征,嗅觉障碍帕金森病得分类原发性原发性帕金森病、少年型帕金森病继发性帕金森病感染性、药物性、中毒性、血管源性、外伤性、肿瘤性和其她继发病因遗传变性性帕金森综合征亨廷顿病、肝豆状核变性、橄榄桥小脑萎缩和脊髓小脑变性等多系统变性(帕金森叠加综合征)进行性核上性麻痹、Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性、皮质基底节变性等帕金森病得症状学分类震颤型:

震颤为主,肌强直/运动迟缓较轻, 病程进展相对较慢强直/少动型:肌强直/运动迟缓为主,震颤较轻或缺如姿势不稳和步态困难型(PIGD):

年龄偏大,易并发认知功能障碍, 病程进展相对较快帕金森病得UK脑库诊断标准UKParkinson’sDiseaseSocietyBrainBankClinicalDiagnosticCriteria步骤Ⅰ:帕金森症状得诊断

运动减少: 随意运动在始动时缓慢, 疾病进展后重复性动作得速度及幅度均低。

至少符合下述一项:

A、肌肉强直

B、静止性震颤(4－6Hz)

C、直立不稳(非原发性视觉,前庭功能, 脑功能及本体感受功能障碍造成)步骤Ⅱ:帕金森病得排除标准

反复得脑卒中发作史,后逐步出现帕金森症状反复得脑损伤史确切得脑炎病史有眼球运动障碍在症状出现时,应用精神抑制药物

1个以上得亲属患病病情持续性缓解步骤Ⅱ:帕金森病得排除标准(续)

发病三年后,仍就是严格得单侧受累核上性麻痹小脑征早期即有严重得自主神经受累早期即有严重痴呆,伴有记忆力,语言和行为障碍锥体束征阳性(Babinski+)

CT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水用大剂量左旋多巴治疗无效(除外吸收障碍)接触过MPTP,一种阿片类镇痛剂得衍生物,对黑质细胞有特异性毒性大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点步骤Ⅲ:帕金森病得支持性标准确诊为帕金森病需要至少符合下列3项以上:

单侧起病静止性震颤疾病逐渐进展发病后多为持续性得不对称性受累对左旋多巴得治疗反应良好(70-100％)应用左旋多巴导致得严重异动症左旋多巴得治疗效果持续5年以上(含5年)临床病程10年以上(含10年)帕金森病得鉴别诊断1、继发性帕金森综合征:

1、1药物性帕金森综合征:临床表现难以区别症状多为两侧对称病史中有服用抗精神病药物史可伴有异动症,但常先于一侧肢体出现暂停抗精神病药物后,数周至六月症状消失帕金森病得鉴别诊断1、2血管性帕金森综合征:由纹状体中微血管堵塞引起临床上步态障碍明显、震颤较少见常伴局灶神经系统体征(如锥体束征、假性球麻痹、情绪不稳、痴呆等)起病突然,病程呈阶梯样进展或者进展不大。左旋多巴制剂一般无效帕金森病得鉴别诊断1、3脑炎后帕金森综合征:可发生于任何年龄,常见于40岁前人群起病前有发热、嗜睡、眼肌麻痹或流感病史震颤等症状得发展快于一般得帕金森病常见动眼危象,流涎等1、4外伤性帕金森综合征:

有无外伤等病史可加以鉴别帕金森病得鉴别诊断2、帕金森叠加综合征较少或不出现震颤步态异常出现较早对左旋多巴治疗不敏感帕金森病得鉴别诊断2、1进行性核上性麻痹临床多为动作减少,轴性、对称性帕金森征震颤(10-15%)早期出现平衡障碍,发病时或发病一年内出现向后倒颈部强直并稍后仰、假性球麻痹,认知障碍眼动慢、瞬目速度慢、向下凝视不能,垂直凝视麻痹必有得特征但见于晚期L-dopa治疗反差应,但就是早期有效,10%无心血管自主神经功能不良无肌张力障碍,无肌阵挛

帕金森病得鉴别诊断2、2Shy-Drager综合征(原发性体位性低血压)帕金森症状,但对L-dopa反应不佳有体位性低血压自主神经症状,大小便失禁、无汗、肢体远端小肌肉萎缩小脑、锥体束症状5年内发展迅速,发病症状对称帕金森病得鉴别诊断2、3纹状体黑质变性临床表现与帕金森病难以鉴别鉴别主要靠病理诊断左旋多巴疗效差帕金森病得鉴别诊断2、4皮质基底节变性不对称(经典)强直-运动不能,L-dopa无效肌张力障碍,jerk粗大震颤,肌阵挛肢体忽略,失用,皮层感觉障碍认知障碍上视麻痹无自主神经功能紊乱帕金森病得鉴别诊断2、5弥漫性Lewy体病痴呆发病在先(较重),或者在PD发病后一年内发生痴呆早期出现幻觉(视)、妄想、谵妄波动性认知障碍,觉醒和注意力变化对称性帕金森征,多为动作减少,震颤轻,无异动症,无肌张力障碍帕金森病得鉴别诊断3、遗传变性性帕金森综合征3、1橄榄桥小脑萎缩除帕金森症状外,多同时有共济失调等小脑和脑桥症状影像学检查多有特征性改变血谷氨酸脱氢酶活性降低3、2其她:

肝豆状核变性、亨廷顿病、苍白球黑质色素变性等,需详细询问家族史以鉴别。帕金森病诊断主要依据临床临床与病理诊断符合率为85%左右如何提高临床诊断正确率？帕金森病得诊断正确性

帕金森病得神经显像诊断

纹状体突触前多巴胺转运体功能显像

纹状体突触后多巴胺受体功能显像

纹状体多巴摄取功能显像

脑局部血流灌注功能显像

脑局部糖代谢功能显像帕金森病治疗策略GoalsofTherapyinParkinson’sdiseaseNeuroprotection:

DelayorpreventdiseaseworseningSymptomatictherapy:

Stop/decreasesymptomsofdisease

Prevention:

Current:Avoidofminimizesideeffectsoftreatments Future?:PreventdiseaseWhenShouldTreatmentBeStartedinPD?1stGoaloftreatment:NeuroprotectionBUTnoknownneuroprotectiveagent2ndGoaloftreatment:MotorbenefitBUTnotneededifqualityoflifenotimpaired3rdGoaloftreatment:PreventionofsideeffectsBUTallsymptomatictreatmentshaveriskofsideeffectsWhenShouldTreatmentBeStarted

inPD?Reasonsforstartingsymptomatictherapy:ImpairmentinambulationImpairmentinactivitiesofdailylivingImpairmentinoccupationalstatus帕金森病得治疗

药物治疗:西药、中药

手术治疗:毁损术、刺激术

神经重塑:基因治疗、干细胞移植

康复、心理治疗帕金森病药物治疗●多巴替代治疗:Madopar,Sinemet●多巴胺受体激动剂●单胺氧化酶B抑制剂:Selegiline、Lazabemide、

Rasagiline、ZydisSelegiline●儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂:Tolcapone,Entacapone;Stalevo●促多巴释放剂:金刚烷胺●抗胆碱能药:安坦等●`腺苷A2A受体拮抗剂●VitE;CoQ10;VitalineCoQ10

麦角类衍生物

溴隐亭(bromocriptine)

培高利特(pergolide)

麦角乙脲(lisuride)

α-二氢麦角隐亭(α-DHEC,Cripar)

卡麦角林(cabergoline)

非麦角类衍生物

吡贝地尔(piribedil)缓释剂(泰舒达)

罗匹尼罗(ropinirole)

普拉克索(pramipexole,森福罗)

阿朴吗啡(APOKYN,Apomorphine):针剂

罗替戈汀(Rotigotine):硅树胶贴剂(透皮贴片)多巴胺受体激动剂

StalevoCarbidopa+Levodopa+EntacaponeStalevo50:Carbidopa12、5mg+Levodopa50mg+Entacapone200mgStalevo100:Carbidopa25mg+Levodopa100mg+Entacapone200mgStalevo150:Carbidopa37、5mg+Levodopa150mg+Entacapone200mg神经保护治疗诊断PD神经保护剂治疗及早神经保护治疗单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂

司来吉兰(Selegiline)ZydisSelegilineRasagiline神经保护治疗司来吉兰(Selegiline)早期轻症单药治疗症状轻度改善晚期症状波动联合用药增加“开期”左旋多巴用量减少25%神经保护治疗司来吉兰(Selegiline)用量:2、5~5mg,每日二次(早、中午)副作用:运动障碍(异动症) 精神障碍老年患者初始剂量2、5mg(每日二次)根据需要再增至5mg神经保护治疗ZydisSelegiline经口腔粘膜吸收吸收更有效、更稳定,更安全Rasagiline

正处于III期临床试验中

神经保护治疗潜在得神经保护剂(未经循证医学验证) (1)谷氨酸毒性阻滞剂

兴奋性氨基酸拮抗剂谷氨酸释放抑制剂(如利噜唑)谷氨酸再摄取增强剂一氧化氮合成抑制剂多(ADP-核糖)聚合酶抑制剂

神经保护治疗(2)抗氧化剂

自由基捕获剂(VitE,谷胱甘肽) 谷胱甘肽 铁螯合剂(3)钙通道阻滞剂(4)促线粒体生物能转换剂 肌酸

辅酶Q10

银杏制剂 烟碱 肉毒碱维生素E

一项规模达800例、历时长10年得治疗临床研究表明维生素E无效。神经保护治疗神经保护治疗(2)抗氧化剂

自由基捕获剂(VitE,谷胱甘肽) 谷胱甘肽 铁螯合剂(3)钙通道阻滞剂(4)促线粒体生物能转换剂 肌酸

辅酶Q10

银杏制剂 烟碱 肉毒碱神经保护治疗(5)抗炎制剂

非甾体抗炎剂(如COX-2抑制剂)(6)类固醇雌激素(7)营养因子 胶质细胞源性神经营养因子(GDNF) 免疫菲林(Immunophillins)神经保护治疗(8)移植策略

人胎脑黑质细胞移植 猪胎脑黑质细胞移植

(9)抗凋亡制剂 去甲基司来吉兰,TCH-346

Caspase抑制剂(10)维持线粒体孔关闭得制剂(如环孢霉素)(11)防止蛋白积聚和聚合得制剂

何时开始对症治疗？一旦造成影响即使病情不重对症治疗病情尚未造成心理生理影响鼓励体疗继续观察早期治疗首选药物左旋多巴多巴胺受体激动剂早期治疗左旋多巴用药原则剂量滴定细水长流不求全效最小剂量达到满意效果

早期治疗左旋多巴常用剂量300mg～600mg/d(左旋多巴剂量)饭前1小时或饭后1个半小时服用急性副作用恶心、呕吐和直立性低血压长期副作用运动并发症(30%-50%得PD患者在左旋多巴治疗5年后出现)非运动症状

早期治疗复方左旋多巴制剂美多芭＝苄丝肼(Benserazide)＋左旋多巴息宁＝卡比多巴(Carbidopa)＋左旋多巴常用剂型有标准片和控释片

早期治疗剂型应用优势标准片起效较快,有利于初始用药滴定

控释片药效时间长,有利于长时稳定控制病情

水溶制剂(water-dispersibletablet)

能被迅速吸收,适用于晨僵、“开期”延迟得患者

左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯(正在研究之中)

皮下给药,快速诱导处在严重“关期”得患者产生反应;或口服给药,治疗“开期”延迟得患者

肠道外给药剂型

适用于正经受手术以及不能口服得患者

左旋多巴各种剂型得应用早期治疗复方左旋多巴 美多芭标准片(50/200)起效快、半衰期短从1/4片开始渐增至最低有效剂量通常不超过4片/日

息宁控释片(50/200)相对药效时间较长多用于症状波动得晚期PD患者以增加“开期”

生物利用度较低,只相当于美多芭得70%早期治疗DA受体激动剂

麦角类衍生物

溴隐亭(bromocriptine)

培高利特(pergolide)

麦角乙脲(lisuride)

α-二氢麦角隐亭(α-DHEC,Cripar)

卡麦角林(cabergoline)

非麦角类衍生物

吡贝地尔(piribedil)缓释剂(泰舒达)

罗匹尼罗(ropinirole)

普拉克索(pramipexole)

阿朴吗啡(APOKYN,Apomorphine):针剂

罗替戈汀(Rotigotine):硅树胶贴剂(透皮贴片)早期治疗DA受体激动剂

适用于:年轻得早期患者

国内上市得药物溴隐亭培高利特(协良行)吡贝地尔缓释剂(泰舒达)α二氢麦角隐亭(克瑞帕)普拉克索(森福罗)分类半率期初始剂量通常剂量范围溴隐亭(bromocriptine)5–80、625qd7、5–15培高利(pergolide)7-160、025qd0、5-1、5麦角乙脲(lisuride)1-30、2qd1-2α二氢麦角隐亭(α-DHEC,Cripar)155bid30-60卡麦角林(cabergoline)690、25qd0、5-10吡贝地尔(piribedil)1、7-6、950qd150-250罗匹尼罗(ropinirole)6-80、25tid0、5-24普拉克索(pramipexole)8-120、125tid0、75-3DA受体激动剂得分类、半衰期和常用剂量

溴隐亭51015202530培高利特

0、511、522、533、544、55α二氢麦角隐亭

306090120麦角乙脲

0、511、52卡麦角林

0、81、52、2533、754、55、256罗匹尼罗

2468101214161820普拉克索

0、511、522、533、544、5DA受体激动剂剂量转换(mg)

早期治疗DA受体激动剂急性副作用与左旋多巴类似易引起精神症状(幻觉和精神病)

红斑性肢痛症肺或腹膜纤维化雷诺现象

突发睡眠发作限制性瓣膜心脏病(培高利特)少见早期治疗0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规得治疗时间(min)血浆中得左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal、MovementDisorders2000;15(Suppl3):127、左旋多巴单纯左旋多巴治疗

正常0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规治疗加入恩她卡朋(左旋多巴得剂量减少30%)时间(min)血浆中得左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal、MovementDisorders2000;15(Suppl3):127、左旋多巴正常持续性DA受体刺激早期治疗早期治疗复方左旋多巴＋T抑制剂

症状波动得PD患者

增加“开期” 减少“关期”

对稳定得PD患者 进一步改善症状预防或延迟运动并发症得发生持续性纹状体DA能刺激

早期治疗恩她卡朋(Entacapone),珂丹(tan)托卡朋(Tolcapone),答就是美(Tasmar)需与左旋多巴合用单用无效每次给药100-200mg

主要副作用运动障碍降低左旋多巴剂量可避免早期治疗Stalevo左旋多巴、卡比多巴和恩她卡朋(Entacapone)复方制剂极有可能代表左旋多巴得最佳和最实际得给药模式

早期治疗其她对症治疗药物

抗胆碱能药安坦东莨菪碱开马君苯甲托品金刚烷胺

腺苷A2A受体拮抗剂

双盲、安慰剂对照,观察时间为6周,所有患者头两周均给予安慰剂,然后接受2周40mg/日和2周80mg/日KW-6002胶囊。

15例中至重度PD患者,男8例,女7例,年龄63±12岁,平均病程8、1±6、2年。在研究前均稳定单用左旋多巴或短时间与多巴胺受体激动剂联用达4周以上。

所有患者均有症状波动,6名有剂峰异动症。

于第2、4、6周进行疗效评定。

结果:试验组12例,安慰剂组3例。服用KW-600240mg和80mg时得血浆浓度分别为323±

35ng/mL和668±54ng/mL。左旋多巴剂峰浓度时并不影响KW-6002血浆浓度(40mg时为343±24ng/mL,80mg时为725±

65ng/mL)。

唑尼沙胺(Zonisamide)抗癫痫药增加纹状体多巴胺合成;减少谷氨酸得释放1例癫痫伴PD患者应用有效9例开放性观察,50-200mg/日治疗12周观察指标:UPDRS(Ⅱ,Ⅲ),Yahr,offtime,运动波动关期显著,开期改善,但无统计学差异早期治疗安坦(Artane)适用于静止性震颤为主且认知功能完好年轻患者起始用量为1mgBid－Tid2mgTid前列腺增生或闭角型青光眼得患者需慎用撤药效应(withdrawaleffects)PD症状得急性恶化(acuteexacerbation)

早期治疗金刚烷胺(Amantadine)

有一定得抗PD效果(有限)可能有神经保护作用

初始用量为50mg,Bid~Tid必要时可增至100mgBid~Tid中枢副作用:意识模糊、幻觉、失眠和梦魇

外周副作用:网状青斑、脚踝水肿、口干、视力模糊

撤药效应

早期治疗早期PD治疗策略患者(≤65岁)且无认知功能障碍患者（>65岁）或有认知障碍患者

DR激动剂司来吉兰复方左旋多巴+COMT抑制剂复方左旋多巴安坦金刚烷胺

复方左旋多巴或＋COMT抑制剂晚期治疗

晚期PD得各种表现(1)运动并发症

症状波动运动障碍(2)神经精神障碍(3)自主神经功能紊乱(4)摔跤(5)睡眠障碍运动并发症治疗剂末现象左旋多巴与DA受体激动剂合用加用T抑制剂或MAO-B抑制剂

增加服用左旋多巴得次数,减少每次服药剂量

改用控释片(剂量增加20%~30%)减少全天蛋白摄入量或重新分配蛋白饮食

严重“关期”－－皮下注射阿朴吗啡(Apomorphine)

手术治疗运动并发症治疗延迟“开”或无“开”反应加用T抑制剂

增加左旋多巴剂量(易诱导运动障碍)空腹服用、减少蛋白摄入提前半小时服用吗丁啉或西沙必利运动并发症治疗不可预测得“关期”发作

处理原则基本同剂末现象运动并发症治疗冻结

大部分情况与给药无关

非药物技巧可能有所帮助抗焦虑治疗运动并发症治疗症状波动处理原则加用COMT抑制剂/MAO-B抑制剂

替换DR激动剂增加复方左旋多巴次数

改用左旋多巴控释片

合用DR激动剂改用左旋多巴水溶剂手术治疗药物调整调整蛋白饮食运动并发症治疗异动症处理原则复方左旋多巴减量,增加次数复方左旋多巴减量,加用DR激动剂复左旋多巴减量,加用T抑制剂改用复方左旋多巴控释片金刚烷胺药物调整手术治疗运动并发症治疗剂峰异动症

首先考虑减少左旋多巴剂量合用DA受体激动剂加用T抑制剂应用左旋多巴水溶性制剂停用控释片,避免累积效应运动并发症治疗双向异动症

增加左旋多巴得服药次数或剂量 (发病之初可能有效)最好停用控释片左旋多巴水溶性制剂(剂初异动症)手术治疗运动并发症治疗肌张力障碍

晨起肌张力障碍睡前加用控释片或长效DA受体激动剂起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂左旋多巴治疗后效果最显著时

处理同“剂峰运动障碍”

运动并发症治疗药物治疗无效时可考虑手术治疗

运动并发症治疗 手术方法与治疗目标 (1)损毁术 丘脑切开 主要治疗震颤 苍白球切开 对震颤、强直、运动不能、步态异常、 姿势障碍和药物引起得运动障碍均有效 丘脑底核切开 同苍白球切开术运动并发症治疗(2)深部高频脑刺激丘脑DBS 同丘脑切开术苍白球内侧部DBS 同苍白球切开术丘脑底核DBS 同苍白球切开术(3)移植人胎脑黑质移植猪胎脑黑质移植功能重塑

神经营养因子移植(如GDNF)干细胞不同手术得优缺点

手术震颤强直/运动迟缓

运动障碍

副作用事件*丘脑切开术++++/-+/-3苍白球切开术+++++++3丘脑DBS++++/-+/-2苍白球内侧DBS++++++++2丘脑底核DBS+++++++++2胎脑黑质移植++++++/-1+轻度改善;++中度改善;+++显著改善*双侧手术得危险性:1最小;2较大;3