2024从指南看醛糖还原酶抑制剂的临床应用

从指南看醛糖还原酶抑制剂的临床应用《中国2型糖尿病防治指南(2020版)》Partl在中华医学会糖尿病学分会第24次全国学术会议(2020年11月26日)

上

，《中国2型糖尿病防治指南(2020版)》正式发布；2021年4月19日CDS官方发布，并于《中华糖尿病杂志》和《中华内分泌代谢杂志》同步发表。3《中国2型糖尿病防治指南(2020版)》重磅发布·

将糖化血

红蛋白

(HbA₁

c)纳入糖尿

病诊断标准·

新增个体

化HbA₁

c控

制目标设

定的主要

影响因素·

纳入新型

治疗药物，更新糖尿病治疗路径·

增加部分

章节：如2型糖尿病

患者的体

重管理·

将葡萄糖

目标范围内时间(TIR)纳入血糖控制目标·

更新CKD

进展风险及就诊频

率建议瓜42020版CDS

指南的一些更新要点参考文献见下方备注栏◆一项针对糖尿病神经病变筛查的全国多中心研究发现我

国DSPN患病率为53.0%¹◆同时，DSPN可见于10%~30%的糖尿病前期或代

谢综合征患者2糖尿病神经病变是糖尿病常见并发症，

且糖尿病前期即可发生T1DM,1型糖尿病；T2DM,2型糖尿病；DSPN,

远端对称性多发性神经病变；CAN,

心脏自主神经病变

5参考文献见下方备注栏◆一项纳入2048例糖尿病患者的研究发现：我国TIDM和T2DM患者CAN患病率分别为61.6%和62.6%3所

有T2DM患者确诊时和TIDM

患者诊断5年后，应进行糖尿病神经病变筛查。随后至少每年筛查1次(B)评估DSPN应包括详细病史、检查温度觉、

针刺觉(小纤维功能)、踝反射、压力

就和震动觉(大纤维功能)(B)良好的血糖控制可以延缓糖尿病神经病

变的进展(B)普瑞巴林、加巴喷丁或度洛西汀可作为

糖尿病痛性神经病变的初始治疗药物(A)62020版CDS指南关于糖尿病神经病变(DN)的

更新要点所有2型糖尿病患者确诊时和1型糖

尿病患者诊断5年后，应进行糖尿病神经病变筛查。随后至少每年筛查一次(B)评估远端对称性多神经病变应包括

详细病史、温度觉、针刺觉(小纤

维功能)、压力觉和震动觉(大纤

维功能)。所有糖尿病患者应进行

10g尼龙丝检查以明确足溃疡和截肢

的风险(B)良好的血糖控制可以延缓糖尿病神经病变的进展(B)03020304022020版指南2017版指南参考文献见下方备注栏·

纠正高血糖、·

神经修复、·

改善微循环等·

抗氧化应激·

醛糖还原酶抑制剂(依帕司他)应针对糖尿病神经病变(DN)进行综合治疗病因治疗针对发病机制治疗·

抗惊厥药·

抗抑郁药·

其他如阿片类药物等疼痛管理参考文献见下方备注栏7血糖等代谢紊乱是糖尿病神经病变发生发展的主要危险因素◆

目前认为糖尿病神经病变主要与高血糖、脂代谢紊乱以及胰岛素信号通路异常所导致的一系列病理生理变化相关◆

其中包括多元醇途径、糖酵解途径、己糖胺途径、晚期糖基化终末产物途径、Toll

样受体4信号转导通路、

氧化低密度脂蛋白受体1信号通路等TIDMT2DMTIDM&T2DM1胰岛素+C肽胰岛素抵抗缺氧微循环障碍注：oxLDL:

人氧化低密度脂蛋

白

；HDL:高密度脂蛋白；FFA:

游离脂肪酸；T1DM:1型糖尿

病

；T2DM:2

型糖尿病；RAGE:

晚期糖基化终末产物受

体；LOX1:

凝集素样氧化低密

度脂蛋白受体1;TLR4:toll

样受

体

4;P13-K:

磷脂酰肌醇3-

激

酶

；Akt:

蛋白激酶B;ROS:活性氧；DNA:

脱氧核糖核酸山梨醇蓄积高血糖血糖蛋白氧化RAGE己糖胺途径血糖糖酵解oxLDL↓TLR4FFAs胆固醇羟固醇促凋亡神经元、神经胶质细胞、血管内皮细胞等细胞损伤糖尿病神经病变的发病机制Na+-K+-ATP酶

!DNA损伤内质网应激线粒体

功能障碍血脂异常

甘油三酯

TLDLIHDLTFFA胰岛素脂质氧化wLOX1↓炎症信号个NADPH氧化酶电子渗透压★

传导超载ROS)Akt炎症信号1或炎症因子个参考文献见下方备注栏胰岛素

信号多磷酸肌醇」PI3-K8多元醇通路与醛糖还原酶抑制剂◆醛糖还原酶(AR)广泛存在于肾、晶状体、视网膜和神经等组织中，是多元醇通路的限速

酶

；◆高血糖状态下，AR异常激活，葡萄糖通过AR转化为山梨醇，多元醇通路被异常激活；◆除山梨醇蓄积增多，同时导致肌醇耗竭、氧化应激增强等代谢变化，导致神经功能和结构改

变。NAD

NADH

甘油醛-3-磷酸盐神经组织磷脂酸个血管组织

二酰基甘油个PKC(β

亚型)个Na+-K+-ATI酶

活

性神经病变膜内侧血管外膜葡萄糖

醛糖还原酶GSH↓—NADPH↓NADPNO

∠磷

酸

醇二酰基甘油Pkc

(a亚型)+多元醇通路导致神经病变的作用机制膜内侧sr果糖参考文献见下方备注栏

10血管外膜山梨醇脱氢酶山梨醇个R④

山梨醇脱氢酶葡萄糖

山梨醇

果糖

(多元醇代谢通路)NADPH

NADP+

NAD+

NADH

紊乱NADP+

NADPH6-磷果糖

CO₂+H₂O+

能量正常细胞

高糖细胞AR(醛糖还原酶)是多元醇通路的限速酶，参与糖代谢糖酵解95%

三羧酸循环呼吸氧化磷酸化山梨醇一

→果糖参考文献见下方备注栏

11糖酵解三羧酸循环

呼吸氧化磷酸化葡萄糖30%萄萄糖5%山梨

醇

—

→

果

糖

70%醛糖还原酶除参与糖代谢以外的其它功能◆发挥促炎作用◆参与氧化应激◆调节渗透压，干扰细胞正常生理活动◆具有一定的解毒功能◆激活蛋白激酶C(PKC)无高血糖刺激时，AR

仍可在体内参与多种细胞的增生、凋亡过程，这

表明在AR

参与的某些病理变化过程中并不一定需要高血糖状态存在。参考文献见下方备注栏

12醛糖还原酶抑制剂(ARI)及其发展历程◆

ARI主要是利用与AR

三维口袋之间的极性与非极性作用来寻找与酶的最佳结

合位点，产生AR

抑制活性A◆目前开发的ARI

大都属于非竞争性抑制剂1978年开发了索比尼

尔

；1992年依帕司他

在日本上市，目前临

床应用最广泛索比尼尔、阿司他丁、泊那司他、折那

司他和托瑞司他均因

毒性大逐渐退出研究来源于植物和微生物的

ARIs正处开发阶段相对合成类ARI而言对

AR的抑制活性较弱1965年第一次报道

ARIs许多ARIs仅在动物实

验中得到研究参考文献见下方备注栏1350不给予依帕司他40·给予依帕司他30vs.

不给予依帕司他，*

P<0.0520依帕司他2-0-

-3030

60

90120

180时间(min)依帕司他可显著减少人红细胞内山梨醇含量，

有效抑制多元醇通路紊乱◆

11例饮食治疗的2型糖尿病(T2DM)

患者进行了2次75g口服葡萄糖耐量试验(OGT),

分别在试验前30min不给

予或给予依帕司他，评估高血糖时依帕司他对人红细胞山梨醇的短期效应参考文献见下方备注栏

14红细胞山梨醇(nmollgHb)*

*(

μ

g/ml)帕司他血浆水4.*21.510.50对照组◆

一项体外研究，调查了葡萄糖对正常人中性粒细胞多元醇通路和肌醇代谢的影响，以及高血糖时依帕司他和非达司

他的疗效依帕司他显著降低山梨醇水平，升高肌醇水平54310对照组40mmol葡萄糖40mmol葡萄糖+依帕司他40mmol葡萄糖+非达司他P<0.05P<0.05P<0.05P<0.05肌醇

(n

molx106细胞

)山

梨

醇

浓

度(

nm

o

l

x1

0

6

细

胞

)+依帕司他+非达司他40mmol

葡萄糖40mmol

葡萄糖40mmol

葡萄糖参考文献见下方备注栏15◆一项系列病例分析，纳入21例T2DM

患者，评估基线和依帕司他治疗3个月后红细胞中各种氧化应激标记物和抗氧化

剂(血浆硫代巴比妥酸反应物质、丙二醛修饰的低密度脂蛋白、维生素E

、β-胡萝卜素和脂质过氧化物)的水平依帕司他降低脂质过氧化物水平，减轻氧化应激参考文献见下方备注栏

16荧光

对照组强度/脂质荧光强度/脂质依帕司他治疗组■非糖尿病患者(n=12)■未治疗T2DM(n=38)■依帕司他治疗T2DM(n=16)3020100山梨醇依帕司他有效抑制非酶糖基化，减少AGEs

(

糖

基化终末产物)形成◆一项病例对照研究，分为三个组，分别采集血液样本后，未经治疗T2DM组中14例接受了依帕司他150mg/

天治疗2个

月，分析依帕司他对红细胞中Nε-羧甲基赖氨酸

(CML)

和3-脱氧葡萄糖醛酮(3-DG)

水平的影响参考文献见下方备注栏

17水

平(

n

m

o

l

/

g

Hb))水

平(

u

/

g

p

r

o

t

e

i

n

)P<0.05

P<0.05P<0.01

P<0.053-DGCML40空白对照组糖尿病对照组糖尿病+ARI治疗组**#**250-0C

D

D+ARI注：**:与对照组P<0.01;

#:与未治疗糖尿病组P<0.05正常生物体内NAD/NADH

比率始终处于一个动态平衡的状态，这个比率是一个可以反映出细胞的氧化还原状态的非常重要的指标，由此可判定一个细胞的新陈代谢活性和细胞的健康与否。在

健康的哺乳动物组织中，NAD/NADH

的比率大约为700。醛糖还原酶抑制剂能够有效延缓大鼠体内

NAD+/NADH

比值下降，从而使细胞新陈

代谢维持在相对正常水平。ARI可改善糖尿病鼠神经细胞能量供应ARI纠

正NAD+/NADH

比值失衡NAD+:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NADH:NADH

由NAD+加H

还原得到，NAD+由NADH

氧化而来C

y

t

:

细

胞

质参考文献见下方备注栏

18士

亡750

500-1000NADH*P<0.05;**P<0.01(pix)80060020010DM+ARI

DM+ARI

DM+ARIK252aBSONGFControl

ARI

DM

DM+ARIcontrol:非糖尿病组；DM:

糖尿病组；ARI:

依帕司他治疗的非糖尿病组；DM+ARI:

依帕司他治疗的糖尿病组◆

依帕司他显著增加糖尿病大鼠神经生长因子(NGF)

表达，在DM+ARI

组加入2种NGF

抑制剂后发现，NGF

在依帕司他

改善糖尿病伤口愈合的机制中起作用K252a、BSO

NGF抑制剂依帕司他可通过增加NGF

(神经生长因子)表达

改善糖尿病相关的伤口愈合参考文献见下方备注栏

19Wound

areaDM400).01350130252015Tg

Tg+ARI

TgDMTgDM+ARIARI使病变神经纤维增生、变粗高表达AR

转基因鼠AR

转基因鼠+ARIAR转基因糖尿病鼠AR

转基因糖尿病鼠+ARI有髓纤维尺寸(um2参考文献见下方备注栏20改善微循环功能障碍改善能量代谢障碍，提高Na+-K+-ATP酶活性修复神经组织的直接损伤抑制氧化应激、炎症与凋亡小结：ARI治疗糖尿病神经病变21当前临床应用最广泛的醛糖还原酶抑制剂

——依帕司他一项前瞻性、非盲、随机对照研究仅糖尿病常规治疗N=305594例糖尿病神经病变患者50mg/

次，tid,

po,用药3年N=289治疗1年、2年、3年后检测正中神经运动传导速

度

(MCV)

并对相关影响因素进行分层分析

主要研究终点：正中神经运动传导速度(MCV)

次要研究终点：患者主观症状(上肢及下肢麻木、感觉异常/减退、抽筋等)依帕司他对DPN运动传导速度的长期影响研究依帕司他组糖

尿

病

常

规

治

疗参考文献见下方备注栏对照组23图c

7%<HbA1c<9%患者(n=240)

图d

HbA1c>9%患者(n=67)◆一项前膽性、非盲、病例对照研究，604例糖尿病性神经病变患者，其中305名患者仅常规控制血糖治疗，289名患者在常规糖

尿病治疗基础上服用依帕司他150mg/

日，在治疗1年、2年、3年后监测正中神经运动传导速度(MCV)、

主观症状。1(n=36)0--1—2—基线值

1年后270-1-2基线值

1

年

后(n=181)***

)(n=215)2年后

3年后依帕司他对不同糖化水平患者均有效(n=31)**

)(n=36)1年后

2年后3年后0-—1—至₂—3—基线值**Q(

n=127)1年后

2

年

后

3年后参考文献见下方备注栏

24O

一

依帕司他组对照组P<0.05

P<0.01***P<0.001**图a

所有患者(n=396)

图b

HbA1c<7%患

者(n=87)—2—基线值MCV变化量(m/s)2年后

3年后2+0-MCV变化量

(m

/s)MCV变化量MCV变化量(n=113)(n=51)工J图2b

糖尿病病程>10年患者1047104★★102n=66100In=82In=133基线值1年后

2年后

3年后

图3b胰岛素治疗的患者依帕司他防止MCV

(正中运动传导速度)恶化不

依赖年龄、病程和常规治疗类型104

图1b年龄>65患者★★10210098-96

基线值

1年后

2年后◆一项前瞻性、非盲、病例对照研究，604例糖尿病性神经病变患者，其中305名患者仅常规控制血糖治疗，289名患者在常规糖尿病治疗基

础上服用依帕司他150mg/日，在治疗1年、2年、3年后监测正中神经运动传导速度(MCV)、主观症状。参考文献见下方备注栏

25★★1年后

2年后104-1021009896104102-100-9896基线值

1年后

2年后图3a仅口服降糖药患者fn=115In=128

3年后★★n=77n=823年后n=82n=613年后MCV变化率MCV变化率104-1021009896基线值

1年后

2年后基线值

1年后

2年后n=1333年后图2a糖尿病病程<10年患者0一依帕司他组

对照组图1a年龄<65患者★★n=140MCV变化率MCV变化率MCV变化率MCV变化率P<0.05P<0.01In=115基线值3年后***P<0.00198★**102-100-98-96-96k*70%P=0.030P=0.04260%P=0.01550%40%30%20%10%0%感觉异常/减退◆一项前瞻性、非盲、病例对照研究，604例糖尿病性神经病变患者，其中305名患者仅常规控制血糖治疗，289名患者在常

规糖尿病治疗基础上服用依帕司他150mg/日，在治疗1年、2年、3年后监测正中神经运动传导速度(MCV)

、主观症状。依帕司他可改善神经病变的主观症状参考文献见下方备注栏

26主观症状改善率■依帕司他组

对照组上肢麻木下肢麻木P=0.024痉挛血糖控制波动值

HbA₁

c(%)基础值第1年第2年第3年对照组(n=214)7.1±1.07.2±1.17.3±1.37.2±1.3依帕司他组(n=180)7.2±1.17.2±1.17.3±1.27.3±1.3在

任何

时

间

点两

组

间

都

没

有显

著

差

异依帕司他长期服用对血糖水平无显著影响参考文献见下方备注栏

27一项多中心、自身前后对照研究5249例DPN

患者(DM

病程>10年)N=2580依帕司他改善DPN神经功能及主观症状的

大样本研究主要研究终点：腓肠神经功能(运动传导速度、感觉传导速度、感觉阈值)次要研究终点：患者主观症状(麻木、减退、冷感、上下肢自发性疼痛)检测入组时、治疗3个月、6个月后腓肠神经功能及主观症状。参考文献见下方备注栏

28依帕司他，

50mg/次，

tid

,po3个月N=4628糖尿病常规治疗6个月P<0.018-76基线依帕司他治疗3个月42P<0.054038-36-依帕司他治疗3个月一项多中心、自身前后对照日本研究，治疗组依帕司他150mg/d治疗6个月，监测治疗前、3个月后、6个月后

腓肠神经运动传导速度、感觉传导速度、振动觉阈值和患者主观症状。基线：糖尿病常规治疗患者依帕司他可明显改善患者的神经功能参考文献见下方备注栏

29运

动

神

经

传

导

速

度

m

/

s

e

c(

n

=

2

1

9

)感

觉

神

经

传

导

速

度

m

/

s

e

c(

n

=

1

4

8

)振

动

觉阈

值

(

s

e

c

)

(

n

=

6

7

8

)治疗3个月基

线20406080100★★★★★*20406080100★★★★大★依帕司他可改善痛性DPN上肢自发性疼痛发生率(%)(n=2055)一项多中心、自身前后对照日本研究，治疗组依帕司他150mg/d治疗6个月，监测治疗前、3个月后、6个月后

腓肠神经运动传导速度、感觉传导速度、振动觉阈值和患者主观症状。0基线值3个月后6个月后■

严

重一

般轻

微无症状基线值3个月后

6个月后下肢自发性疼痛发生率(%)(n=2571)参考文献见下方备注栏300=2538)20

40

60

80100%★★★★★★大★2040

6080

100%*

★★★★★★大依帕司他可改善DPN感觉异常麻木发生率(%)(n

=2542)20

40

60

80100%★★大★★★★★一项多中心、自身前后对照日本研究，治疗组依帕司他150mg/d治疗6个月，监测治疗前、3个月后、6个月后

腓肠神经运动传导速度、感觉传导速度、振动觉阈值和患者主观症状。参考文献见下方备注栏

310基线值

3个月后

6个月后0基线值3个月后

6个月后0基线值3个月后

6个月后严重

■

一般轻微无症状一项病例对照研究不接受依帕司他治疗N=57109例ARI-糖尿病并发症试验结束时神经功能检查、视网膜结果和肾病评价数据可获取者口服依帕司他50mg/

次，3次/dN=52ARI-糖尿病并发症试验：一项为期3年的多中心临床试验，比较依帕司他治疗和常规治疗日本轻度糖尿病神经病变患者依帕司他对其它微血管并发症进展

的长期疗效研究设计◆主要终点：糖尿病视网膜病变/肾脏病变的进展依帕司他组参考文献见下方备注栏对照组分

组32因

素范

围0校正

后

O

R

(

9

5

%

C

I

)

P

值2

3

4

5

6年龄

(年)糖

尿

病

病

程

(

年

)BMI(kg/m²)基

线

H

b

A

1

ommoI/mol(%)Hb

A1c变化mmol/mol(%)高血压高血脂糖

尿

病

神

经

病

变的

标

准

严

重

程

度≥60<70vs.<60270

ys.<60210

ys.<10≥25

ys.<25257(7.4)vs.<57(7.4)

257(7.4)-<79(9.4)vs,

≥79(9.4)v8.<57(7.4)是

y

s

.

否是

v

s

.

否从

轻

微

到

轻

度

、

中

度<57(7.4)和

重

度0.742(0.271-2.030)0.812(0.223-2.951)1.245(0480-3.233)0.983(0.403-2.402)1.637(0.578-4.042)0.558(0.147-2.1120.855(0.128-5.705)1.063(0.791-4.388)

0.818(0.320-2.092)2.131(1.102-4.122)P=0.674p-0.920P=0.652P=0.971P=0.354p=0.298p=0.861P=0.155P=0.674P=0.025依

帕

司

他

治

疗是

v

s

.

否0.323(0.132-0.703)P=0.014多元回归分析显示，依帕司他可预防DPN

患者中

糖尿病视网膜病变/糖尿病肾病的发生/进展依帕司他疗效和患者基线情况对糖尿病视网膜病变/肾病的影响◆

一项基于ARI-糖尿病并发症试验结果进行的分析，纳入109例研究试验结束时数据可用给的患者，分为对照组(n=57)和依帕

司他组(n=52),评估依帕司他对糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病进展的影响参考文献见下方备注栏33依帕司他总不良反应率仅1.4%摘自日本“依帕司他——医药品会谈记录表”2007年6月修订版IF(医疗用医药品附带的文件等信息的补充)报道的依帕司他上

市前后临床调查中副作用发生率数据参考文献见下方备注栏

34不良反应发生率依帕司他为国内外权威指南/共识推荐的糖尿病神经病变针对发病