奥司米韦的生产工艺设计

1/1奥司米韦的生产工艺设计一目标化合物的概述1.产品名称、化学结构及理化性质产品名称：

奥司米韦别名：

奥司他韦商品名：

达菲奥司米韦化学结构NH2OAcHNCO2Et(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯理化性质相对分子质量312，熔点为203.3~204.1e,比旋光度[A]20D为-39.1(c=1,水),功能与用途奥斯米韦是第一个口服有效的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，其抑制神经氨酸酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。

奥斯米韦对A,B型流感病毒均有抑制作用,,与流感病毒NA的亲和力比人类同一种酶的亲和力大100万倍.奥斯米韦对人和动物的毒性极低,由于NA具有相对保守性,所以奥司米韦极少产生耐药性。

也是公认的抗禽流感、甲型H1N1流感最有效的药物之一。

作用机制奥司米韦的作用靶点是分布于流感病毒表面的神经氨酸酶。

神经氨酸酶在病生活周期中扮演了重要的角色，流感病毒在宿主细胞内复制表达和组装后，会以出芽的形式突出宿主细胞，但与宿主细胞以凝血酶-唾液酸相连接，神经氨酸酶以唾液酸作为底物，可催化唾液酸水解，解除成熟病毒颗粒与宿主细胞之间的联系使之可以自由移动侵袭其他健康的宿主细胞。

抑制神经氨酸酶的活性可以阻止病毒颗粒的释放，切断病毒的扩散链。

适应症和用法用量奥司他韦特异性抑制神经氨酸酶，对由H5N1、H9N2等亚型流感病毒引起的流行性感冒有治疗和预防的作用。

根据罗氏公司网站公布的信息，在起病后24小时内服用奥司他韦的患者，病程会减短30%-40%，病情会减轻25%，作为预防用药，奥司他韦对流感病毒暴露者的保护率在80%-90%之间。

现在上市的奥斯他韦有两种剂型，一种是胶囊，一种是口服悬浊液。

胶囊的规格是75mg，悬浊液溶剂是水，规格是12mg/mL。

生产商推荐的使用剂量，用于流感治疗，从症状开始的两天起，成人和青少年（13岁以上）每日服用两次，每次75mg，连续是用5天。

一岁以下的婴儿还没有推荐使用的剂量。

对于流感预防，成人和青少年（13岁以上）每日服用75mg，连续服用7天，可以得到6周的保护，服用的时间越长，累计的剂量越大，得到保护的时间越长。

二、目标化合物已有合成路线简介由于目前奥司米韦是对禽流感和甲型H1N1流感唯一口服有效的神经氨抑制剂,所以广受广大学者的关注，关于奥司米韦的合成路线不断涌现。

但是已经成熟且应用到工业化生产的合成路线只有两条：

奎尼酸合成法[1,2]、莽草酸合成法[3.4]。

1.奎尼酸合成法COOHHOHOOHOH6OOOOHOOOOHOHCO2EtOOOMsOHCO2EtOOOMsCO2EtOHOOMsCO2EtOOCO2EtOHOCO2EtN3OCO2Et+N3OHOCO2EtNH12OCO2EtN3H2NOCO2EtN3AcHNOCO2EtNH2AcHNMeC(OMe)2TsOH,90%EtOHEtONa,80%MsCl7Et2COHClO4,90%8TMSOTfBH3Me2S9KHCO396%10NaN3,NH4ClEtOH,86%Me3P97%NaN3,NH4ClDMF,44%Ac2ORaneyNi,H211a11b13142奎尼酸(6)出发经缩酮保护羟基、分子内酯化、脱水等反应得到缩丙酮7,7发生缩酮转化得到中间体3,4-亚戊基缩酮8,8还原性开环得含3-戊醚基的中间体9,9经碳酸氢钾处理得环氧化物10.由(－)-奎尼酸制备10的总收率为17%.10与叠氮化钠共热得叠氮醇异构体11a和11b混合物(比例101∶),该混合物与三甲基磷反应可得到单一的氮丙啶12,氮丙啶12开环得叠氮氨5,5经酰化、RaneyNi催化氢化、磷酸酸化得到2.由10制备2的收率为27%～29%.本路线历经12步反应,。

2、莽草酸合成法HOHOOHCO2HSOCl2EtOHHOHOOHCO2EtEt2COMe2C(OMe)TsOHOOOHCO2EtOOOHCO2EtOOOMsCO2EtOOOMsCO2EtTMSOTFBH3Me2S63%~75%OHOOMsCO2EtEtCOHClO4,95%OOOMsCO2EtTMSOTFBH3Me2S63%~75%OHOOMs9CO2EtKHCO396%OCO2EtO(1)NH2MgBr2OEt2t-BuOMe/MeCN(2)(NH4)2SO4/H2O97%OCO2EtHOHN10%Pd/C,EtOHH2NCH2CH2OHOCO2EtAcHNNH2MsClMsClOCO2EtH2NHNOCO2EtAcHNHNOCO2EtAcHNNH21415161787101819202(2)H2SO4/H2O77%(1)PhCHO,T-BuOME(2)MsCl,Et3N(3)NH2(4)HCl/H2O80%Ac2O,AcOH,MsOHT-BuOMe,83%10%Pd/C,EtOHH2NCH2CH2OH莽草酸乙酯化后直接与3-戊酮反应得到缩戊酮中间体16,16甲磺酰化后得中间体8,8经与奎尼酸路线中相同的步骤得到环氧中间体10,共5步反应,乙酯化产物15先与2,2-二甲氧基丙烷反应得到缩酮17[5],继而用甲磺酰基保护醇羟基得中间体7,7经与奎尼酸路线中相同的步骤得到环氧中间体10.在各步反应的具体操作中采用与奎尼酸路线相同的改进,共经6步反应,为了优化环氧中间体10的开环工艺[6~7],用烯丙胺和醚盐t-BuOMe/MeCN(9∶1,V∶V)混合溶剂中高收率地完成了该反应【8】,开环得到的中间体18经钯碳催化脱去烯丙基,制得的氨基醇19再经四步反应得到胺20,20酰化、脱烯丙基、磷酸化成盐得到2。

三、目标化合物已有合成路线优劣分析奎尼酸合成路线是已经成熟且已开始的工业化生产的路线。

但是中间体7转化为8的反应中使用了危险系数较大的高氯酸.在8转化为9的反应中,采用的TMSOTf价贵,不适合工业化生产。

.莽草酸合成路线较之奎尼酸路线具有原料便宜、工艺路线短等优点,且由于莽草酸结构中双键的存在避免了立体选择性脱水反应,简化了工艺。

但是也存在着明显的缺点:使用了较不安全的叠氮化钠和含有叠氮的中间体。

四、目标化合物新合成路线设计HOHOOHOHO氯化亚砜乙醇HOHOOH20OO丙酮二甲氧基丙酮对甲苯磺酸三乙胺甲磺酰氯OOOHOOOOOOOSOOCH3高氯酸3-戊酮OOOOOSOOCH3四氯化钛三乙基硅烷OOOOSOOCH3碳酸氢钠OOOO叠氢化钠OOOOOOHON3N3OH+三苯基酮OOOHN叠氢化钠OOOH2NN3醋酐吡啶OOOHNN3O雷尼镍H2OOONHNH2H3PO4O212223242526a26b27282930五、莽草酸合成步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述1、中间体20制备工艺流程无水乙醇搅拌氯化亚砜减压蒸馏洗涤溶解干燥蒸馏莽草酸产品2、中间体21制备工艺流程中间体3丙酮1,1-二甲氧基丙酮对甲苯磺酸搅拌抽滤减压蒸馏溶解分离干燥中间体213、中间体22制备工艺流程中间体4搅拌甲磺酰氯三乙胺抽滤洗涤干燥溶解搅拌冷冻抽滤中间体54、中间体23制备工艺流程3-戊酮高氯酸中间体5减压蒸馏搅拌减压浓缩中间体75、中间体24制备工艺流程中间体23三乙基硅烷搅拌四氯化钛萃取洗涤干燥中间体246、中间体25制备工艺流程中间体7碳酸氢钠乙醇搅拌萃取干燥溶解蒸馏抽滤干燥中间体87、中间体26制备工艺流程中间体25叠氮化钠溶解减压蒸馏中间体26搅拌氯化铵萃取干燥8、程中间体27制备工艺流三苯膦中间体26搅拌减压蒸馏中间体279、程中间体28制备工艺流中间体27叠氮化钠搅拌萃取干燥减压浓缩中间体2810、程中间体29制备工艺流中间体28二氯甲烷搅拌醋酐干燥减压蒸馏搅拌抽滤干燥乙酸乙酯正乙烷萃取中间体3911、奥司米韦德制备工艺流程图中间体29乙醇Pd/C搅拌过滤洗涤搅拌抽滤干燥产品总结奥司米韦是可有效治疗和控制流感病毒的药物,随着甲型H1N1流感病毒在全球流行和爆发，广大学者对奥司米韦德的研究更进了一步。

奥司米韦的合成路线不断涌现.。

相信在不久将来会发现一条完美的合成奥司米韦的路线。

到那时人类将不再对H1N1流感病毒恐惧,在人类医学史上再次谱写壮丽的诗篇。

参考文献1.Kim,C.U.;Lew,W.;Williams,M.A.;Liu,H.;Zhang,L.-J.J.Am.Chem.Soc.1997,119,681.2.Kim,C.U.;Lew,W.;Williams,M.A.;Liu,H.;Zhang,L.-J.;Chen,X.-W.;Escarpe,P.A.J.Med.Chem.1998,41,2451.3.Rohloff,J.G.;Kent,K.M.;Postich,M.J.;Becker,M.W.;Chapman,H.H.;Kelly,D.E.;Lew,W.;Louie,M.S.J.Org.Chem.1998,63,4545.4Federspiel,M.;Fischer,R.;Henning,M.;Mair,H.J.;Oberhauser,T.;Rimmler,G.;Albiez,T.;Bruhln,J.Org.ProcessRes.Dev.1999,3,266.5Bischofberger,N.W.;Kim,C.U.;Lew,W.;Liu,H.;Wil-liams,M.A.US5763483,1998[Chem.Abstr.1998,129,54135].6Bisch