β内酰胺酶抑制剂合剂在抗感染治疗中的地位

主要内容常见革兰阴性菌的分布及耐药性变迁革兰阴性菌耐药机制-β内酰胺酶β内酰胺酶抑制剂及其合剂的作用常用β内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-经验治疗常用β内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-目标治疗新的β内酰胺酶抑制剂合剂革兰阴性菌分离率70%CHINET2007-2013革兰阴性菌的构成CHINET2007-2013前6位革兰阴性菌中，肠杆菌科细菌与糖非发酵菌各3个细菌20122013大肠埃希菌2727克雷伯菌属1820不动杆菌属1716铜绿假单胞菌1413肠杆菌属66嗜麦芽窄食单胞菌44合计（%）8686肠杆菌科/非发酵糖(%)51/3553/33临床最常见的革兰阴性菌（%）CHINETData肠杆菌科细菌耐药情况肠杆菌科细菌耐药现状2014CHINET非发酵菌耐药情况2013CHINET非发酵菌耐药现状2014CHINET主要内容常见革兰阴性菌的分布及耐药性变迁革兰阴性菌耐药机制-β内酰胺酶β内酰胺酶抑制剂及其合剂的作用常用β内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-经验治疗常用β内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-目标治疗新的β内酰胺酶抑制剂合剂β-内酰胺酶是最重要的耐药机制NEnglJMed.2008;358:1271-81.CurrentOpinioninMicrobiology.2010,13:558-64Updatedinformationofβ-lactamases/Studies/TEM:221SHV:189OXA:434CTX-M:160CMY:129IMP:48VIM:40KPC:22NDM:12…………截至2014.10.23>1250种Ambler分类Bush分群特征C1头孢菌素酶，也可以水解头霉素，在革兰阴性菌的染色体或质粒表达，不被克拉维酸抑制A2a青霉素酶2b广谱β-内酰胺酶，包括TEM-1、SHV-1，主要产于革兰阴性菌2be超广谱β-内酰胺酶2br耐抑制剂的β-内酰胺酶2c羧苄青霉素水解酶2e能被克拉维酸抑制的头孢菌素酶2f水解碳青霉烯类、头霉素类等，部分可被克拉维酸抑制D2dQXA酶：苯唑西林水解酶B3金属酶，水解碳青霉烯类和其他β-内酰胺类抗生素（除了单环内酰胺类抗生素），不被克拉维酸抑制4其他不能被克拉维酸完全抑制的青霉素酶CurrIssuesMolBiol,2014.17:p.11-22.ESBLsA类：SHV：>100种，1983年TEM：>100种，1984年

CTX-M：约160，1989年D类：OXA型ESBLs:主要是OXA-2和OXA-10组,主要存在于铜绿；1991年其他少见型：PER,VEB,TLA,GES,IBC,BES,SFO…CTX-M呈全球流行8/23/2024肠杆菌科细菌ESBLs检出率高2014年CHINET产与非产ESBLs大肠埃希菌的耐药率（%）抗菌药物耐药率抗菌药物耐药率产ESBL(9210株)非产ESBL(7301株)产ESBL(9210株)非产ESBL(7301株)阿米卡星5.42.1头孢哌酮/舒巴坦7.42.8庆大霉素54.336.7头孢西丁16.110.2哌拉西林94.841.4亚胺培南0.61.3哌拉西林/他唑巴坦3.63.2美罗培南0.61.3头孢唑林99.127.9厄他培南1.01.5头孢呋辛98.016.5环丙沙星71.442.7头孢噻肟98.514.0复方磺胺甲噁唑67.448.3头孢他啶44.58.6磷霉素10.43.5头孢吡肟44.57.2呋喃妥因6.74.1替加环素0.60.42014年CHINET产与非产ESBLs克雷伯菌属的耐药率（%）抗菌药物耐药率抗菌药物耐药率产ESBL(3369株)非产ESBL(7895株)产ESBL(3369株)非产ESBL(7895株)阿米卡星13.17.2头孢哌酮/舒巴坦24.212.4庆大霉素53.811.9头孢西丁22.78.3哌拉西林94.824.2亚胺培南11.510哌拉西林/他唑巴坦19.311.6美罗培南14.013.1头孢唑林97.928.5厄他培南9.811.3头孢呋辛96.622.1环丙沙星40.114.6头孢噻肟97.721.3复方磺胺甲噁唑66.114.1头孢他啶56.216.2呋喃妥因50.731.5头孢吡肟48.211.5替加环素9.35.3头孢菌素酶（AmpC)AmpC酶通常是由染色体介导，优先底物是头孢菌素，根据能否被β-内酰胺类抗生素诱导，以诱导酶和非诱导酶分布于不同细菌中诱导性AmpC酶存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、不动杆菌属、粘质沙雷菌、小肠结肠炎耶尔森菌、摩根菌属、吲哚阳性变形杆菌以及铜绿假单胞菌等非诱导性AmpC酶常由质粒携带，存在于大肠埃希菌、志贺菌属、克雷伯菌属等，其表达不受β-内酰胺类抗生素等诱导AmpC酶流行现状全国10家教学医院肠杆菌科细菌的流行病学调查显示，AmpC酶阳性为13.3%其中以阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯阳性率较高AmpC阳性菌株对β-内酰胺类药物耐药率超过50%，显著高于非产酶株。《β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识》碳青霉烯酶流行现状产碳青霉烯水解酶是革兰阴性杆菌对碳青霉烯类耐药的重要机制。该类酶包括A类KPC酶，和B类金属酶IMP及VIM，NDM-1，以及D类的OXA-23和OXA-48中国CRE产生最主要的碳青霉烯水解酶为KPC-2，在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，粘质沙雷菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌中均有发现，流行地区包括浙江、上海、江苏、湖南、北京、山东等多省市，其中长江三角洲地区发生率达30%左右《β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识》blaKPC菌株分布及基因型blaKPC基因型

KPC-1/2菌株分布

KPC-22

KPC-3

KPC-4......肺炎克雷伯菌沙门菌产酸克雷伯菌枸橼酸杆菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌鲍曼不动杆菌肠杆菌科阴沟肠杆菌非发酵菌/studies/以KPC-2和KPC-3型最为流行blaKPC的全球流行Munoz-Price,LancetInfectDis,2013有碳青霉烯酶活性的OXA酶OXA-23-likeβ-lactamaseOXA-40/24-likeβ-lactamaseOXA-51-likeβ-lactamaseOXA-58-likeβ-lactamaseOXA-134a-likeβ-lactamaseOXA-143-likeβ-lactamaseOXA-48-likeβ-lactamaseOXA-48的流行EmergInfectDis.2011.17(10):1791–8GlobalspreadofNewDelhimetallo-β-lactamase-producingK.pneumoniae,asofJune2012产NDM-1细菌以惊人的速度迅速播散现已呈全球流行，传染源指向印度半岛LancetInfectDis.2010,10(9):597-602AntimicrobAgentsandChemother,2009,53(12):5046-54中国NDM-1阳性菌株分布黄色区域：筛查覆盖省份：阳性菌株来源CHINET2005～2014CRE的比例逐年上升

中国感染与化疗杂志.2008;8:1-9;2008;8:325-333;2009;9:321-329;2010;10:325-334;2011;11:321-329*。2005-2014年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌

碳青霉烯类耐药率（%）2005-2014年CHINET耐药监测不动杆菌属

碳青霉烯类耐药率（%）year%耐药率2005-2014年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌

对碳青霉烯类的耐药率（%）主要内容常见革兰阴性菌的分布及耐药性变迁革兰阴性菌耐药机制-β内酰胺酶β内酰胺酶抑制剂及其合剂的作用常用β内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-经验治疗常用β内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-目标治疗新的β内酰胺酶抑制剂合剂应对β-内酰胺抗生素耐药策略开发对β-内酰胺酶更稳定的抗生素头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代）碳青霉烯类开发β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂开发其他抗菌药物（替加环素等）利用抗菌药物的PK/PD参数设计给药方案β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂是目前最有效的对抗β-内酰胺酶介导耐药的策略β-内酰胺酶抑制剂抑制耐药菌产生的β-内酰胺酶常与β-内酰胺类抗生素联合使用能使抗生素中的β-内酰胺环免遭水解，保护抗生素的抗菌作用根据β-内酰胺酶抑制剂的结构分为含有β-内酰胺环结构的抑制剂不含β-内酰胺环结构的抑制剂中国抗生素杂志.2013;38(11):805-809主要的β-内酰胺酶抑制剂常用的β-内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦三者均含有β-内酰胺环结构，为不可逆竞争性化学合成抑制剂常用的β-内酰胺酶抑制剂氧青霉烷类克拉维酸青霉类

舒巴坦他唑巴坦中国抗生素杂志.2013;38(11):805-809克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦的特性比较3种酶抑制剂的特性比较酶抑制剂抑酶谱抑酶强度稳定性诱导酶产生他唑巴坦++++++++++++克拉维酸+++++++++++舒巴坦++++++++++中国临床药学杂志.1999;8:77-79.舒巴坦与他唑巴坦的抑菌谱相同他唑巴坦的抑酶强、稳定性较好克拉维酸易诱导产酶，舒巴坦诱导产酶作用较小FEMSMicrobiolLett.1999Jul1;176(1):11-5.30424365615411.5179大肠(产TEM-1)大肠(产K-1)肺克(产TEM-1)肺克(产K-1)膜穿透系数**：膜通透系数值越低表明通过外膜的能力越强酶抑制剂穿透细菌外膜能力区别舒巴坦>他唑巴坦被抑制不动杆菌累计%舒巴坦的浓度μg/mlFASSRJ,etal.AAC1990;34(11):2256-2259.舒巴坦具有内源性抗菌活性，抑制不动杆菌微弱的抗菌作用，对多数质粒介导的和部分染色体介导的β-内酰胺酶有强大的抑制作用抑酶作用：他唑巴坦>克拉维酸>舒巴坦抗菌作用主要取决于β内酰胺类药物的抗菌谱及抗菌活性不增加不良反应舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性三种常用β-内酰胺酶抑制剂作用特点β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂需要考虑的组成原则β-内酰胺类本身具有较强的抗菌活性、特殊的抗菌谱β-内酰胺类已在临床广泛应用，细菌耐药机制主要由于产生β-内酰胺酶β-内酰胺类与酶抑制剂的配伍比例需要科学优化β-内酰胺类与酶抑制剂的药动学特征基本吻合药物相互作用与安全性临床常用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂临床常用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂酶抑制剂β-内酰胺药物商品名剂型舒巴坦头孢哌酮舒普深®IV克拉维酸替卡西林特美汀®IV舒巴坦氨苄西林优立新®PO,IV克拉维酸阿莫西林力百汀®PO,IV他唑巴坦哌拉西林特治星®IV常用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的适应症适应症头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林/舒巴坦替卡西林/克拉维酸阿莫西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦上呼吸道感染

下呼吸道感染

尿路感染

腹腔感染

妇科感染

皮肤及软组织感染

骨及关节感染

败血症

β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的抗菌作用细菌氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦革兰阳性球菌+++++甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌+++++卡他莫拉菌+++++流感嗜血杆菌+++++++++++大肠埃希菌+++++++++++++++肺炎克雷伯菌++++++++++肠杆菌属-++++++铜绿假单胞菌--++++++嗜麦芽窄食单胞菌--+++-+++ß-内酰胺酶抑制剂合剂的临床适应证产β内酰胺酶细菌感染中重度感染的经验治疗需氧菌与厌氧菌的混合感染口服制剂也可用于社区常见感染的治疗原则上不推荐用于β内酰胺类敏感菌感染、非产β内酰胺酶耐药菌感染43主要内容常见革兰阴性菌的分布及耐药性变迁革兰阴性菌耐药机制-β内酰胺酶β内酰胺酶抑制剂及其合剂的作用常用β内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-经验治疗常用β内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-目标治疗新的β内酰胺酶抑制剂合剂BLICs在社区获得性肺炎的应用阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦可以联合大环内酯类作为没有高危因素的社区获得性肺炎的抗菌治疗方案阿莫西林/克拉维酸的口服剂型可以作为轻症社区获得性肺炎的初始治疗选择，亦可作为静脉治疗后的序贯对于早发性医院获得性肺炎，肠杆菌科细菌为最常见病原菌，阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦等可以作为经验性治疗的选择；晚发性医院获得性肺炎，经验性治疗常需覆盖假单胞菌、不动杆菌，头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦单药或联合氨基糖苷类或喹诺酮类抗菌药物是重要的选择BLICs在医院获得性肺炎感染的应用3、

呼吸机相关性肺炎（VAP）呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南(2013)中华内科杂志根据2010版IDSA《复杂腹腔感染诊指南》及《国家抗微生物治疗指南》推荐，对于轻、中症腹腔感染，一般推荐Ⅲ代头孢菌素联合甲硝唑，或β内酰胺酶抑制剂复合制剂，重症腹腔感染推荐首选碳青霉烯类抗生素或β内酰胺酶抑制剂复合制剂。哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦对原发及继发性腹膜炎、腹腔脓肿及腹腔脏器感染（胰腺感染、胆囊炎、胆管炎）等均具有较好的治疗效果，临床上可作为社区获得性及院内腹腔感染的首选用药。BLICs在腹腔感染的应用《β-内酰胺酶类/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识》腹腔感染常见病原菌对头孢哌酮舒巴坦耐药率均较低BLICs在粒缺伴发热的应用低危患者：口服阿莫西林-克拉维酸或喹诺酮，不能耐受者静脉高危患者：静脉使用覆盖假单胞菌的药物：头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯类初始治疗不常规覆盖耐药阳性菌中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床使用指南.中华血液学杂志2012BLICs在尿路感染的应用静脉：头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸口服：阿莫西林克拉维酸林泉，等.成人尿路感染的病原菌调查与耐药性分析.中华医院感染学杂志.2014;24(5):1107-1109病原菌构成比（%）BLICs在盆腔感染的应用比例（%%）中华医院感染学杂志.2014;15主要内容常见革兰阴性菌的分布及耐药性变迁革兰阴性菌耐药机制-β内酰胺酶β内酰胺酶抑制剂及其合剂的作用常用β内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-经验治疗常用β内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-目标治疗新的β内酰胺酶抑制剂合剂根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类多重耐药(MDR)敏感的β内酰胺类或其他抗菌药非多重耐药鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择舒巴坦或含舒巴坦合剂、多粘菌素或替加环素为基础的联合治疗XDR/PDRAB2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》BLICs在不动杆菌治疗的应用XDRAB感染：常采用联合治疗方案以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合以替加环素为基础的联合以多粘菌素为基础的联合治疗2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》按照舒巴坦计算MIC分布头孢哌酮提高舒巴坦对不动杆菌抗菌活性InternationalJournalofAntimicrobialAgents41(2013)393–401头孢哌酮/舒巴坦治疗MDRAB感染疗效显著百分比头孢哌酮/舒巴坦治疗MDR鲍曼不动杆菌感染重症患者的临床有效率可达70%石岩中华医学杂志2012年10月对ICU的MDR鲍曼不动杆菌感染患者的前瞻、单中心研究RelativelystableantimicrobialresistanceinP.aeruginosainShanghaioverthelast11yearsZhuD,ChinJInfectChemother2013;11:436BLICs在铜绿假单胞菌治疗的应用青霉素类：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟酶抑制剂合剂：头孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-他唑巴坦替卡西林-克拉维酸碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南氟喹诺酮类：环丙沙星氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素TMP-SMZ左氧氟沙星米诺环素头孢哌酮/舒巴坦替卡西林/克拉维酸替加环素黏菌素莫西沙星BLICs在嗜麦芽的临床应用嗜麦芽感染联合治疗常以SMZ-TMP为基础，联合头孢哌酮/舒巴坦、氟喹诺酮类、替卡西林/克拉维酸重症患者可选择头孢哌酮/舒巴坦联合喹诺酮不能耐受SMZ-TMP患者最常用联合药物头孢哌酮/舒巴坦、氟喹诺酮类BLICs在产ESBLs肠杆菌科细菌中的应用尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性肺炎等局部感染，如果没有继发重症脓毒症和脓毒性休克的患者可选用高剂量的β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂，疗效不佳时改用碳青霉烯类抗生素重症感染患者（重症脓毒症和脓毒性休克患者）首选碳青霉烯类抗生素主要内容常见革兰阴性菌的分布及耐药性变迁革兰阴性菌耐药机制-β内酰胺酶β内酰胺酶抑制剂及其合剂的作用常用β内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-经验治疗常用β内酰胺酶抑制剂合剂临床应用-目标治疗新的β内酰胺酶抑制剂合剂Avibacta（阿维巴坦）

Avibacta（阿维巴坦）

是一种新型的非β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂，

它的抗菌活性谱包括：-临床相关的各种A类和C类β-内酰胺酶类，包括ESBL和基于丝氨酸的碳青霉烯酶类；

但不包括B类金属β-内酰胺酶类；Avibacta（阿维巴坦）

可能会对部分（但不是所有）D类β-内酰胺酶类产生抑制作用；CAZ-AVI由头孢他啶和Avibactam组成头孢他啶Avibactam一种新型β内酰胺酶抑制剂抑制A类和C类β内酰胺酶65Ceftazidime-avibactamβ-内酰胺酶抑制剂的体外抗菌谱克拉维酸他唑巴坦A类B类C类D类TEM、SHV和ESBLCTX-M和ESBL染色体肠杆菌科AmpC染色体假单胞菌属AmpC质粒ACC、DHA、CMY、FOX、LAT、MOX、MIR、ACT青霉素霉型OXA-1、-31、-10、-13碳青霉烯酶型OXA-23、-40、-48、-58可变化的可变化的可变化的可变化的可变化的可变化的阿维巴坦CAZ-Avi是公认的3GC+新型非β–内酰胺BLICAZ-Avi的体外活性：2009