细胞的信号-转导课件

生科系医用生物学教研室张秀华第七章细胞信号转导医学细胞生物学1细胞的信号转导?硝酸甘油为什么可以治疗心绞痛？？？？肾上腺素为什么可以使血糖水平升高2细胞的信号转导掌握：基本概念、G蛋白的作用机制以及各类受体介导的信号通路熟悉：细胞信号转导的特点了解：信号转导与疾病本章教学目标3细胞的信号转导基本概念细胞的社会性（cellsociety）：细胞与细胞之间以及细胞内外之间存在着相互沟通、相互作用和相互依赖的关系，多细胞的这种现象称为细胞的社会性。信号转导(signaltransduction)是指将细胞外信息转化为细胞内信息，并引起细胞内某些代谢途径改变，对环境变化作出应答的过程。4细胞的信号转导信号转导的过程信号分子被靶细胞膜表面受体蛋白特异性识别；信号有细胞膜外传到细胞膜内；信号分子与膜上或膜内的效应分子作用，启动细胞应答反应。随着信号分子的失活和降解，应答反应必须停止。5细胞的信号转导信号分子（signalmolecule）：指外界信号（如光、电、化学分子）及生物体内的某些化学分子，主要用来在细胞间和细胞内传递信息，根据化学组成分为激素、神经递质、局部介质。种类：短肽、蛋白质、气体分子（NO、CO）、氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。第一节信号分子与受体6细胞的信号转导一、细胞内外信号分子信号分子激素神经递质局部介质甾族非甾族蛋白质（肽）氨基酸衍生物乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺等生长因子、细胞因子等蛋白类前列腺素、视黄酸等脂肪酸分子7细胞的信号转导脂溶性信号分子（如甾类激素和甲状腺素）可直接穿膜进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能与靶细胞表面受体结合，再经信号转换机制，实现信号传递。所以这类信号分子又称为第一信使（primarymessenger）。8细胞的信号转导信号分子与受体9细胞的信号转导

第一信使（firstmessenger）：与膜受体结合的配体（化学信号），不直接参与细胞的物质和能量代谢，而作为一种信使起传递信息的作用。

第二信使（secondmessenger）：可改变靶细胞中已存在的酶或非酶蛋白的活性，引起细胞对外界信号的反应。10细胞的信号转导

目前公认的第二信使有cAMP、cGMP、DG（二酰基甘油）、IP3（三磷酸肌醇）、Ca2+等。第二信使的作用：信号转换、信号放大。SecondMessenger11细胞的信号转导二、细胞膜与细胞内受体

受体（receptor）：能与细胞外信号分子特异性相结合并引发细胞后续反应的一类蛋白质。受体膜受体胞内受体核受体12细胞的信号转导特异性：受体与信号分子的结合具有一定的专一性。亲和性：受体与信号分子间存在量-效关系，以解离常数（Kd）-（与受体结合达到最大值50%时相对应的信号分子浓度）表示。饱和性：一个细胞或一定量组织内受体数目（浓度）是有限的。可逆性

：非共价键结合，可解离。（二）受体作用的特点13细胞的信号转导催化酶耦联型受体细胞膜受体的类型细胞膜受体离子通道型受体G蛋白耦联型受体14细胞的信号转导细胞膜受体受体类型15细胞的信号转导

离子通道型受体

由多亚基组成，本身既有信号结合位点，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤。

离子通道型受体主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。以乙酰胆碱受体为代表。16细胞的信号转导乙酰胆碱受体17细胞的信号转导Acetylcholinereceptorhavethreeconformations(构象)18细胞的信号转导

G蛋白偶联受体

是膜受体中最大的家族，分布广泛、类型多样，几乎遍布所有的细胞。19细胞的信号转导具备酶活性的受体

受体蛋白既是受体又是酶，一旦与配体结合即激活受体胞内段的酶活性

，又称催化受体(catalyticreceptor)。20细胞的信号转导膜受体的功能

特异性识别配体，并与之结合，将胞外信号转变成胞内信号，引起细胞产生生物学效应。21细胞的信号转导

第二节信号通路信号通路（signalingpathway）：信息沿着某一特定方向传递的路径。22细胞的信号转导信号通路由许多特定功能的蛋白质组成，该蛋白质由于蛋白激酶或磷酸酶的作用使其构象改变，从而被活化或抑制。大约有1/3的信号分子的活化形式是蛋白磷酸化。信号通路23细胞的信号转导Theimportanceof

G-proteins

TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1994

AlfredG.Gilman

MartinRodbell

24细胞的信号转导NOsignaling

TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998"fortheirdiscoveriesconcerningnitricoxideasasignallingmoleculeinthecardiovascularsystem"

RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

FeridMurad

USAUSAUSASUNYHealthScienceCenter

Brooklyn,NY,USAUCLASchoolofMedicine

LosAngeles,CA,USAUniversityofTexas,HealthScienceCenter

Dallas,TX,USA1916-1941-1936-

25细胞的信号转导Peptidesignaling控制细胞运输和定位的内在信号蛋白质TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1999GünterBlobel

USA26细胞的信号转导Thesignificanceof“signaltransductioninthenervoussystem"

TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2000"signaltransductioninthenervoussystem"

SwedenUSAUSAGöteborgUniversity

Göteborg,SwedenRockefellerUniversity

NewYork,NY,USAColumbiaUniversity

NewYork,NY,USAPaulGreengardArvidCarlssonEricRKandel27细胞的信号转导

G蛋白：在信号转导过程中，与受体偶联、能与三磷酸鸟苷（GTP）或二磷酸鸟苷（GDP）结合的一类蛋白质。位于细胞膜内侧，由αβγ三个亚基构成异三聚体，具有GTP酶的活性，在信号转导中起分子开关作用。一、G蛋白耦联受体信号通路G

GDP

G

GTP

静息状态活化状态28细胞的信号转导G蛋白作用机制29细胞的信号转导Gs：激活作用的刺激性G蛋白；激活性受体（Rs）Gi：抑制作用的抑制性G蛋白；抑制性受体（Ri）

Gp：在磷脂酰肌醇信号转导过程中发挥重要作用。

哺乳动物中已发现约20种不同的G蛋白，根据其在功能上对效应蛋白的作用不同，可分为：G蛋白分类

(Classification)30细胞的信号转导

与G蛋白偶联的受体多为激素类受体，是一类超家族蛋白，其结构特征为分子内含7段疏水性跨膜序列。31细胞的信号转导signalpathwayby

G-proteinlinkedreceptor根据引起的级联反应的不同，分为：

cAMP信号通路和磷脂酰肌醇信号通路32细胞的信号转导

真核细胞应答激素反应的主要机制之一。

细胞外信号与相应受体结合，导致细胞内第二信使cAMP的水平变化而引起细胞反应的信号通路。这一信号通路的首要效应酶是腺苷酸环化酶（A-cyclase，AC），通过腺苷酸环化酶调节胞内cAMP的水平，从而将细胞外信号转换成细胞内反应。cAMP信号通路33细胞的信号转导cAMP信号通路的组成成分信号受体(R)腺苷酸环化酶（AC）G蛋白激活型受体（Rs）抑制型受体（Ri）活化型调节蛋白（Gs）抑制型调节蛋白（Gi）34细胞的信号转导（1）信号受体（Receptor）35细胞的信号转导Rs和Ri二者具有相似的七次跨膜结构，但与之相应的胞外信号不同。属于Rs：肾上腺素（β型）受体、胰高血糖素受体、促甲状腺素受体、促肾上腺皮质激素受体等。属于Ri：肾上腺素（α2型）受体、乙酰胆碱（M）受体、生长激素释放的抑制因子受体。36细胞的信号转导（2）G-蛋白

位于质膜胞质侧，由α、β、γ三个亚基组成，α和γ亚基通过共价结合的脂肪酸链尾结合在膜上。

G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用。α亚基具有GTP酶活性。37细胞的信号转导（3）催化成分腺苷酸环化酶(AC)：Gα的底物，跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。38细胞的信号转导通过α亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶活性，从而抑制cAMP生成。Gαi调节模型39细胞的信号转导Gsα

和Giα调节激素诱导的AC的激活和抑制40细胞的信号转导

Gs偶联受体激活腺苷酸环化酶（AC）的模型Gs调节模型AC41细胞的信号转导cAMP信号体系

Acβ肾上腺素受体ATPcAMP无活性PKA有活性PKA靶蛋白磷酸化胞内效应胞内第一信号.配体第二信号,注释:Ac:腺苷酸环化酶PKA:蛋白激酶AMg2+细胞分化糖原分解…...G蛋白42细胞的信号转导cAMP信号通路效应cAMP信号通路的主要效应是激活靶酶和开启基因表达，这是cAMP作为第二信使激活环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶（蛋白激酶A，PKA）完成的。43细胞的信号转导cAMP信号通路效应蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活PKA的活性。44细胞的信号转导蛋白激酶A的作用机理被激活的PKA以两种方式起作用:PKA使靶蛋白磷酸化：丝氨酸、苏氨酸残基

直接激活特定的转录调控因子

调控基因表达-缓慢过程，PKA与核蛋白反应启动基因表达。45细胞的信号转导Glycogenbreakdowninskeletalmuscle46细胞的信号转导cAMPcanactivateproteinkinaseA,whichcanphosphorylateCREB（cAMPresponsiveelement-bindingprotein–

cAMP反应元件结合蛋白）

andinitiategenetranscription.47细胞的信号转导1.配体（如肾上腺素）与受体结合，Rs被激活，构象改变，暴露与Gs结合的部位；2.配体-受体复合物与Gs结合，Gs活化，Gs的α-亚单位(Gsα)构象改变，转变结合GDP为GTP;3.Gsα-GTP复合体与βγ二聚体脱离，与AC结合;细胞表面Gs信号转导过程模式图刺激性信号途径（stimulatorysignalpathway）48细胞的信号转导细胞表面Gs信号转导过程模式图刺激性信号途径（stimulatorysignalpathway）4.腺苷酸环化酶（AC）活化，分解ATP，产生cAMP，细胞内cAMP↑，

cAMP充当第二信使，激活PKA，依次磷酸化无活性的靶蛋白，引起细胞的生物学效应

5.Gsα分解结合的GTP成为GDP和Pi，Gsα与GDP结合，和AC脱离，AC失活。Gsα又重新与βγ形成三聚体，恢复静息状态。49细胞的信号转导cAMP信号途径可表示为：激素→G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶（AC）→cAMP→依赖cAMP的蛋白激酶A→基因调控蛋白磷酸化→基因转录。总结：cAMP信号通路50细胞的信号转导cAMP信号通路效应糖原磷酸化酶激酶磷酸酶葡萄糖胰高血糖素肾上腺素转录调控因子磷酸二酯酶④活化的蛋白激酶A，使糖原合成酶磷酸化，变成非活性状态，阻止糖原的合成。⑤活化的蛋白激酶A，使磷酸化酶激酶磷酸化而被激活，进而激活糖原磷酸化酶，促进糖原的分解。59动画ACPKAATP51细胞的信号转导

膜受体与相应的信号分子与结合后，通过G-蛋白激活质膜上的磷脂酶C（PLC），使质膜上磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解成1，4，5三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DG）两个细胞内第二信使，使胞外信号转换为胞内信号。磷脂酰肌醇信号通路52细胞的信号转导刺激磷脂酰肌醇信号通路的外界信号分子有：神经递质：α1肾上腺素、5-羟色胺等；某些多肽类激素：V1-后叶加压素、血管紧张素Ⅱ等；生长因子：血小板生长因子（PDGF）、T细胞有丝分裂原（PHA)等。磷脂酰肌醇信号通路53细胞的信号转导G-蛋白磷酯酶C(PLC)PIP2IP3DG受体组成成分：

◆信号受体：◆G-蛋白◆效应物：

磷脂酶C（PLC）磷脂酰肌醇信号通路54细胞的信号转导内质网中的Ca2+IP3DG胞内Ca2+浓度升高Ca2+结合蛋白(CaM)细胞反应激活PKC靶蛋白磷酸化磷脂酰肌醇信号通路55细胞的信号转导

靶蛋白

磷酸化靶基因

转录受体

PIP2PKCCa2＋/CaMGpIP3DGPLCβPhospholipaseCsignaltransductionpathway56细胞的信号转导

蛋白激酶C（PKC）位于细胞质，Ca2+浓度升高时，PKC转位到质膜内表面，被DG活化（PIP2水解释放出的DG是脂溶性的，一直停留在质膜上)。

PKC刺激多种含丝/苏氨酸的蛋白发生磷酸化。57细胞的信号转导58细胞的信号转导

Ca2+参与细胞内多种重要生理功能及调节，如细胞的收缩、运动、分泌和分裂等。其信号作用是通过其浓度的升高和降低来实现的。

Ca2+一般不直接作用于靶蛋白，而是通过Ca2+

结合蛋白发挥作用。细胞中有多种钙结合蛋白，钙调蛋白（calmodulin，CaM）是其中最重要的一种。59细胞的信号转导

钙调蛋白（CaM）广泛分布于真核细胞中。当细胞中Ca2+超过10-2mM，无活性的CaM即可与Ca2+结合，构象改变而被激活，由此可激活靶蛋白（钙调蛋白激酶）60细胞的信号转导总结：磷脂肌醇信号途径磷脂酶CPIP2DGIP3动画61细胞的信号转导血管内皮细胞(舒张)乙酰胆碱为什么可以使血管平滑肌舒张？NO介导的信号通路62细胞的信号转导试用NO信号通路解释硝酸甘油为什么可以治疗心绞痛？硝酸甘油NO鸟苷酸环化酶GTPcGMP血管平滑肌松弛和血管舒张NO介导的信号通路降低平滑肌细胞内钙离子浓度63细胞的信号转导一些生长因子与相应受体结合后，活化受体本身的酪氨酸蛋白激酶，激酶再磷酸化靶蛋白的酪氨酸残基，再通过一系列磷酸化的级联反应，影响基因的表达。酪氨酸蛋白激酶受体信号通路64细胞的信号转导不需要通过G蛋白，受体本身的酪氨酸蛋白激酶的激活来完成信号跨膜的传导。这类受体亦称为受体酪氨酸蛋白激酶（RTK）一次跨膜蛋白，胞外区与配体结合，胞内区是酪氨酸蛋白激酶的催化部位。酪氨酸蛋白激酶受体信号通路65细胞的信号转导

受体接受信号分子后相邻两个受体发生二聚化（寡聚化）而激活，并发生自体磷酸化，启动其下游信号转导。受体酪氨酸激酶（RTK）的活化66细胞的信号转导并非所有含酪氨酸残基的蛋白都能被RTK活化，能够被RTK活化的蛋白具有SH2结构域。SH2结构域：能够与受体酪氨酸激酶磷酸化残基紧紧结合，形成多蛋白复合物进行信号转导。受体酪氨酸激酶（RTK）的活化67细胞的信号转导RTK信号通路实际上是一系列含酪氨酸蛋白激酶逐级活化的连续过程。受体酪氨酸激酶（RTK）的活化68细胞的信号转导激酶活性区信号分子结合区酪氨酸蛋白激酶受体信号通路69细胞的信号转导在许多真核生物细胞中，Ras蛋白在RTK介导的信号通路中是一个关键组分，是小分子G蛋白，位于细胞质侧。Ras蛋白是GTP结合蛋白，有GTPase的活性，结合GTP时为活化状态，结合GDP时为失活状态，有分子开关的作用。Ras蛋白70细胞的信号转导Ras蛋白活化态Ras蛋白失活态GTP酶激活蛋白（GAP）鸟嘌呤核苷酸置换因子（GEF）Ras蛋白71细胞的信号转导鸟嘌呤核苷酸置换因子（GEF）Grb2SH2SOsRas蛋白的激活细胞的信号转导Ras蛋白的激活Sos-----鸟嘌呤核苷酸置换因子（GEF）73细胞的信号转导RTK介导的受体磷酸化及Ras的活化维持时间短，而细胞增殖与分化需持续的信号刺激，故将RTK和Ras的活化转化为持续的信号。MAPK的活化74细胞的信号转导与酪氨酸相比，丝/苏氨酸残基磷酸化蛋白更持久，目前MAPKKK（MAPK激酶的激酶、Raf），MAPKK，MAPK（丝裂素活化蛋白激酶）三类激酶尤为重要。上游激活蛋白→MAPK激酶的激酶（MAPKKK）→MAPK激酶（MAPKK）→MAPK

通过依次磷酸化将上游信号传递至下游应答分子。MAPK的活化75细胞的信号转导76细胞的信号转导◆信号分子→受体(RTK)→受体二聚化(Dimer)→受体的自磷酸化→活化的RTK→→Ras蛋白→Raf(MAPKKK)→MAPKK→MAPK→转录因子磷酸化→激活靶基因→细胞应答和效应。RTK-Rasproteinsignalpathway77细胞的信号