药理学-第二章-药物效应动力学

第二章

药物效应动力学

8/16/20241目的要求1、掌握药物作用的基本规律、药物不良反应的概念和类别;2、熟悉药物的量效关系和作用机制;3、了解药物的作用机制及受体理论；8/16/20242第一节药物作用的基本规律药物的作用：（分子机制水平）药物对机体生理功能和细胞代谢的影响

——动因；药理效应：（表观水平）药物作用于机体后，机体器官原有功能水平的变化

——结果。一、药物作用与药理效应8/16/20243二、药物作用的基本表现兴奋抑制化疗补充第一节药物作用的基本规律8/16/20244（一）兴奋作用（excitation)功能提高——兴奋功能正常功能降低功能病理性亢进8/16/20245（二）抑制作用(inhibition)功能降低——抑制功能正常功能亢进功能降低8/16/20246（三）补充治疗机体缺乏了一些生命必须物质，使器官功能异常例：贫血——缺铁或叶酸——硫酸亚铁+叶酸

补充8/16/20247（四）化疗用化学药物抑制病原体（细菌、真菌）杀灭寄生虫肿瘤细胞以达治疗感染性疾病、寄生虫病和恶性肿瘤的目的。8/16/20248三、药物作用的选择性选择性：组织器官对药物的敏感性或亲和力敏感性高，亲和力高——选择性高——针对性高——作用面窄（治疗作用专属强，不良反应少）敏感性低，亲和力低——选择性低——针对性低——作用面广（治疗作用专属不强，不良反应多）8/16/20249四、药物作用的差异性个体差异：不同人对药物的敏感性不同，用药的量也不同。高敏性：对药物特别敏感——小剂量药出现效应；耐受性：对药物特别不敏感，用大剂量的药才能达到药效；

例如：异戊巴比妥的麻醉剂量为5（高敏者）-19（耐受者）mg/Kg。临床用药个体化！8/16/202410五、药物作用的两重性

两重性：治疗作用（效果）：符合用药目的，达到防治疾病的作用不良反应如阿托品：缓解胃肠道平滑肌痉挛——治疗内脏绞痛（治疗作用）

抑制腺体分泌——口干（不良反应）

8/16/202411★不良反应

定义：不符合用药目的，给病人带来痛苦和不适的作用。1、副反应（副作用）2、毒性反应3、后遗效应5、变态反应6、特异质反应4、停药反应7、继发反应8/16/2024121、副反应（副作用）定义：在治疗量下，与治疗目的无关的反应。

可预知，难避免。与治疗作用——可相互转化。治疗作用阿托品松弛平滑肌抑制汗腺分泌便秘—副作用肤干燥—副作用盗汗—治疗作用8/16/2024132、毒性反应定义：剂量过大或使用时间过长，对机体组织器官产生严重的损害。控制用药量及使用时间，可预知和应该避免的；急性：发性快且多个器官功能的损害。慢性：发生慢，肝、肾、骨髓、内分泌功能损害。如异烟肼：损害肝脏；磺胺——肾功能。如安定：中毒死亡；包括致癌、致畸、致突变；8/16/202414停药后，血药浓度下降到最低有效浓度以下时，对机体产生的药理效应。

3、后遗效应如：安定——头痛、困乏；

8/16/2024154、停药反应某药治疗某病达到了很好的疗效突然停药——原有的病症加剧。（也叫反跳）高血压—可乐定—降压—突然停药—血压上升；8/16/2024165、变态反应原因：药物本身、药物的代谢产物或药

剂中的杂质——抗原或半抗原——过敏不正常的免疫反应，也称过敏反应轻：皮疹、药热——停药后可消失——

青霉素、磺胺；重：过敏性休克——青霉素——

AD+GCS抢救——皮试；—过敏体质病人多见

8/16/2024176、特异质反应有的病人对某些药物的反应特别敏感，用了这种药物出现与正常人不一样的反应。原因：遗传所致特异体质：先天性6-G-PD（6-磷酸葡萄糖脱氢酶）缺乏蚕豆病：—食用新鲜蚕豆或接触蚕豆花粉或磺胺类药物引起溶血性贫血。8/16/2024187、继发反应药物治疗作用所引起的不良后果。例：四环素、氯霉素引起的二重感染——广谱抗生素。8/16/202419六、量效关系（一）概念：在一定的剂量范围内，药物剂量与效应成正比关系，称为量效关系。——用量效曲线来表示8/16/202420剂量（D）药理效应（E）量效曲线8/16/2024211、量：药物的剂量最小有效量（阈剂量）：刚能引起效应的剂量或浓度；最小中毒量：出现中毒反应的最小剂量；极量：药典规定临床上允许使用的最大治疗量（烈性或有毒），小于最小中毒量；治疗量：大于最小有效量而小于最小中毒量（极量）的剂量范围；常用量：临床上常用的治疗量；8/16/202422药物剂量与效应关系作用强度无效量最小有效量极量最小中毒量最小致死量中毒量致死量安全范围常用量剂量8/16/2024232、效：药物作用所产生的效应根据所观察指标的不同，分为量反应质反应8/16/202424（1）量反应与质反应量反应：可以用数量的分级、高低或多少来表示，称为量反应。如心率，血压，尿量等值8/16/202425剂量（D）效应（E）量反应的量效曲线8/16/202426logC100%50最小有效量常用量最大有效量logC100%E50最小有效量常用量量反应的量效曲线8/16/202427质反应：药理效应用有或无、阳性或阴性表示，称为质反应。如死亡、睡眠、麻醉等的出现或不出现。

（1）量反应与质反应8/16/202428频数分布曲线累加量效曲线质反应的量效曲线14:17江西中医学院量效曲线中的几个重要位点

（1）半数有效量：能够引起量反应中50%效应的剂量或浓度（ED50、EC50）（2）半数致死量、半数中毒量：引起一半动物死亡或中毒的剂量或浓度，LD50、TD50

8/16/202430

3.药物的效价强度和效能

效价强度：指药物产生同一效应(1/2Emax)

时所要的剂量大小。剂量越小、浓度越低，效价强度越大；反之，效价强度越小。效能：药物产生最大效应的能力，称效能(Emax)

即：增加药物的剂量也不再引起效应的增加。8/16/202431阈值Slope最大效应（效能）MaximalEffectED5050%效价强度Potency14:17江西中医学院pD2pD2EmaxEmax>14:17江西中医学院

效能与效价区别

反映药物与受体的亲和力大小反映药物的内在活性大小

效能：效价：两者之间不能等同！8/16/202434

治疗指数（T.I

）：药物作用安全性

TC50LD50

EC50ED50

T.I=或≥4治疗指数越大，药物越安全。

4.药物的安全性估计

8/16/202435100400TherapeuticIndex4001004未考虑到药物最大有效量时的毒性，治疗指数不够完善。14:17江西中医学院

安全指数=安全界限=

100%安全范围：ED95-LD5之间的距离，距离越大越安全；两个药物的治疗指数一样，安全范围可能不同；最小中毒量LD5（LD1-ED99）最大治疗量ED95

ED99

4.药物的安全性估计

8/16/202437药物作用机制回答：药物在何处、以何种方式产生相应的药理作用？

非特异性作用

◆参与/干扰细胞代谢

◆影响自体活性物质◆影响酶的活性

◆影响离子通道

◆影响免疫机制◆影响受体◆补充：如铁、锌、钙、Vit等干扰：

5-氟尿嘧啶麻黄碱促进肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素如新斯的明、奥美拉唑、卡托普利、尿激酶等钠通道阻滞药、钙通道阻滞药、钾通道开放药等环孢素、雷公藤、糖皮质激素等改变pH值改变渗透压影响机体代谢影响神经细胞膜螯合作用消毒防腐第二节

药物的作用机制8/16/2024381、受体：是一种存在于生物膜上的大分子蛋白质，能特异性地识别体内或外来的化学物质并与之结合，并通过中介的信号转导与放大系统，触发产生一系列生理或药理反应。★受体理论（receptor）8/16/2024398/16/2024402.受体的特性含量极微：约10fmol/1mg组织特异性——对配体识别能力强灵敏性——对配体亲和力高饱和性——数量有限，同类配体竞争可逆行——与配体的复合物可解离多样性——亚型、分布、各种调节存在受体后信息放大系统★受体理论（receptor）8/16/2024413.受体类型(Receptorclasses)门控离子通道型受体（离子通道型受体)G蛋白耦联受体细胞内受体酪氨酸激酶活性受体★受体理论（receptor）8/16/2024421.门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-GatedChannels）

配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）8/16/2024434-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜受体活化离子通道开放膜去极化或超极化8/16/2024442.G-蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor)

配体与受体结合后激活相邻的G-蛋白,被激活的G-蛋白又可激活或抑制一种产生特异第二信使的酶或离子通道,引起膜电位的变化。

最多，其作用需G-蛋白参与。8/16/202445肽链，7个

-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区8/16/2024463.酪氨酸激酶活性的受体（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

细胞外段，与配体结合区中间段，穿透细胞膜细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子8/16/202447配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应8/16/2024484.细胞内受体（IntracellularReceptor）配体

皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D8/16/202449IntracellularMechanism:Steroid（甾体激素）Effect8/16/202450受体蛋白不是一成不变的，其数目、亲和力和效应力是在不断地变化的，尤其是在病理或药物的作用下，受体与配体作用，受体的数目与亲和力的变化称为受体调节；向上调节和向下调节同种调节异种调节4.受体调节8/16/202451

向上调节和向下调节：向上调节长期使用拮抗剂----突然停药—敏感性增高—心得安；——受体的数目增加向下调节——受体的数目减少长期使用激动剂——异丙肾上腺素治疗哮喘——连续用药后疗效下降（耐受）；8/16/202452同种调节：配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化——同种调节。如乙酰胆碱受体、胰岛素受体；异种调节：配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用。

如γ-氨基丁酸受体可被苯二氮卓受体调节；β肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素所调节。8/16/202453（三）速率学说（二）修正的受体占领学说

----（备用受体学说）（四）二态模型学说5.受体的作用机制（一）占领学说8/16/202454K1[D]+[R][DR]EK2（一）占领学说：占领学说：药物的效应与药物占领受体的数量成正比。药理效应——占领受体——药物浓度三者呈平行关系。按质量作用规律：无法解释：1、药物在发挥最大效应时，靶器官尚有95%－100%受体未被占领的事实；

2、无法解释拮抗药的拮抗现象。8/16/202455K1[D]+[R][DR]EK2（一）占领学说：占领学说：药物的效应与药物占领受体的数量成正比。药理效应——占领受体——药物浓度三者呈平行关系。按质量作用规律：无法解释：1、药物在发挥最大效应时，靶器官尚有95%－100%受体未被占领的事实；

2、无法解释拮抗药的拮抗现象。8/16/202456药物与受体结合产生效应，不仅要有亲和力，还要有内在活性（0≤α≤1）（二）修正的受体占领学说（备用受体学说）

[DR][D]Eα===[Rt][D]+KDEmax8/16/202457判断两个药物效应强弱：(亲和力、内在活性)

1、当两药的亲和力相等时，其效应强度取决于药物内在活性（即效能）的强弱；

2、当两药的内在活性相等时，其效应强度取决于亲和力的大小；8/16/202458亲和力与内在活性（一）药物与受体的结合能力取决于亲和力。亲和力：50％效应时的药物对数剂量的倒数。亲和力相等。内在活性不同。abcpD250-logC1008/16/202459亲和力与内在活性（二）ypDy50-logC100xzpDzpDx8/16/202460根据药物的亲和力和内在活性，将药物分为四种：（1）完全激动药（3）竞争性拮抗剂（2）部分激动剂（4）非竞争性拮抗药激动药拮抗药8/16/202461（1）完全激动药药物与受体有较强的亲和力，也有较强的内在活性（α=1）。如ISO，不需要全部占领受体就能产生最大效应，未占领的受体即为备用受体。8/16/202462和受体有一定的亲和力，也有一定的内