肺动脉高压的诊断和治疗

肺高压的诊断和治疗ErnstVonRomberg(1865-1933)在1891年首次报道肺动脉高压；1891年，德国医生Romberg通过尸检首先报道了一例“肺血管硬化”(pulmonaryvascularsclerosis)。后该病被命名为Romberg-Wood综合征。ErnstvonRomberg1865-1933German研究简史1951年DavidDresdale通过影像学、病理学，并首次使用右心导管技术测定患者肺动脉压力，使此类疾病最终确定命名为“原发性肺高压”（Primarypulmonaryhypertension）。该类疾病发病率低，当时未引起学术界广泛关注。Dresdaleetal.Primarypulmonaryhypertension:I.Clinicalandhemodynamicstudy.AmJMed1951;11:686.研究简史Aminorexfumarate富马酸氨苯唑啉(阿米雷司，食欲抑制药)1965年在欧洲作为减肥药上市1968年因其导致肺高压流行而撤市阿米雷司导致欧洲肺动脉高压的发病率突然升高，这引起了整个欧洲医学界乃至世界卫生组织的高度重视，并使得学术界产生两个疑问：1.并非所有使用阿米雷司者均形成肺高压，是否还存在遗传差异？2.肺高压产生和形成的具体机制如何？阿米雷司事件研究简史ThefirstWorldHealthOrganization(WHO)meeting,Geneva,Switzerland,1973

在阿米雷司事件的促使下，在日内瓦举行的首届WHO会议成立的肺高压专家组，制定肺高压的病因及病理命名1.Pulmonaryhypertensionofknowncause：主要为心肺疾病2.Pulmonaryhypertensionofunknowncause(Primarypulmonaryhypertension，PPH)按照病因分类Primarypulmonaryhypertension:reportonaWHOmeeting,Geneva,15–17October,1973.Geneva:WorldHealthOrganization;1975.排除1中的所有疾病仍无明确病因方可诊断为PPH研究简史NYHA心功能分级 中位存活期

(月)NYHAI级和II级 58.6NYHAIII级 31.5NYHAIV级 6.0D’Alonzoetal.AnnInternMed1991;115:343-9NIH注册研究(1991)

存活率 1年3年 5年

68% 48% 34%“传统”治疗下中位存活期=2.8年肺动脉高压——心血管系统的“恶性肿瘤”201820132008200319981973第五次会议：法国尼斯全面更新了流行病学数据、分类、遗传学进展、诊断技术和治疗标准第四次会议：美国达纳波因特明确提出6分钟步行试验能否继续作为临床研究主要终点事件值得推敲，而将到达临床恶化事件时间提到更高地位而作为主要终点事件第三次会议：意大利威尼斯取消原发性肺高血压(PPH)术语，改用特发性肺动脉高血压(IPAH)第一次会议：瑞士日内瓦首次将肺动脉高压分为原发性和继发性两大类第二次会议：法国依云提出五分类法：肺动脉高压、肺静脉高压、呼吸系统疾病相关性肺高压、慢性血栓和(或)栓塞性肺高压及直接影响肺血管床的肺高压第六次会议：法国尼斯诊断标准讨论，分类调整，风险评估简化研究简史

分类(Classification)1998依云1.肺动脉高压3.呼吸系统疾病和/或低氧所致肺高压

1.1原发性肺动脉高压3.1COPD

1.1.1散发性

3.2间质性肺病

1.1.2家族性

3.3睡眠呼吸障碍

1.2相关因素

3.4肺泡低通气疾病

1.2.1胶原血管疾病

3.5慢性高原病

1.2.2先天性体-肺分流

3.6新生儿肺病

1.2.3门脉高压

3.7肺泡-毛细血管发育不良1.2.4HIV感染

3.8其他

1.2.5药物和毒物4.慢性血栓和/或栓塞性疾病所致肺高压食欲抑制剂

4.1血栓阻塞近端肺动脉其他

4.2远端肺动脉阻塞

1.2.6新生儿持续性肺高压

4.2.1肺栓塞（血栓、癌栓、羊水、寄生虫、异物）

1.2.7其他

4.3原位血栓2.肺静脉高压

4.4镰状细胞病

2.1左心房或左心室疾病5.直接影响肺血管床的疾病所致的肺高压

2.2左心瓣膜病

5.1炎症

2.3中央肺静脉外压性病变

5.1.1血吸虫病

2.3.1纤维素性纵隔炎

5.1.2结节病

2.3.2淋巴结肿大和/或肿瘤

5.1.3其他

2.4肺静脉闭塞性疾病

5.2肺毛细血管瘤

2.5其他

1.肺动脉高压3.呼吸系统疾病和/或低氧所致肺高压

1.1特发性肺动脉高压3.1COPD

1.2家族性肺动脉高压

3.2间质性肺病

1.3相关因素

3.3睡眠呼吸障碍

1.3.1胶原血管疾病

3.4肺泡低通气疾病

1.3.2先天性体-肺分流

3.5慢性高原病

1.3.3门脉高压

3.6发育不良性肺病1.3.4HIV感染4.慢性血栓和/或栓塞性疾病所致肺高压

1.3.5药物和毒物

4.1血栓阻塞近端肺动脉

1.3.6其他：I型糖原累积病、戈谢病、甲状腺疾病、

4.2血栓阻塞远端肺动脉遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病

4.3非血栓性肺栓塞（肿瘤、寄生虫、异物）

1.3.7新生儿持续性肺高压5.多因素所致肺高压

1.4因肺静脉和/或毛细血管病变所致肺动脉高压结节病、组织细胞增生症X、肺淋巴管肌瘤病、肺

1.4.1肺静脉闭塞病血管受压（肿大淋巴结、肿瘤、纤维素性纵隔炎）

1.4.2肺毛细血管瘤

1.5新生儿持续性肺高压

2.左心疾病所致肺高压

2.1左心房或左心室疾病

2.2左心瓣膜病

分类(Classification)2003威尼斯分类(Classification)2008达纳波因特

1.肺动脉高压

3.肺疾病和/或低氧导致的肺高压

1.1特发性

3.1慢性阻塞性肺疾病

1.2遗传性

3.2间质性肺病

1.2.1BMPR2突变

3.3其他混合性限制性和阻塞性肺疾病

1.2.2ALK1,Endoglin(伴或不伴有遗传性毛细血管扩张症)

3.4睡眠呼吸障碍

1.2.3未知

3.5肺泡低通气疾病

1.3药物及毒物诱导的

3.6慢性高原病

1.4相关因素的

3.7发育不良性肺病

1.4.1结缔组织病

4.慢性血栓栓塞性肺高压和其他肺动脉阻塞

1.4.2HIV感染

5.原因不明和/或多因素机制的肺高压

1.4.3门脉高压

5.1血液病：骨髓增殖性疾病，脾切除

1.4.4先天性心脏病

5.2系统性疾病，结节病，肺组织细胞增多症，淋

1.4.5血吸虫病

巴管肌瘤病1.4.6慢性溶血性贫血

5.3代谢疾病：糖原累积病，戈谢病，甲状腺疾病1.5新生儿持续性肺高压

5.4其他：肺肿瘤血栓性微血管病，纤维素性纵隔

1'.肺静脉闭塞性疾病和/或肺毛细血管瘤炎，慢性肾衰竭透析

2.左心疾病导致的肺高压

2.1左室收缩功能异常

2.2左室舒张功能异常

2.3瓣膜病分类(Classification)2015伦敦（ESC/ERS）

1.肺动脉高压

3.肺疾病和/或低氧导致的肺高压

1.1特发性

3.1慢性阻塞性肺疾病

1.2遗传性

3.2间质性肺病

1.2.1BMPR2突变

3.3其他混合性限制性和阻塞性肺疾病

1.2.2其他突变

3.4睡眠呼吸障碍

1.3药物及毒物诱导的

3.5肺泡低通气疾病

1.4相关因素的

3.6慢性高原病

1.4.1结缔组织病

3.7发育不良性肺病

1.4.2HIV感染

4.慢性血栓栓塞性肺高压和其他肺动脉阻塞

1.4.3门脉高压

4.1慢性血栓栓塞性肺高压

1.4.4先天性心脏病

4.2其他肺动脉阻塞

1.4.5血吸虫病

4.2.1血管肉瘤

1'.肺静脉闭塞性疾病和/或肺毛细血管瘤

4.2.2其他血管内肿瘤

1'.1特发性

4.2.3动脉炎

1'.2遗传性

4.2.4先天性肺动脉狭窄

1'.2.1EIF2AK4突变

4.2.5寄生虫（包虫病）

1'.2.2其他突变

5.原因不明和/或多因素机制的肺高压1'.3药物、毒物及放射诱导的

5.1血液病：慢性溶血性贫血，骨髓增殖性疾病，

1'.4相关因素的

脾切除

1'.4.1结缔组织病

5.2系统性疾病，结节病，肺组织细胞增多症，淋

1'.4.2HIV感染

巴管肌瘤病

1’.新生儿持续性肺高压

5.3代谢疾病：糖原累积病，戈谢病，甲状腺疾病

2.左心疾病导致的肺高压

5.4其他：肺肿瘤血栓性微血管病，纤维素性纵隔

2.1左室收缩功能异常

炎，慢性肾衰竭（伴/不伴透析），节段性肺高压

2.2左室舒张功能异常

2.3瓣膜病

2.4先天性/获得性左心流出道/流入道梗阻及先天性心肌病

2.5先天性/获得性肺静脉狭窄

分类(Classification)6thWSPH-Nice20181.动脉性肺动脉高压1.1特发性PAH1.2具有血管反应性的PAH1.3遗传性1.3.1BMPR2突变1.3.2其他突变1.4药物及毒物诱发1.5相关因素的1.5.1结缔组织病1.5.2HIV感染1.5.3门脉高压1.5.4先天性心脏病

1.5.4.1艾森曼格综合征

1.5.4.2左向右分流（未/已纠正）

1.5.4.3

PAH合并CHD

1.5.4.4术后PAH

1.5.5血吸虫病1.6与肺静脉/或肺毛细血管相关PAH(PVOD/PCH)1.7新生儿持续性PH2.左心疾病相关性肺动脉高压2.1

EF保留的心衰2.2

EF下降的心衰2.3瓣膜性疾病2.4先天性毛细血管后阻塞性疾病

2.4.1肺静脉狭窄（孤立性的、支气管肺发育不良、新生儿等相关的）

2.4.2三房心

2.4.3完全性肺静脉回流梗阻

2.4.4二尖瓣/主动脉瓣狭窄（包括瓣上/瓣下狭窄）3.肺部疾病/缺氧性肺动脉高压3.1阻塞性肺病3.2限制性肺病3.3其他限制和阻塞混合性肺病3.4无肺部疾病的缺氧3.5肺部发育异常4.肺动脉栓塞性肺动脉高压4.1慢性血栓栓塞性肺动脉高压4.2其他肺动脉梗阻

4.2.1中/高级别的肉瘤或血管肉瘤

4.2.2其他恶性肿瘤：肾细胞癌，子宫癌，睾丸生殖细胞肿瘤，其他肿瘤4.2.3非恶性肿瘤-子宫平滑肌瘤

4.2.4无结缔组织病动脉炎

4.2.5先天性肺动脉狭窄

4.2.6血吸虫病-包虫病5.不明机制的肺动脉高压5.1血液疾病：慢性溶血性贫血，骨髓增生性疾病5.2全身性疾病：肺郎格罕细胞组织细胞增多症，戈谢病，糖原储积症，神经纤维瘤病，结节病5.3其他：慢性肾功能不全，纤维纵膈炎，阶段性PH5.4复杂性先天性心脏病：

5.4.1阶段性PH：孤立性起源异常的肺动脉，肺动脉缺如，肺动脉闭锁合并VSD及主要的主肺侧枝血管，共同动脉干，其他

5.4.2单心室：未修补/修补的

5.4.3弯刀综合征肺动脉高压是一种涉及多种临床症状的病理生理性疾病，该病可使多数心血管病及呼吸系统疾病更加复杂化。血流动力学定义为静息状态下经右心导管测定平均肺动脉压（mPAP）≥25mmHg。

定义(Definitions)≤20mmHg21-24mmHg≥25mmHg排除随访确诊Definitionsanddiagnosisofpulmonaryhypertension.JAmCollCardiol2013;62(Suppl):D42–D50.毛细血管前性肺高压：mPAP≥25mmHg,PAWP≤15mmHg1.肺动脉高压（PAH）3.肺疾病所致肺高压（PH-lungdisease）4.慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPH）5.原因不明和(或)多因素所致肺高压毛细血管后性肺高压：mPAP≥25mmHg,PAWP>15mmHg2.左心疾病所致肺高压5.原因不明和(或)多因素所致肺高压孤立性：舒张压梯度(DPG=dPA–mPCWP)＜7mmHg且PVR≤3WU混合性：

DPG≥7mmHg且PVR＞3WU

定义(Definitions)

病理Normal:HighflowandLowresistanceHypertrophyProliferationFibrosisThrombosis

病理内膜：内皮细胞增殖，丛状病损中膜：平滑肌细胞增殖、向心性狭窄外膜：纤维化、炎症细胞浸润原位血栓形成病因和发病机制临床表现（症状）PAH早期可能无症状或症状无特异性最常见的症状为进行性活动后气短及乏力、晕厥、胸痛、咯血、雷诺综合征等；严重病例会于静息状态下出现症状，右心功能衰竭时可出现下肢水肿、腹胀、厌食等。临床表现（体征）常见的体征有肺动脉瓣第2心音(P2)亢进、分裂，反映肺动脉压力增高；肺动脉明显扩张时可出现肺动脉瓣关闭不全的舒张早期杂音。右心室扩张时胸骨左缘第4肋间闻及三尖瓣全收缩期杂音，吸气时增强；

右心衰时可见颈静脉充盈、肝脏肿大、外周型水肿、腹水以及肢端发冷，可出现中心型紫绀。

辅助检查心电图：肺型P波电轴右偏右室肥大右束支传导阻滞QTc延长反应右心增大或肥厚辅助检查胸片：肺动脉扩张右房右室增大外周血管纹理稀疏协助肺高压分类PAHNormalPAHPAH辅助检查超声心动图：超声心动图诊断肺高压（2009版）除外肺高压可疑肺高压肺高压可能性大三尖瓣反流速率≤2.8m/s，

肺动脉收缩压≤36mmHg，无其他超声心动图参数支持肺高压三尖瓣反流速率≤2.8m/s,肺动脉收缩压≤36mmHg，有其他超声心动图参数支持肺高压三尖瓣反流速率>3.4m/s，肺动脉收缩压>50mmHg，伴或不伴有其他超声心动图参数支持肺高压

三尖瓣反流速率2.9-3.4m/s

，肺动脉收缩压37-50mmHg

，伴或不伴有其他超声心动图参数支持肺高压

运动多普勒超声心动图不推荐用于肺高压的筛查辅助检查三尖瓣返流峰值速度（m/s）存在其他超声“肺高压征象”超声诊断为肺高压可能性≤2.8或无法测量否低≤2.8或无法测量是中2.9-3.4否2.9-3.4是高>3.4不需要超声心动图诊断肺高压（2015版）超声心动图：A：心室B：肺动脉C：下腔静脉和右心房右心室/左心室基底部直径比>1.0多普勒右心室流出加速时间<105ms和/或收缩中期切迹下腔静脉直径>21mm伴吸气塌陷减少（深吸气<50%或平静吸气<20%）室间隔扁平（收缩期和/或舒张期左心室偏心指数>1.1）舒张早期肺动脉瓣返流速度>2.2m/s右心房面积（收缩末期）>18cm2肺动脉直径>25mm其他超声提示“肺高压征象”辅助检查超声心动图：辅助检查肺通气/灌注扫描(V/Q)主要用于排除慢性血栓栓塞性肺高压，

V/Q断层显像优于平面V/Q显像和CTPA；其他血管性疾病，如PVOD也可表现为灌注缺损；肺MR三维成像有望取代V/Q扫描。辅助检查高分辨率CT，CT肺血管造影：肺动脉增宽，直径≥29mm，肺动脉：降主动脉直径≥1.0，提示PH可能；如同时存在3或4个肺叶内段肺动脉：段支气管直径>1:1，特异性可达100%高分辨率CT有助于病因诊断：硬皮病所致食管扩张，肺静脉异位引流，肺间质纤维化，PVODNormalPAHPAHPVOD肺功能及血气分析：PAH患者肺总量常轻至中度减低，可伴有阻塞性通气功能障碍；多数患者DLCO减低，如小于45%预计值，提示预后不佳；由于过度通气，血气常表现为PaO2正常或轻度下降，PaCO2降低；70%-80%的PAH患者伴有夜间低氧和中枢性睡眠呼吸障碍，需行多道睡眠监测及夜间血氧饱和度监测。辅助检查辅助检查血液和免疫学检查、腹部B超所有患者均应行血常规、生化和甲状腺功能检查肝炎指标，自身抗体指标，HIVNT-proBNP：独立的预后指标腹部B超主要用于确认门脉高压性肺动脉高压右心导管检查和急性血管反应试验辅助检查金标准进行诊断-------------mPAP确定病因-------------肺毛细血管嵌顿压（PCWP）选择治疗方案-------急性肺血管扩张试验可以对病情进展及治疗效果进行评估(CO、右房压、肺血管阻力)可以预测患者对长期钙离子拮抗剂的反应右心导管急性血管扩张试验吸入NO吸入伊洛前列素依前列醇腺苷肺动脉平均压下降到40mmHg之下&肺动脉平均压下降幅度超过10mmHg&心输出量增加或不变阳性辅助检查10%特发性PAH患者急性肺血管扩张试验阳性，其他类型患者更低只有试验阳性的患者中才能开始长期使用CCBs的治疗（同时长期监测临床和血液动力学效果）急性血管扩张药物试验结果阴性的肺动脉高压患者使用CCBs会增加发病率和死亡率评估2015ESC指南建议PAH患者治疗目标达到低危水平预后决定因素（评估1年死亡率）低危＜5%中危5-10%高危＞10%右心衰临床症状无无有症状进展快慢无缓慢快晕厥无偶尔反复发作WHO功能分级I,IIIIIIV6MWD＞440

m165–440m<165m心肺运动试验VO2峰值＞15ml/min/kg(＞65%pred.)VE/VCO2斜率＜36VO2峰值11–15ml/min/kg(35–65%pred.)VE/VCO2

斜率36–44.9VO2峰值＜11ml/min/kg(＜35%pred.)VE/VCO2斜率≥45血浆NT-proBNP水平BNP＜50

ng/lNT-proBNP<300ng/lBNP50–300ng/lNT-proBNP300–1400ng/lBNP>300ng/lNT-proBNP>1400ng/l影像学(ECG,

CMR)RA面积<18cm2无心包积液RA面积18-26cm2无或很少心包积液RA面积＞26cm2有心包积液血流动力学指标RAP<8mmHgCI≥2.5l/min/m2SvO2>65%RAP8–14mmHgCI2.0–2.4l/min/m2SvO260–65%RAP>14mmHgCI<2.0l/min/m2SvO2<60%GalièN,etal.2015ESC/ERSGuidelinesforthediagnosisandtreatmentofpulmonaryhypertension.EurHeartJ.2016Jan1;37(1):67-119.评估简化PAH危险分层预后的决定因素低风险中风险高风险AWHO功能分级I,IIIIIIVB6分钟步行距离＞440米165–440米<165米C血浆NT-proBNP水平OR右房压力BNP＜50

ng/lNT-proBNP<300ng/lOR右心房压力<8mmHgBNP50–300ng/lNT-proBNP300–1400ng/lOR右心房压力8–14mmHgBNP>300ng/lNT-proBNP>1400ng/lOR右心房压力>14mmHgD血流动力学指标心脏指数≥2.5l/min/m2混合静脉血氧饱和度>65%心脏指数2.0–2.4l/min/m2混合静脉血氧饱和度60–65%心脏指数<2.0l/min/m2混合静脉血氧饱和度<60%----6th

WSPH低风险中风险高风险至少3个低危因素，没有高危因素两者之间至少2个高危因素，包括CI或混合静脉血氧饱和度治疗日常生活建议推荐推荐等级证据等级推荐PAH患者避免妊娠IC推荐PAH患者免疫接种预防流感和肺炎IC推荐对PAH患者进行社会心理支持IC对于正在接受治疗的未行体能训练的PAH患者，可考虑在监护下进行运动训练IIaB在飞行过程中，WHO功能分级III和IV以及PaO2低于60mmHg的患者应该接受氧疗IIaC如需接受手术，只要条件许可，都应首选硬膜外麻醉，而非全身麻醉IIaC不推荐PAH患者进行导致身体不适的过量运动IIICGalièN,etal.2015ESC/ERSGuidelinesforthediagnosisandtreatmentofpulmonaryhypertension.EurHeartJ.2016Jan1;37(1):67-119.治疗GalièN,etal.2015ESC/ERSGuidelinesforthediagnosisandtreatmentofpulmonaryhypertension.EurHeartJ.2016Jan1;37(1):67-119.常规治疗推荐推荐等级证据等级推荐伴有右心衰和水肿的PAH患者接受利尿剂治疗IC对于PaO2持续低于60mmHg的PAH患者推荐行长期氧疗I