药物代谢反应

关于药物代谢反应药物代谢（生物转化）是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。

概述第2页,共49页，星期六，2024年，5月药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和胃肠道里发生。首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后，首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和肝脏进行的药物代谢。首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化学结构和药物分子的数量。第3页,共49页，星期六，2024年，5月药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phaseⅠ）生物转化和第Ⅱ相（phaseⅡ）生物转化。第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子进行的氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。

第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。

药物代谢分类第4页,共49页，星期六，2024年，5月第一节官能团反应

(functionalizationReaction)2

还原作用

(Reduction)1

氧化作用（Oxidation)3水解作用(Hydrolysis)第5页,共49页，星期六，2024年，5月一、氧化作用

大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统催化。此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类的NADPH，细胞色素P450还原酶，血红蛋白类的细胞色素P450及脂质。其中细胞色素P450（CytochromeP450,CYP）酶最为重要。其催化羟基化反应的过程可用下式表示：第6页,共49页，星期六，2024年，5月

细胞色素P450酶系（CYP450）一组由血红蛋白（铁原卟啉）偶联单加氧酶组成，氧化过程需NADPH和分子氧参与；通过活化分子氧，使其中一个氧原子和有机药物分子相结合，从而在药物分子中引入氧；第7页,共49页，星期六，2024年，5月细胞色素P450催化羟基化反应O2e-e-2H+H2ODrugCYPR-AseNADPHNADP+OHDrugCYPFe+3DrugCYPFe+2DrugCYPFe+2DrugO2CYPFe+3OHDrug第8页,共49页，星期六，2024年，5月按药物的结构可将氧化反应分为以下几类：１、芳环的氧化２、烯烃的氧化３、饱和烃基的氧化４、脂环的氧化５、胺的氧化６、醚及硫醚的氧化第9页,共49页，星期六，2024年，5月１.芳环的氧化含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位。和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。

第10页,共49页，星期六，2024年，5月如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。R=H地西泮R=OH4-羟基地西泮第11页,共49页，星期六，2024年，5月如芳环上有吸电子取代基，羟基化不易发生，如丙磺舒。第12页,共49页，星期六，2024年，5月芳环氧化成酚羟基实际上是经过了环氧化物的历程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、或水解成反式二醇，或发生结合反应。第13页,共49页，星期六，2024年，5月

由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中间体，也可以与生物大分子，如DNA、RNA的亲核基团，以共价键结合，这就可能对机体产生毒性。第14页,共49页，星期六，2024年，5月2.烯烃的氧化烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中间体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代谢生成反式二醇化合物。

第15页,共49页，星期六，2024年，5月烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B1致癌的分子机制。第16页,共49页，星期六，2024年，5月3.饱和烃基的氧化

许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基也可发生氧化。如非甾抗炎药布洛芬的异丁基上可发生ω-氧化、ω-1氧化和苄位氧化。第17页,共49页，星期六，2024年，5月第18页,共49页，星期六，2024年，5月

和sp2碳原子相邻碳原子的氧化：当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的

碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。地西泮替马西泮第19页,共49页，星期六，2024年，5月烷烃化合物除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物。异戊巴比妥第20页,共49页，星期六，2024年，5月4．脂环的氧化含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。醋磺己脲第21页,共49页，星期六，2024年，5月5.胺的氧化含有胺基的药物的体内代谢方式复杂，产物较多，主要以N-脱烃基，N-氧化，N-羟化和脱氨基等途径代谢。仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢的主要途径。第22页,共49页，星期六，2024年，5月第23页,共49页，星期六，2024年，5月第24页,共49页，星期六，2024年，5月一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶）较易代谢成稳定的N-氧化物。第25页,共49页，星期六，2024年，5月6.醚及硫醚的氧化芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反应。如可待因（Codeine）在体内有8%发生O-去甲基化，生成吗啡。第26页,共49页，星期六，2024年，5月硫醚化合物的氧化途径有三种：S-脱烃基化，脱硫和S-氧化。如6-甲硫嘌呤、硫喷妥（Thiopental）和西咪替丁（Cimetidine）的代谢分别如下式：第27页,共49页，星期六，2024年，5月第28页,共49页，星期六，2024年，5月二、还原反应（Reduction）1.羰基的还原醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水溶性分子，而易于排泄。羰基还原后有时可产生新的手性中心。如镇痛药美沙酮活性较小的S(+)异构体还原代谢后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙醇。第29页,共49页，星期六，2024年，5月2.硝基和偶氮化合物的还原硝基和偶氮化合物通常还原成伯胺代谢物。硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了亚硝基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒性。第30页,共49页，星期六，2024年，5月三、水解反应（Hydrolysis）含酯和酰胺结构的药物易被肝脏、血液或肾脏等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。水解反应也可能在体内的酸催化下进行。酰胺水解的速度较酯慢。

水解反应是酯类药物体内代谢的最普遍的途径。利用此特性，可制作酯类前药。第31页,共49页，星期六，2024年，5月水解反应第32页,共49页，星期六，2024年，5月第二节结合反应

药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢物中的极性基团，如羟基、氨基(仲胺或伯胺)，羧基等，可在酶的催化下与活化的内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合。这一过程称为结合反应，又称Ⅱ相生物转化反应(PhaseⅡBiotransformation)

第33页,共49页，星期六，2024年，5月结合反应的分类（１）葡萄糖醛酸结合（２）硫酸结合（３）乙酰化结合（４）甲基化结合（5）氨基酸结合（６）谷胱甘肽或硫基尿酸结合第34页,共49页，星期六，2024年，5月一、葡萄糖醛酸结合药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢中最常见的结合反应。第35页,共49页，星期六，2024年，5月药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合过程分两步进行。

UDPGA尿苷-5-二磷酸-

-D-葡萄糖醛酸第36页,共49页，星期六，2024年，5月含有羟基的药物如吗啡，氯霉素可形成醚型的O-葡萄糖醛酸苷结合物；含羧酸的药物如吲哚美辛，可生成酯型葡萄糖酸苷结合物。第37页,共49页，星期六，2024年，5月含氨基、巯基的药物也可与葡萄糖醛酸结合形成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷，如磺胺和丙基硫氧嘧啶。

磺胺-N-葡萄糖醛酸苷丙基硫氧嘧啶-S-葡萄糖醛酸苷第38页,共49页，星期六，2024年，5月二、硫酸结合含有酚羟基、醇羟基、N-羟基及芳香胺的药物或代谢物可与硫酸结合。与硫酸结合的药物不如与葡萄糖醛酸结合的普遍。

该代谢过程主要存在于一些含酚羟基的内源性化合物及结构与其相似药物，如沙丁胺醇和异丙肾上腺素等的代谢。第39页,共49页，星期六，2024年，5月

硫酸酯化轭合反应PAPSPAPSPAPSPAPS=3’-磷酸腺苷－5’－磷酰硫酸第40页,共49页，星期六，2024年，5月

沙丁胺醇硫酸酯异丙肾上腺素硫酸酯第41页,共49页，星期六，2024年，5月三、氨基酸结合含有羧基的药物或代谢物可与体内氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成结合代谢物。

第42页,共49页，星期六，2024年，5月抗组胺药溴苯那敏（Brompheniramine）的代谢产物可与甘氨酸结合后从肾脏排出。第43页,共49页，星期六，2024年，5月四、谷胱甘肽或巯基尿酸结合谷胱甘肽（Glutathion,GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其中半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用，可与带强亲电基团的药物或其代谢物结合，形成S-取代的谷胱甘肽结合物。第44页,共49页，星期六，2024年，5月谷胱甘肽与药物的结合过程如下：第45页,共49页，星期六，2024年，5月五、乙酰化结合（Acetylation）芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合。

乙酰化反应在体内酰基转移酶的催化下进行，以乙酰辅酶A作辅酶，进行乙