重症大疱性药疹早期诊断及治疗

重症大疱型药疹的

早期诊断和处理第三军医大学西南医院郝飞欢迎登录西南皮肤性病网概述药疹表现形式：临床和病理上呈现显著的异质性（heterogeneity）；大疱型药疹（bullousdrugeruption,BDE):部分类型药疹可表现为水疱或大疱，见于固定型药疹、血管炎型药疹、紫癜型和假性紫癜性药疹（pseudoporphyriadrugeruption）、大疱型类天疱疮、天疱疮、重症多形红斑等欢迎登录西南皮肤性病网重症大疱型药疹：

（Severebullousdrugeruptions,SBDEs）重症多形红斑（erythema

multiformemajor,EMm）Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnsonsyndrome,SJS）中毒性表皮坏死松解（Toxicepidermalnecrolysis,TEN）国内常称“大疱性表皮坏死松解”（Bullousepidermalnecrolysis,BENL）欢迎登录西南皮肤性病网历史回顾VonHebra（1866）首报“多形性渗出性红斑”Stevens

及Johnson（1922）报告：急性皮肤粘膜损害为主要表现的“Stevens-Johnson综合征”Lyell（1956）首报“中毒性表皮坏死松解”，统称“Lyell

综合征”Melish及Glasgow（1970）证实以表皮内疱为主的病例由金葡菌噬菌体Ⅱ组55/71型引起，命名为“葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征”（Staphylococcalscaldedskinsyndrome，SSSS）欢迎登录西南皮肤性病网关注SBDEs的理由发病有增多趋势；生命威胁较大；命名含义的混乱及病因学解释不一样；治疗对策需再认识。欢迎登录西南皮肤性病网SBDE的诊断早期诊断病因诊断临床分型欢迎登录西南皮肤性病网SBDE的诊断早期诊断病因诊断临床分型欢迎登录西南皮肤性病网SBDE的早期诊断意义及时发现，及时停药早期治疗，提高疗效改善预后，减少纠纷早期治疗晚期治疗欢迎登录西南皮肤性病网SBDE的早期诊断

抓住以下三要素共同特征：以红斑、水疱、粘膜出血、糜烂为主；发热：常为早期症状，而且可以发生在皮疹出现前；粘膜受累：粘膜受累的频率依次为口咽部、眼、生殖器和肛门，通常于皮损前1～3天出现。欢迎登录西南皮肤性病网SBDE的早期诊断－－

三个富有挑战的诊断点麻疹样红斑：

感染（麻醉、CMV、EBV）&药物反应发热的问题

感染性发热＆药物反应重症化预测欢迎登录西南皮肤性病网SBDE的早期诊断－－

三个富有挑战的诊断点（1）麻疹样红斑：

感染（麻疹、CMV、EBV）&药物反应鉴别要点：皮疹的发病顺序、疹形的演变、粘膜受累与否及先后、发热和发疹的规律血液学检测：血清学检测＋嗜酸细胞计数欢迎登录西南皮肤性病网

药疹与感染性发疹鉴别感染疹药物疹原因感染变态反应发生时间有规律，如水痘在发热当天出疹，猩红热在第1-3d，麻疹在第3-4d，斑疹伤寒在第5-6d，伤寒在第6-7d一般继发热而出疹，也可有较长的潜伏期皮疹形态及部位各有特点，例如猩红热和麻疹为密集的充血疹，遍及全身，还可有粘膜疹，伤寒为玫瑰疹，量少，主要在躯干无明确规律，不同药物可引起同样形态的皮疹；同一药在不同个体和同一个体的不同时间可引起不同的皮疹其他伴随表现感染的全身表现常伴有药物热消退流行病学资料随感染痊愈而消退可以有价值，不复发等停药后消退,个别皮疹可长期不消退,如固定性药疹服药史，复发欢迎登录西南皮肤性病网特别提醒某些特定的感染容易引发药物反应EB病毒感染

麻疹样疹、淋巴结肿大、异常淋巴细胞增多、肝功能损害与药物超敏反应综合征重叠巨细胞病毒感染

麻疹样红斑、机体免疫功能异常、骨髓抑制后发生等复杂因素或症状重叠HIV感染

皮疹的多形性、感染性皮肤损害和变态反应皮肤损害重叠等欢迎登录西南皮肤性病网SBDE的早期诊断－－

三个富有挑战的诊断点（2）发热的问题

感染性发热＆药物反应欢迎登录西南皮肤性病网药物热与感染性发热鉴别感染性发热药物发热机理感染变态反应发生时间经一定潜伏期后发生初次用药往往在1-2周后发生，再次用药多在数小时至1d内发生热型不同传染病有不同的热型一定，以稽留高热为多见全身情况感染中毒表现，一般较重一般较轻消退随感染痊愈而逐渐消退，其他退热措施暂有效停药后往往可退热，其他退热措施效果不大

欢迎登录西南皮肤性病网SBDE的早期诊断－－

三个富有挑战的诊断点（3）重症化预测１．是否有发热２．是否有粘膜受累３．早发皮疹的形态４．皮疹加重的速度５．药物因素（包括发病否是否及时停药）６．血液学检测（看嗜酸细胞计数）７．基础疾病（传染性单核细胞增多症＋ＨＩＶ）欢迎登录西南皮肤性病网SBDE的诊断早期诊断病因诊断临床分型欢迎登录西南皮肤性病网SBDE的病因诊断－

明确致敏的药物明确致敏的药物对于治疗十分重要；全面停用药物不是临床治疗的上策；到目前为止，没有一种实验室检测手段可以十分方便准确地明确致敏的药物；病史询问和分析对于寻找致敏的药物仍然是基本、关键和无可替代的手段。欢迎登录西南皮肤性病网询问病史的要点：临床症状和治疗用药的间隔时间用药后症状显著加重的时间患者平常常用何种药物及其反应有无明确的药物过敏历史既往药物过敏和现在药物的交叉过敏可能欢迎登录西南皮肤性病网SBDE的病因诊断

－－注意思维的变迁药物种类的分析服药与发疹的关系（潜伏期可以在２周以上）注意容易忽视的药物

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致敏药物分析

50年代

1.

磺胺类

2.解热镇痛类

3.抗生素类

4.镇静、催眠药

90年代1.抗生素类2.抗炎镇痛药3.抗痛风类4.抗癫痫类各类致病药物的品种亦有很大的改变。种类繁多，变化极大。据华山医院的统计，在20世纪不同

年代有下列变化（仅列出前四类）：

欢迎登录西南皮肤性病网致敏药物分析

（致敏药物危险性评价）短期应用的药物：

复方磺胺甲基异恶唑(Co-trimoxazole)

磺胺药(Sulfonamides)

氨基青霉素(Aminopenicillins)

喹诺酮类(Quinolones)

头孢菌素类(Cephalosporines)

氯美扎酮(Chlormezanone)欢迎登录西南皮肤性病网致敏药物分析

（致敏药物危险性评价）长期应用的药物：卡马西平(Carbamazepine)

苯巴比妥(Phenobarbital)

苯妥英(Phenytoin)

丙戊酸(Valproicacid)

非甾体抗炎药(NSAIDS)

别嘌醇(Allopurinol)

皮质激素(Corticosteroids)

自Roujeau,etal.NewEnglJMed1995;333:1600〕欢迎登录西南皮肤性病网SBDE的病因诊断

－－容易忽视的药物人工合成的抗生素（喹诺酮类药物等）；生物制剂的使用问题（IFN等）；中药（“纯中药”等）；食品添加剂中的药物成分或交叉过敏问题欢迎登录西南皮肤性病网SBDE的诊断早期诊断病因诊断临床分型欢迎登录西南皮肤性病网分型共识对SBDEs分类根据：单个皮损特征表皮剥脱（Skindetachment）占体表面积（Bodysurfacearea,BSA）比例

（Bastuji-Garin等，1993）欢迎登录西南皮肤性病网分型共识〔A〕：皮疹特征界定靶样损害常为SBDEs的特征性表现，具有重要诊断价值，但并非关键。

欢迎登录西南皮肤性病网典型的靶形损害界定典型靶样疹：三层同心带区（紫红色盘形斑、水肿性隆起、红斑性外环）欢迎登录西南皮肤性病网不同皮损类型的界定

类型

皮损表现特征典型靶形损害单个圆形不规则的环状损害，直径≤3cm，界限（typicaltarget）清楚，至少可以分出3个带区高起的不典型靶形损害圆形、水肿性可触性损害，类似于EM，但仅（raisedatypicaltarget）有2个带区，或界限不清扁平的不典型靶形损害圆形损害类似于EM，但仅有2个带区，界限（flatatypicaltarget）不清，呈扁平，除中央因水疱可高起斑疹伴或不伴水疱非可触性红斑或紫癜样斑丘疹。边缘不规则，(maculeswithorwithoutblister)可以相互融合。水疱可发生在部分或全部斑疹欢迎登录西南皮肤性病网分型共识〔B〕：各型特点界定EMm

除粘膜损害外，具典型的靶样皮疹或高起的非典型靶样皮疹。SJS除粘膜损害外，常为泛发性紫癜性斑疹或扁平的非典型靶样皮疹；表皮剥脱面<10%BSA。TEN多以SJS样皮疹起始，少数以大片红斑开始，而后均发展为大面积表皮剥脱；剥脱范围>30%BSA。SJS/TEN皮损具SJS及TEN特点；表皮剥脱范围在10～30%BSA。欢迎登录西南皮肤性病网SBDE临床分型

分型

临床表现大疱型多型红斑表皮剥脱<10%BSA，伴有局限性典型靶形损害（bullousEM）或高起的不典型靶损害

SJS

表皮剥脱<10%BSA，广泛性红斑或紫癜性斑疹，伴不典型扁平靶形损害SJS与TEN重叠表皮剥脱10%～30%BSA，广泛性紫癜性斑疹，(overlapSTS/TEN)伴扁平不典型靶形损害伴有斑疹的TEN表皮剥脱>30%BSA，广泛性紫癜样斑疹，伴扁平（TEN

withspots）不典型靶形损害。不伴斑疹的TEN表皮剥脱≥30%BSA，大片表皮剥脱，无紫癜样斑疹(TENwithoutspots)欢迎登录西南皮肤性病网欢迎登录西南皮肤性病网欢迎登录西南皮肤性病网欢迎登录西南皮肤性病网欢迎登录西南皮肤性病网欢迎登录西南皮肤性病网欢迎登录西南皮肤性病网欢迎登录西南皮肤性病网欢迎登录西南皮肤性病网SBDE的治疗病因治疗针对病理生理治疗支持治疗创面处理欢迎登录西南皮肤性病网病因治疗的原则原则：停用一切可疑的致敏药物；愈早停用致敏药物的病例，其预后越好；基础疾病和SBDE的权衡问题关键治疗药物的停用和替代

抗结核药物：同类中选择（INH>PAS>RFP）

喹诺酮药物

抗生素类：氨基糖苷类、大环内酯类等镇静抗癫痫药物：安定的使用欢迎登录西南皮肤性病网病因治疗中的病毒感染问题病毒感染可增加药物变态反应的发生率；病毒感染中以单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、HIV等为主；人疱疹病毒6型（HHV-6）存在再激活现象，表现为药物介导的迟发性，异型淋巴细胞、显著淋巴结肿大和多峰型病情波动表现抗病毒治疗价值有限（已经激活的免疫反应无价值）欢迎登录西南皮肤性病网针对病理生理治疗药物选择（皮质激素、IGIV、环孢素Ａ等）药物剂量疗程欢迎登录西南皮肤性病网药物不良反应与药物代谢药物代谢异常可能是导致多数药物不良反应的先决条件。

稳定性代谢物药物反应性代谢物→解毒（生物灭活）

↓（生物活化）

↓↓↓细胞毒作用基因毒作用共价结合

↓↓与

坏死

致突变免疫原形成致畸、致癌

↓

致敏欢迎登录西南皮肤性病网发病机制〔1〕尚不十分明了。目前研究主要在两方面：药物代谢缺陷N-乙酰转移酶活性降低，由于患者存在慢乙酰化基因表型，解毒机能减弱，尤以磺胺药致敏者中突出(Dietrich,1995)；致病药物的反应性代谢物显示对因磺胺药及抗惊厥药致敏患者的淋巴样细胞具有较高的毒性作用；患者的一级亲属中研究表明这种药物反应属体质性，且具高度特异性，但遗传模式尚不明(Wolkenstein,1995)。欢迎登录西南皮肤性病网发病机制〔2〕B.免疫系统参与发病与某些HLA免疫表型相关，表明遗传易感性的存在(Roujeau,1987);皮损免疫病理显示表皮内CD8＋T细胞占优势，而真皮内则以CD4+T细胞为主(Villada,1992)；细胞毒T细胞被认为是引起表皮坏死的主要因素(Correica,1993)；

1.通过Perforins、TNF－α等释放可增强其特异性毒杀作用(Paquet,1994)；

2.FAS－抗原(CD95)及P55TNF－α受体减少可促进角质形成细胞凋亡(Haake,1993)；

3.设想本病表皮坏死是细胞凋亡结果(Paul,1996)。EMm中发现抗desmoplakinⅠ及Ⅱ的自身抗体；皮损DIF显示表皮内IgG沉积，IEM显示IgG沉积限于桥粒(Foedinger,1995)。

欢迎登录西南皮肤性病网糖皮质激素应用目前观点：及时、足量效果：促进皮损愈合，改善全身情况，缩短病程，降低病死率。给药方式：

根据临床类型和使用时机，可用氢化可的松200～600mg/日，病情平稳后逐渐缓慢减量，疗程10～14天。

必要时可采用冲击疗法，如甲泼尼松，每日1g，连用3天。

近期主张依患者体重、病情进展程度先用亚剂量疗法，即每日0.5g，连用2～3天后视病情变化减量或逐渐增加剂量。欢迎登录西南皮肤性病网糖皮质激素应用注意的问题注意点：①24h连续(或分2次)、缓滴；②勿随意更换制剂品种；③勿随意改变给药途径；④病情稳定后缓慢减量；⑤静滴停止后酌用维持量；⑥密切观察副反应。

⑦治疗后病情反复需注意排除ＨＨＶ激活欢迎登录西南皮肤性病网大剂量丙种球蛋白冲击疗法皮质激素冲击疗法不能阻止病情发展，或有并发重症感染的征象，可按0.2～0.4g/kg/日剂量静脉注射丙种球蛋白，连用3天；大剂量注射丙种球蛋白可出现一系列副反应，轻者可有恶寒、发热、头痛、肌肉痛、颜面潮红、血压变化、恶心和胸痛等，重者偶可发生休克、无菌性脑脊髓膜炎、急性肾衰、血小板减少和肺水肿欢迎登录西南皮肤性病网大剂量丙种球蛋白冲击疗法机制①抗凋亡作用；②阻断NK/巨噬细胞激活；③阻断补体对组织损害；④中和病原微生物和毒素，包括超抗原；⑤依靠自身天然抗体抗独特型抗体中和作用；⑥调节T细胞功能；⑦抑制自身抗体的产生；⑧阻止HHV-6等病毒的再燃。欢迎登录西南皮肤性病网支持治疗抗感染治疗问题脏器功能支持水电酸碱失衡的纠正对症治疗欢迎登录西南皮肤性病网处理原则---