AKT：广谱抗癌新希望泛癌种治疗新靶点

AKT：广谱抗癌新希望，泛癌种治疗新靶点AKT激酶研究进展除了PD-1/PD-L1抗体类药物在广谱抗癌领域的成功，靶向NTRK、RET等激酶的抑制剂同样效果显著。目前全球已有13款广谱抗癌药物上市。每一个泛癌靶点都逃不过药企的敏锐眼光，AKT靶点成为新希望。2023年11月美国FDA批准阿斯利康的AKT抑制剂Capivasertib上市，成为目前唯一获批上市的AKT靶向药。一石激起千层浪，Capivasertib不仅对百亿美元的乳腺癌市场造成冲击，还在淋巴瘤、前列腺癌等领域具有广泛应用潜力。AKT是PI3K/AKT/mTOR信号通路的中心节点，参与调控细胞增殖、分化、凋亡等过程，促进肿瘤发生和转移。SignalChemBiotech（义翘神州全资子公司）成功开发多种高活性AKT激酶，且包含AKT突变激酶，助力相关抑制剂药物筛选和开发。AKT：十八般武艺肿瘤治疗广谱靶点AKT是一种分子量约60kDa的丝氨酸/苏氨酸激酶，也称为蛋白激酶B（PKB），在调节代谢、细胞存活、血管生成等多种生物反应中发挥重要作用。AKT的生物功能及其磷酸化位点（源自参考文献：Doi:10.1186/s13045-021-01137-8）AKT具有3种亚型：AKT1（PKBα）、AKT2（PKBβ）、AKT3（PKBγ）。亚型具有相似的结构，均由氨基末端PH结构域、中部结合ATP的激酶结构域和羧基末端的调节结构域组成，且具有80%的序列同源性。AKT1、AKT2分布相较广泛。AKT1抑制细胞凋亡过程，促进细胞存活。AKT2是胰岛素通路中的重要信号分子，诱导葡萄糖转运。AKT3主要在大脑中表达，其功能尚待确定。AKT处于PI3K/AKT/mTOR信号通路（简称PAM通路）的核心节点。此信号通路被多种类型的细胞刺激或毒性损伤激活，调节基本的细胞功能。生长因子与其受体酪氨酸激酶（RTK）结合，刺激PI3K催化PIP3的产生。PIP3作为第二信使，帮助激活AKT。AKT通过磷酸化多种激酶和转录因子，调节细胞的关键过程。PI3K/AKT/m-TOR信号通路（源自参考文献：doi:10.1080/13543784.2019.1676726）PI3K/AKT/mTOR是人类癌症中最常发生改变的通路，在38%的癌症患者存在异常。该通路异常激活会引起一系列疾病，如癌症、神经病变、自身免疫性疾病和血液淋巴系统疾病。超过50％的肿瘤中AKT过度激活，包括乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等。AKT在PI3K/AKT/mTOR信号通路中的位置，练就了“十八般武艺”。AKT抑制剂能够让PIK3CA、AKT、PTEN突变的患者获益。抑制AKT活性既可避免抑制上游PI3K造成的严重副作用，也可避免抑制下游mTOR引起的负反馈机制影响药效。因此，寻找有效和选择性的AKT抑制剂是当前肿瘤靶向药物研发的重要方向。AKT抑制剂：出身高贵难成药，披荆斩棘路茫茫PI3K/AKT/mTOR通路与多种肿瘤的发生、进展和转移密切相关。目前已上市的PI3K抑制剂Alpelisib和mTOR抑制剂依维莫司都是乳腺癌临床治疗的一线选择。而作为通路中心节点的AKT，其结构和激活机制研究已超过40年，但临床研究收效甚微。AKT基础研究具有较高的学术起点。可查到的文献最早发表在PNAS上，AKT基因研究发表于1991年的Science。AKT系出名门，其转化开发引起众多制药巨头青睐，葛兰素史克、默沙东、礼来、拜耳、阿斯利康等均介入AKT抑制剂开发。AKT抑制剂主要靶向活性位点或变构位点。AKT亚型的高度同源性，造成开发选择性抑制剂异常困难。生物利用度低、不良反应严重、治疗窗口狭窄等不足，让人们对这个靶点望而生畏。比如第一个进入临床试验的GSK-690693，因安全性问题，止步于Ⅰ期阶段。曾被给予厚望的礼来AKT/RSK的双靶点抑制剂LY2780301因有效性不足于临床二期终止。默沙东的MK-2206，在进行了40多项早期试验后也最终折戟沉沙。AKT抑制剂：破茧终成蝶，首款小分子抑制剂上市饱经风霜，铁树终开花。2023年11月17日，美国FDA批准AKT抑制剂Capivasertib（商品名Truqap）上市，与Faslodex（氟维司群）联用，治疗HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌成年患者。Capivasertib属于ATP竞争性抑制剂，可抑制AKT三种亚型，“霸占”AKT的ATP结合位点后，直接抑制AKT的磷酸化激酶活性，从而影响PAM通路下游的信号传导，阻断肿瘤细胞的生长、代谢过程，实现达到抗癌目的。Capivasertib临床结果惊艳，联合疗法与单用氟维司群相比，疾病进展或死亡风险降低50%。在III期双盲、随机的CAPItello-291研究中，联合疗法与对照组相比，伴有或不伴有AKT通路异常的人群中位无进展生存期（PFS）均改善，在总人群中，PFS为7.2个月对3.6个月，意味着患者生存期更长。突破性成果为CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的曙光。这次获批对AKT赛道具有里程碑意义。在适应症方面，前列腺癌、非小细胞肺癌、胃癌等适应症均在同步进行中，其中治疗去势抵抗性前列腺癌、激素依赖性前列腺癌的CAPItello-280、CAPItello-281两项研究均已进入临床III期。在全球推广方面，Capivasertib分别于2024年3月和6月，先后在日本和欧盟获批。2024年8月，Capivasertib启动在中国的Ⅲ期临床，治疗乳腺癌。从全球研发来看，AKT抑制剂潜力巨大且赛道不拥挤。据智慧芽数据库统计，全球AKT抑制剂在研项目有55款，其中近50%（27款）处于临床前阶段，进入临床Ⅲ期的仅有6款。AKT抑制剂将来可能会出现“绝代双骄”的竞争格局。国内企业来凯医药的Afuresertib同样抑制所有三种AKT亚型，处于临床Ⅲ期阶段。Ib期研究结果显示，相比氟维司群单药治疗PFS（3-4个月），Afuresertib联合氟维司群的中位PFS增加到7.3个月，同时表现出良好的安全性。这款AKT抑制剂的适应症涵盖卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌及子宫内膜癌等多种癌症。小结AKT在PAM信号通路中的重要地位，使其成为肿瘤药物研发的潜力靶点。虽然多款药物折戟，但阿斯利康Capivasertib的成功上市，给这一赛道注入活力。国内药企来凯医药、正大天晴也积极布局AKT靶点的研发。期待更多的AKT抑制剂获批上市，造福人类。SignalChemBiotech（义翘神州全资子公司）AKT和PI3K激酶特色产品作为全球激酶蛋白重要供应商，SignalChemBiotech（义翘神州全资子公司）拥有超过20年酶蛋白开发和生产经验，已生产超过1100种活性激酶蛋白，包括400多种临床相关激酶突变体。此外，我们可根据您的个性化或高难度项目需求精准定制，提供激酶蛋白开发和化合物筛选服务，加速您的药物发现进程。为支持AKT和PI3K激酶抑制剂的开发，SignalChemBiotech（义翘神州全资子公司）提供多种高活性、高纯度AKT和PI3K激酶蛋白，推动精准治疗的发展。HumanAKT1Protein(FullLength,

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A16-10G)HumanPI3K(p110α/p85α)Protein(FullLength,GSTTag),Active(Cat#:

P27-102H)免责声明：义翘神州内容团队仅是分享和解读公开的研究论文及其发现，专注于介绍全球生物医药研究新进展。本文仅作信息交流用，文中观点不代表义翘神州立场。随着对疾病机制研究的深入，新的实验结果或结论可能会修改或推翻文中的描述，还请大家理解。本文不属于治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。【参考文献】1.Hua,etal.TargetingAktincancerforprecisiontherapy.JHematolOncol,2021./10.1186/s13045-021-01137-82.YanHe,etal.TargetingPI3K/Aktsignaltransductionforcancertherapy.SignalTransductionandTargetedTherapy,2