1-晚期NSCLC治疗病例分享

晚期非小细胞肺癌的

全程优化治疗病例讨论方勇潘宏铭浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科病例号：1134863女性，56岁主诉：“反复咳痰带血丝2周”。2011.7.31杭州市第一人民医院肺部CT检查提示：“右下肺占位，考虑周围型肺癌，伴两肺多发转移结节，纵隔淋巴结肿大。”纤支镜涂片：查见癌细胞（非小细胞肺癌）。既往史：心脏早搏病史20年，未特殊治疗。高血压8年，最高186/100mmHg，服用安博维1#及贝他乐克1#每日一次

。查体：身高155cm，体重72kg，BMI

29.1，体表面积1.71m2。锁骨上淋巴结（-），可闻及频发早搏，伴不完全代偿性间隙，肺部体征（-）。辅助检查未见颅脑、肝脏、肾上腺、骨等远处转移。WBC5500/L,N3400/L,HgB12.9g/dl,Plt168/ul，TAB64.2g/L,ALB41.5g/L，CA12560.2U/ml，心超示：1.左房增大，2.轻度三尖瓣、二尖瓣反流，3.心律不齐2011-8-肺部CT检查示“右下肺周围型肺癌，伴两肺多发转移结节，纵隔淋巴结肿大”；临床分期cT2N2M1,IV期下一步：问题1：晚期NSCLC治疗第一步：明确病理组织学类型晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理20142010NCCNguidelineNSCLC2010.V.1NCCNguidelineNSCLC2014晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理病理学：诊断的基石NSCLC治疗基石：分期和病理分型组织学类型对晚期NSCLC治疗决策的影响疗效：培美曲塞用于非鳞癌患者的疗效安全性：在接受贝伐单抗治疗的鳞状细胞癌患者中可发生潜在致命性大出血ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51ohnsonDH,etal.JClinOncol.2004;22(11):2184-91BAC腺鳞癌SENSITIVE RESISTANT腺癌小细胞分化程度TS酶表达培美曲塞非小细胞肺癌诊治过程概述确定病理诊断明确分期选择治疗方案巧妇难为无米之炊

–组织学样本是病理诊断的前提病理学诊断需要足够的组织学样本，多学科策略协助病理学家获得组织样本外科淋巴结活检胸腔镜纵隔镜EUBS手术活检内科经皮肺穿刺活检EBUS气管镜活检TBLBEUS2011.8.11行CT引导下肺穿刺：（右肺穿刺）病理示：腺癌TTF-1（+），P63(-)下一步治疗：化疗？TKI靶向药物治疗？ECOG评分：0-1分；EGFR状态不明问题2：临床分期cT2N2M1,IV期原发性肺癌的药物治疗药物治疗包括化疗和分子靶向药物治疗(EGFR-TKI治疗）药物治疗应为分线治疗：一线、维持、二线、三线实施化疗的关键考虑因素：行为状态PS评分≤2，（SCLC：PS≤3）实施靶向药物治疗的关键因素：分子检测：EGFR敏感突变晚期NSCLC的药物治疗一线药物治疗：含铂两药方案为标准的一线治疗有条件者，在化疗基础上可联合抗肿瘤血管药物010203040Tax326ILCPECOG1594SWOG9509缓解率(%)243230323021172217282524一线含铂化疗方案比较----缓解率诺维本+顺铂泰索帝+顺铂泰索帝+卡铂紫杉醇+卡铂紫杉醇+顺铂健择+顺铂诺维本+顺铂紫杉醇+卡铂健择+顺铂泰索帝+顺铂诺维本+顺铂紫杉醇+卡铂目前有效率RR<50%,

>50%!!!04812Tax326ILCPECOG1594SWOG9509中位生存(月)10.111.39.59.99.87.88.18.17.48.68.1一线含铂化疗方案比较----中位生存时间（MST）诺维本+顺铂泰索帝+顺铂9.4泰索帝+卡铂紫杉醇+卡铂紫杉醇+顺铂健择+顺铂诺维本+顺铂紫杉醇+卡铂健择+顺铂泰索帝+顺铂诺维本+顺铂紫杉醇+卡铂难于超过12个月!01020304050Tax326ILCPECOG1594SWOG9509生存(%)414637433731343631363838一线含铂化疗方案比较----1年生存率诺维本+顺铂泰索帝+顺铂紫杉醇+卡铂紫杉醇+顺铂健择+顺铂诺维本+顺铂紫杉醇+卡铂健择+顺铂泰索帝+顺铂诺维本+顺铂紫杉醇+卡铂泰索帝+卡铂难于超过50%!一线含铂常用化疗方案的毒副作用比较

30%70%4%6%0%35%8433顺铂+多西紫杉醇30%30%NA铂类毒性10%10%80%>1度脱发5%1%10%3度肌肉关节痛9%11%15%3度神经毒性0%18%0%4度血小板下降30%25%15%4度粒细胞降低12155顺铂+诺维本11446顺铂+健择8894卡铂+紫杉醇病人数试验数泰素/卡铂

贝伐单抗SandlerA.etal.abstract#LBA4Poc.ASCO2005ECOGTrial(E4599):rhuMabVEGF(Bevacizumab)inAdvancedNSCLC(Non-Squamous)治疗选择符合临床试验YO25404A入组标准，入组临床研究：Avastin/安慰剂+紫杉醇+卡铂治疗晚期肺癌（2011.8.18、2011.9.8、2011.9.28、2011.10.20、2011.11.22、2011.12.13）紫杉醇290mgd1ivgttonce卡铂686mgd1ivgttonceAVASTIN/安慰剂1020mgd1ivgttonce六周期化疗后CT评估临床评估化疗疗效：PR问题3下一步治疗：随访？维持化疗？维持治疗：对一线治疗达到疾病控制(CR+PR+SD)的患者，有条件者可选择维持治疗可选择药物为厄洛替尼，培美曲塞，多西他赛，吉西他滨等Maintenancetherapyhasbeenstudiedextensivelyinrecentyears1.Fidias,etal.JCO2009;2.Ciuleanu,etal.Lancet2009

3.Cappuzzo,etal.LancetOncol2010;4.Pérol,etal.ASCO2010

5.Miller,etal.ASCO2009;6.Barlesi,etal.EMCC20117.Takeda,etal.JCO2010;8.Zhang,etal.ASCO2011Bevacizumab+erlotinibvs

bevacizumab+placebo[PFS*]ATLAS5

Immediatevsdelayeddocetaxel[OS]Fidias,

etal.1Pemetrexedvsplacebo[PFS*]JMEN2Alimtavsplacebo[PFS]PARAMOUNT*Primaryendpointmet;§Sequentialgefitinibafter3cyclesofchemotherapy

vscontinuationofplatinumdoubletchemotherapyErlotinibvsplacebo[PFS*&PFSEGFRIHC+*]SATURN3Erlotiniborgemcitabinevsobservation[PFSineacharm*]IFCT

GFPC

05024Gefitinibvsplacebo[PFS*]INFORM8Bevacizumabvsbevacizumab+pemetrexed[PFS*]AVAPERL6ContinuationMaintenanceTrialsStudyYrInductionTherapyMaintenanceTherapyMedianPFSMedianOSMainGrade3/4ToxicitiesBrodowicz2006Gemcitabine1250mg/m2Days1,8+cisplatin

80mg/m2Day1q3wx4Gemcitabine1250mg/m2Days1,8BSC6.6mos5.0mos(P<.001)13.0mos11.0mosMaintenancegem:ANC14.9%,plts1.7%;bloodtransfusion20%gemcitabinevs6.3%BSCBelani2010Gemcitabine1000mg/m2Days1,8+carboplatinAUC5Day1x4Gemcitabine1000mg/m2Days1,8BSC7.4mos7.7mos(P=.575)8.0mos9.3mos(P=.838)ANC15%chemo,2%BSC;plts9%chemo,4%BSC;fatigue:5%chemo,2%BSCPerol2010Gemcitabine1250mg/m2Days1,8+cisplatin

80mg/m2Day1x4Gemcitabine1250mg/m2Days1,8

BSC3.8mos

1.9mos(P<.001)NR

NRAtleast1grade3/4AE:chemotherapy27.9%,observation2.6%Paz-Ares2011Pemetrexed500mg/m2Day1+cisplatin75mg/m2Day1x4Pemetrexed500mg/m2Day1BSC4.1mos2.8mos(P=.00006)NRNRFatigue:4.2%pem,0.6%BSC,anemia:4.5%,0.6%BSC,ANC:3.6%pem,0BSCFidiasP,etal.JClinOncol.2010;28:5116-5123.Paz-AresLG,etal.ASCO2011.CRA7510.27AVAPERL:研究设计a

CR,完全缓解;PD,疾病进展;PR,部分缓解;q3w,每3周;RECIST,实体瘤疗效评价标准;SD,标准差.a随机、开放、III期研究;b贝伐珠单抗剂量=7.5mg/kg;培美曲塞剂量=500mg/m2;顺铂剂量=75mg/m2.RECIST-相关终点的评价自诱导前阶段起分层因素:性别吸烟状态随机时的疗效既往未治疗的IIIB-IV期非鳞癌NSCLCA组:贝伐珠单抗B组:贝伐珠单抗+培美曲塞贝伐珠单抗b

+培美曲塞b

+顺铂b根据RECISTc标准的CR/PR/SD一线诱导4个周期

q3wRPD持续维持治疗q3w直至PD随访28AVAPERL:自诱导阶段的PFSa

贝伐珠单抗+培美曲塞 10.2个月

(81个事件)

贝伐珠单抗 6.6个月

(104个事件)HR,0.50(0.37–0.69);P<.001无进展生存期(患者%)时间(月)

128 126 103 66 25 4 0 125 122 73 38 12 2 01007550250 0 3 6 9 12 15 18处危险患者

贝伐珠单抗+培美曲塞

贝伐珠单抗a随机患者，意向治疗人群贝伐珠单抗+培美曲塞持续维持(n=128)贝伐珠单抗持续维持(n=125)29AVAPERL:自诱导阶段的OSa

总生存(患者%)1007550250 0 3 6 9 12 15 18 21

128 127 120 103 56 20 3 0 125 123 110 96 45 17 2 0时间(月)贝伐珠单抗+培美曲塞

未达到

(34个事件)

贝伐珠单抗 15.7个月(42个事件)HR,

0.75(0.47–1.20);P=0.23处危险患者贝伐珠单抗+培美曲塞贝伐珠单抗中位随访时间:11个月(排除诱导阶段为8个月).总生存分析时出现了30%的事件a随机患者，意向治疗人群贝伐珠单抗+培美曲塞持续维持(n=128)贝伐珠单抗持续维持(n=125)于2012-1-30至2012-6-1行“AVASTIN/安慰剂1020mg”维持治疗6次。六次维持化疗后复查临床评估化疗疗效：PDECOG评分：0-1分问题4下一步：？NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群迄今晚期NSCLC患者中开展的规模最大的生物标志物研究BarlesiF,etal.2013ASCOAbstract8000;GiacconeG,etal.2013ASCOAbstract7513.首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究NSCLC腺癌基因突变谱：亚洲研究EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.WuYL,etal.2011.140例日本肺腺癌370例中国肺腺癌BRAFM+2%PI3KM+4%C-METAmp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFRM+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%所有初治晚期NSCLC患者

都应接受EGFR突变检测IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略——《原发性肺癌诊疗规范(2011年版)》原发性肺癌诊疗规范(2011年版)》2013

NCCN指南推荐更新，EGFR检测更为重要2013NCCN指南与既往不同在于：腺癌/大细胞癌患者均需要做检测为I类证据/不吸烟鳞癌也可以EGFR突变检测EGFR基因突变检测影响因素---方法学因素ME-PCR/SequencingO=产物转移/加入试剂/开管操作qPCR:

Real-time

DetectionPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingPCRPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingPCRHetero-

duplexCapillaryElectro-phoresisARMS&PNA-LNAclampPCR/SequencingNestedPCR/SequencingPCR/

HRMA/

dHPLCPCR/

RFLPPCRRFLPElectro-phoresisSizingPCRPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingRFLPOOOOOOOOOOOOTaqManClean-upOClean-upOClean-upOOOOPCRSURVEYORcleavagedHPLCSizingOConfirmationbysequencingPCR/

SURVEYORPCRClean-upPyro-sequencingRxnPyroSequencingOO123456Steps7ConfirmationbysequencingOConfirmationbysequencingOOO1%~10%3-10%10%3-12%20~30%20~30%<1%qPCR:

Real-time

Detection~10%EGFR突变带来的个体化治疗LynchNEJM2004PaezScience2004EGFR基因检测OPTIMAL：同时接受EGFR-TKI与化疗患者的OSZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.00.20.40.60.8010201.04030时间(月)OS仅化疗(n=21)：中位11.70个月仅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67个月EGFR-TKI联合化疗(n=94)：中位30.39个月EGFR-TKI+化疗vs.仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKIvs.仅化疗：P=0.057Log-rankP值<0.00011Janne,etal.ASCO2010;2Lee,etal.WCLC2009

3Maemondo,etal.NEJM2010;4Mitsudomi,etal.LancetOncol2010

5Rosell,etal.NEJM2009;6Sandler,etal.NEJM2006;7Schiller,etal.NEJM2002BSC

2-5monthsPlatinumsinglet

6-8monthsPlatinumdoublet

8-10months7Bevacizumab+

platinumdoublet

12.3months6EGFRTKIinEGFRActmutation-positivedisease

>24months1–5

SurvivalTime(months)Overallsurvival

01224EGFR突变非鳞癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌EGFR-TKI靶向治疗疗效卓越突变率17%TKI二线疗效优于化疗是基于突变率的增高ScagliottiG,etal.TheOncologists2009;14:253-263;ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123-132;Roche,dataonfile;PI:WuYi-Long,Dateonfile;DouillardJY,etal.JClinOncol2010;28:744-52;RosellR,etal.NEnglJMed2009;361:958-67EGFR突变率与PFS值突变率100%7.4月随着突变率的增加，TKI在二线治疗优势越加明显突变率近50%2.4月13.0月PFS(月)口服方便给药不需要预处理和后续处理更好的良好耐受性生活质量的明显改善EGFR高突变患者二线使用TKI与二线使用化疗相比其他方面的获益遂于2012年7月起开始：口服吉菲替尼250mgQD治疗口服吉菲替尼1月后复查CT2014-2-24CT：右下肺癌伴肺内转移，对比前片右下肺病灶增大，余大致相仿。2013年7月2014年2月PD问题5下一步治疗：继续靶向治疗？二线化疗？

QualityofLifeSurvival

TumorResponse&SideEffectsMalignancy生存期延长-最重要的指标

OS,1YS,etc治疗毒性反应轻

生活质量改善症状改善TTP延长DCRTreatment评价二线治疗标准：生存期长，毒性低，生活质量好晚期NSCLC二线治疗疗效考量Optionsfollowingfirst-linetherapyFirst-linetherapyMaintenanceandsecond-linetherapyPrimaryobjectiveIncreaseOSSecondaryobjectivesPreventsymptomdeteriorationMaintainperformancestatustoallowfurthertherapyFirst-lineplatinumdoublet

±bevacizumabCR/PRorSDPDSecondlinePDSecondlinePDSecondlineMaintenanceBreak晚期NSCLC二线治疗概览临床研究入组人数研究分组mPFS/TTP(月)mOS(月)TAX320360多西他赛75mg/m2vs.多西他赛100mg/m2vs.长春瑞滨/异环磷酰胺8.5vs.8.4vs.7.9(w)5.7vs.5.5vs.5.6JMEI571培美曲赛vs.多西他赛2.9vs.2.98.3vs.7.9INTEREST1466吉非替尼vs.多西他赛2.2vs.2.77.6vs.8.0ISEL1129吉非替尼+BSCvs.安慰剂+BSC3.0vs.2.65.6vs.5.1BR.21731厄洛替尼vs.安慰剂2.2vs.1.86.7vs.4.7Fossella,FV.etal.JClinOncol2000;18(12):2354-2362.HannaN,etal.JClinOncol2004;22(9):1589–97.

KimESetal.Lancet2008;372(9652):1809-18.ThatcherN,etal.Lancet2005;366(9496):1527-37.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-32.晚期NSCLC二线治疗：TAX317TAX320荟萃分析多西他赛75mg/m2多西他赛100mg/m2BSC多西他赛75mg/m2多西他赛100mg/m2长春瑞滨/异环磷酰胺多西他赛每3周多西他赛每周患者数5548100121121118433432ORR(%)5.56.3-6.710.80.88.16.7中位缓解持续时间26.1周23.9周-9.1个月7.5个月5.9个月--中位生存7.5个月5.9个月4.6个月5.7个月5.5个月5.6个月27.4周26.1周1年生存率(%)37191932211924.827.0CaponiS,etal.ClinicalLungCancer2010;11(5):320-327.多西他赛最早奠定晚期NSCLC二线治疗地位JMEI研究：奠定了培美曲赛二线治疗NSCLC的地位HannaN,etal.JClinOncol2004;22:1589-1597.研究设计：多中心、随机对照的III期研究分层因素ECOGPS疾病分期既往化疗方案数对既往化疗最佳疗效末次化疗时间既往是否用过含铂方案既往是否用过紫杉类高半胱氨酸水平研究中心主要终点OS随机1:1(N=571)培美曲赛500mg/m2

每3周(n=283)多西他赛75mg/m2

每3周(n=288)PDIIIB/IV期NSCLCECOGPS0-2既往接受一次针对

晚期疾病的化疗同时补充给予维生素B12，叶酸及地塞米松同时补充给予地塞米松次要终点：毒性；ORR；PFS；TTP；TTF；至缓解时间缓解持续时间；生活质量评估晚期NSCLC二线治疗：培美曲赛[非鳞癌亚组]

培美曲赛较多西他赛显著降低死亡风险达22%ScagliottiG,etal.Oncologist2009;14:253-263.HR=0.778(95%CI=0.607-0.997)P=0.0475培美曲赛(n=205)多西他赛(n=194)时间(月)生存概率0.01.00.80.60.40.29.38.0死亡风险22%0612182430晚期NSCLC二线治疗：培美曲赛[总体人群]

培美曲赛与多西他赛相比显著延长3倍无毒生存期PujolJL,etal.JThoracOncol2007;2:397-401.1.000.750.500.250.0002468101214161820生存时间(月)培美曲赛(n=265)多西他赛(n=276)HR=0.6095%CI=0.50-0.72P<0.0011.20.4无毒生存概率晚期NSCLC二线治疗：培美曲赛3-4级血液学毒性：培美曲赛显著低于多西他赛患者(%)3-4级中性粒细胞减少3-4级发热性中性粒细胞减少3-4级中性粒细胞减少伴感染P<0.001P<0.001P=0.004HannaN,etal.JClinOncol2004;22:1589-1597.晚期NSCLC二线治疗：培美曲赛晚期NSCLC二线治疗的优化——组织学类型JMEI研究非鳞癌患者：培美曲赛组的OS显著优于多西他赛组NSCLC组织学分组Pemvs.DocPemDoc非鳞癌N=205N=194mOS(月)9.38.0校正的HR(95%CI)P值0.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校正的HR(95%CI)P值1.56(1.08,2.26)0.018WCLC2007–PetersonPetal.,Abstract#P2-328治疗选择：患者停止服用吉菲替尼，行培美曲赛+铂类化疗4周期（2014-3-4、2014-3-25、2014-4-15、2014-5-6）培美曲赛0.8gd1ivg