肿瘤的侵袭和转移专家讲座

肿瘤防治：早发觉！早诊疗！早治疗！肿瘤侵袭与转移肿瘤的侵袭和转移第1页一、肿瘤生长生物学（一）肿瘤生长动力学（二）肿瘤血管形成（三）肿瘤演进与异质化二、恶性肿瘤浸润和转移机制（一）局部浸润过程（二）转移步骤（三）肿瘤侵袭与转移机制肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology2肿瘤的侵袭和转移第2页肿瘤侵袭与转移肿瘤是常见病、多发病，其中恶性肿瘤是威胁人类健康最严重疾病之一。含有局部浸润和远处转移能力是恶性肿瘤最主要生物学特征，而且是造成患者死亡主要原因。什么是肿瘤？肿瘤生物学特征有哪些？恶性肿瘤是为何发生浸润和转移？恶性肿瘤浸润与转移能否及时发觉和预防？恶性肿瘤浸润过程中是否有特异性标识物？……2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology3肿瘤的侵袭和转移第3页一、肿瘤生长生物学1.肿瘤是转化细胞单克隆增生结果。2.恶性肿瘤自然史:特定靶细胞转化→转化细胞生长→局部浸润→远处转移3.问题解答最终将是从肿瘤转移分子机制中寻找。瘤细胞侵袭转移过程是瘤细胞与宿主细胞之间相互作用动态连续过程，这个过程是复杂、多步骤。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology4肿瘤的侵袭和转移第4页肿瘤侵袭与转移（一）肿瘤生长动力学1.肿瘤细胞倍增时间（doublingtime):与正常细胞相同或更长。2.生长分数（growthfraction):指肿瘤细胞群体中处于增殖阶段细胞百分比。3.肿瘤细胞生成与丢失:决定肿瘤能否不停生长及其长大速度。4.肿瘤干细胞（tumorstemcell):占肿瘤细胞总数极少部分。如乳腺癌少于2%，急性粒细胞性白血病在0.1%~1%之间。2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology5肿瘤的侵袭和转移第5页（二）肿瘤血管形成诱导肿瘤血管生产能力是恶性肿瘤能生长、浸润与转移前提之一。新生血管对肿瘤生长含有双重意义:一是取得营养和氧供给，二是新生血管内皮细胞分泌多肽生长因子（如胰岛素样生长因子和PDGF等），刺激肿瘤细胞生长。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology6肿瘤的侵袭和转移第6页（三）肿瘤演进与异质化1.肿瘤演进（progression)：恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性和取得更大恶性潜能现象，包括生长加紧、浸润周围组织和远处转移等。2.肿瘤异质化(heterogeneity)：指由一个克隆起源肿瘤细胞群在生长过程中形成在侵袭力、生长速度、对激素反应、反抗癌药品敏感性等方面有所不一样亚克隆过程。肿瘤异质化是演进基础！肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology7肿瘤的侵袭和转移第7页二、恶性肿瘤浸润和转移机制（一）局部浸润过程第一步:肿瘤细胞之间粘附力减弱:cadherin↓、Fn↓→细胞间连接↓；第二步:肿瘤细胞与基底膜和细胞外基质粘附力增强:Ln受体↑,Fn受体↑；第三步:肿瘤细胞降解基底膜与细胞外基质，Cathepsin-D,u-PA溶解Ln、Fn；第四步:肿瘤细胞移出:阿米巴运动→游出。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology8肿瘤的侵袭和转移第8页局部浸润机制示意图2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology9肿瘤的侵袭和转移第9页（二）转移步骤①肿瘤细胞同质型粘附降低,从原发灶脱离；②肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）发生异质型粘附增加；③ECM降解；肿瘤细胞与ECM中大分子作用,分泌蛋白降解酶类降解ECM成份,形成肿瘤细胞移动通道,并以此为诱导血管生成基础；④肿瘤细胞运动性增强在粘附降解过程中移动,穿透ECM,并穿透血管壁基底膜进入循环；⑤在循环中运行逃防止疫系统识别与破坏；⑥抵达继发部位后,在有新生血管形成前提下增殖,形成转移灶。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology10肿瘤的侵袭和转移第10页转移机制示意图2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology11肿瘤的侵袭和转移第11页（三）肿瘤侵袭与转移机制1.瘤细胞同质型粘附下降同质型（homotypic）粘附:是指同种细胞间粘附，主要由存在于细胞表面粘附分子（celladhesionmoleculeCAM）所介导。同质型粘附下降，促进肿瘤细胞从瘤体上脱落，所以CAM在肿瘤浸润和转移中起主要作用。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology12肿瘤的侵袭和转移第12页（1）钙粘蛋白（Cadherin）钙粘蛋白是钙依赖性跨膜糖蛋白,是一组依赖细胞外Ca2+CAM,介导Ca2+依赖性细胞间粘附,经过同类或同分子亲和反应相结合。钙粘蛋白参加建立和维持细胞间连接,可能是最主要形成细胞间联络细胞粘附因子之一。已克隆了4种钙粘蛋白,一级结构相同,由723-748个氨基酸组成,每个钙粘蛋白分子包含一个信号肽,一个含三个重复结构细胞外区,一个跨膜锚定作用高疏水区,还有一个较长胞内尾部。不一样组织不一样种族之间钙粘蛋白同源性为50%-60%。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology13肿瘤的侵袭和转移第13页依据基因克隆免疫学特征及分布组织不一样，将钙粘蛋白家族分为三个亚类:①E-Cad:见于成熟上皮细胞;②N-Cad:成熟神经组织及肌肉组织;③P-Cad:起初在胎盘及上皮基底层发觉，以后发觉发育过程中在其它组织也有短暂表示。最近又发觉新亚类，如内皮细胞钙粘蛋白和桥连粘附蛋白（desmoglein），以及V-Cad，M-Cad，B-Cad，R-Cad，T-Cad等。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology14肿瘤的侵袭和转移第14页钙粘蛋白选择性地与同种分子亲和性结合,这种粘附反应是利用其细胞外结构中“组-丙-颉”（HAV）序列来识别和介导,钙粘蛋白功效依赖于胞浆内结构与细胞骨架元件之间作用。但这种作用是间接与三种胞浆连锁蛋白（catenin）α、β、γ结合,这些分子与钙粘蛋白一起位于细胞粘附小带(zonuleadherin)上,参加连接形成与稳定。钙粘蛋白也是主要形态分子,E-Cad作用于形成完整上皮层,P-Cad则在基底层起作用,这些钙粘蛋白存在对于保持上皮和内皮结构很主要,其表示改变将造成细胞-细胞间正常连接完整性丧失。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology15肿瘤的侵袭和转移第15页当前认为与肿瘤浸润、转移关系最亲密是E-Cad。许多研究证实E-Cad与肿瘤浸润、转移呈负相关,可能因为E-Cad能促进瘤细胞同质型粘附不易使瘤细胞从瘤体上脱落。体外试验表明,有E-Cad表示肿瘤细胞株无浸润性,而浸润型表型肿瘤细胞株则无E-Cad表示。E-Cad表示与肿瘤细胞分化之间有亲密关系,分化好细胞E-Cad正常,分化差细胞E-Cad不表示。编码E-Cad基因是肿瘤抑制基因,此基因突变或缺失造成细胞过分增生,细胞形态及分化异常。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology16肿瘤的侵袭和转移第16页转染E-CadcDNA可抑制肿瘤细胞浸润转移。Vleminchix等给高浸润性细胞株转染E-CadcDNA,使其浸润性降低,体内形成肿瘤后分化亦较未转染细胞好。转染E-Cad反义RNA到E-Cad高表示细胞株中,使E-Cad表示下调,并促使浸润。Biawy报道67%舌鳞癌E-Cad表示下降。E-Cad（-）者淋巴结转移发生率远高于E-Cad（+）者。以携带E-CadmRNA质粒转染高侵袭性癌细胞,可使其侵袭性消失。所以认为E-Cad是一个抑制侵袭转移因子。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology17肿瘤的侵袭和转移第17页（2）瘤细胞表面电荷增加瘤细胞表面电荷增加时瘤细胞间排斥力增大,促使瘤细胞从瘤体上脱落。瘤细胞表面电荷大小能够经过电泳速度表现出来。细胞电泳率大小与转移呈负相关。所以细胞电泳速度被认为是筛选不一样浸润和转移潜能瘤细胞初筛标识。另外溶解性酶释放,细胞间隙压力增加,也有利于瘤细胞从瘤体上脱落下来。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology18肿瘤的侵袭和转移第18页2.瘤细胞异质型粘附增加异质型（heterotypic）粘附是指瘤细胞与宿主细胞、或宿主基质粘附。瘤细胞脱离瘤体,浸润到基底膜或穿过基底膜遭遇宿主基质和宿主细胞,这一过程就是异质型粘附过程。这一过程有利于瘤细胞穿过基质、血管壁基底膜,有利于瘤细胞在血管内聚积。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology19肿瘤的侵袭和转移第19页（1）整合素（Integrin）是一组介导异质粘附细胞粘附分子。整合素：由α/β亚单位经过非共价键相连异二聚体，是一类细胞表面糖蛋白，现已发觉18种α亚单位和11种β亚单位，可形成20各种整合素。整合素配体：Ⅰ型、Ⅳ型胶原、LN、FN、Vitronectin、endotoxin、ICAM-1.VCAM-1。整合素与相邻细胞上或ECM中对应配体相结合，参加细胞信号传导及细胞骨架改变。在细胞生长、分化、形成连接和维持极性等方面起主要作用。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology20肿瘤的侵袭和转移第20页依据作用方式分三类:介导细胞与ECM粘附反应:介导细胞-细胞间粘附反应:既介导细胞-细胞又介导细胞-ECM粘附反应:在整合素配体中多含有RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）序列，这一序列是整合素结合位点。含有RGD序列多肽含有抑制细胞-细胞外蛋白（如FN、LN）粘附反应，并含有抑制肿瘤细胞转移作用。整合素分子结构或表示水平改变与肿瘤细胞浸润转移行为亲密相关。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology21肿瘤的侵袭和转移第21页（2）LN受体（LN-R）瘤细胞只有经过基底膜才能产生浸润与转移。LN是基底膜主要组成部分,瘤细胞经过其表面LN-R与基底膜中LN结合而穿过基底膜。80年代初就发觉了LN67KD受体能识别LN分子β2链,研究证实了LN-R能促进瘤细胞粘连性和移动性,其高表示与乳癌,肺癌,结肠癌等许多肿瘤浸润转移能力呈正相关。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology22肿瘤的侵袭和转移第22页（3）CD44及其变体也称为Hermes抗原,H-CAM、Pag-1抗原,细胞外基质受体Ⅲ（ECM-Ⅲ）。CD44V1-10,分子量约85-160KD,当前研究较多是CD44v6。CD44是一个淋巴细胞表面归巢（homing）受体,在各种高转移性癌中高表示。CD44原为淋巴细胞和小静脉内皮细胞相关分子,CD44阳性瘤细胞也可能所以取得淋巴细胞伪装,更易进入淋巴结形成转移。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology23肿瘤的侵袭和转移第23页CD44功效:1）作为透明质酸受体（C-C,C–ECM间黏附）；2）为淋巴细胞归巢分子；3）赋予肿瘤细胞转移潜能；4）参加正常免疫应答(Tc活动和炎症反应）。

肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology24肿瘤的侵袭和转移第24页肿瘤细胞表示CD44刺激肿瘤生长路径:1）固定肿瘤细胞，为克隆形成提供场所；2）肿瘤细胞与基质细胞相互作用产生生长因子及血管生成因子，促进肿瘤生长；3）肿瘤细胞经过ECM蛋白聚糖取得隐蔽生长因子，逃防止疫监视；4）CD44还可识别宿主组织额外配体，直接刺激肿瘤细胞增殖；5）CD44胞浆内部分与细胞骨架蛋白作用，传导细胞分裂信号。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology25肿瘤的侵袭和转移第25页Culty等进行细胞培养试验表明,乳癌细胞CD44表示与其浸润能力呈正相关,只有CD44高表示细胞株才有结合降解透明质酸盐能力,[H3]标识透明质酸盐降解率与CD44含量和细胞浸润生物学潜能亲密相关,CD44结合降解透明质酸盐能力可被抗CD44抗体Hermes-1阻断。介导降解透明质酸盐是CD44在肿瘤细胞浸润过程中主要功效之一。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology26肿瘤的侵袭和转移第26页Washington等免疫组化分析表明,CD44表示与胃癌浸润表型及生存期相关,认为CD44高表示是浸润表型及预后差指标。Castella等用免疫组化方法检测14例早期胃癌,37例晚期胃癌,18例胃周围转移淋巴结。结果表明浸润程度与CD44表示没有显著关系,但肠型胃癌转移灶CD44V6阳性率比弥漫型胃癌转移灶中CD44V6阳性率显著增高,说明CD44V6表示可能与肠型胃癌,而不是弥漫型胃癌转移相关。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology27肿瘤的侵袭和转移第27页（4）路易斯寡糖（SLEX）SLEX在正常成人分布于粒细胞,单核细胞表面。在肿瘤分布于上皮性肿瘤细胞表面如肺癌,胃癌,结肠癌等。SLEX可分泌入血,肿瘤病人血清中可查到SLEX。最近研究指出,肿瘤细胞表面唾液酸化SLEX作为血管内皮细胞上E-选择素配体,是结肠癌早期诊疗、癌浸润、预后不良一个指标。结肠癌细胞表面SLEX抗原结构和数量改变是造成转移关键原因。所以检测血清或肿瘤组织中SLEX能够有效监测肿瘤,尤其是结肠癌转移。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology28肿瘤的侵袭和转移第28页1.开始黏附选择素与糖蛋白E\Pselectin---Ec---CD34SLEX----肿瘤细胞--Lselectin2.肿瘤细胞经过selectin结合或介导selectin间相互作用3.受体间相互作用出现牢靠黏附4.肿瘤细胞与Ec表面同形分子（CD31）相互作用介导细胞间移出。2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology29肿瘤的侵袭和转移第29页（5）免疫球蛋白超家族（Ig-SF）Ig-SF包含许多有共同结构特征分子，这一结构包含170-210氨基酸组成7-9个β折叠，每个单位在两条β链之间由二硫键形成稳定复合物。Ig-SF大部分组员参加细胞间识别（包含那些有免疫功效分子，如MHA.CD4、CD8和T细胞受体，参加N发育（N-CAM，L1）、白细胞交流（ICAM-1，VCAM-1，PECAM-1）和信息传递（CSF-1受体，血小板源性生长因子受体）。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology30肿瘤的侵袭和转移第30页CEACEA是一个高度糖基化细胞表面糖蛋白,分子量为180KD。近年来对CEA基因及蛋白结构分析表明,CEA是Ig-SF组员之一,是一个主要细胞粘附分子,可能有细胞识别和相互作用功效,作为粘附分子,CEA可增强肿瘤细胞与正常细胞间结合。Hostetter等给予外源性CEA后,促进结、直肠癌细胞转移潜能。Benchimol等观察到产生CEA多细胞株比产生CEA少细胞株聚集得快,这种聚集可被CEA抗体完全抑制。将CEAcDNA转染结肠癌细胞株,测定细胞株CEA表示水平,再将表示CEA不一样细胞株注射入裸鼠脾脏,结果表明,CEA高表示细胞株肝脏转移显著高于CEA低表示者,而且有肝转移裸鼠血清CEA亦显著升高。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology31肿瘤的侵袭和转移第31页N-CAMN-CAM是一个同种亲和性钙依赖性细胞-细胞粘附分子，起初表示于N系统。N-CAM表示随发育而改变，N-CAM可降低细胞粘附性，使细胞呈“漂浮”状态。N-CAM在恶性发展过程中可能机制是:包括细胞生长接触抑制。转化N-CAM细胞株丧失接触抑制，用抗N-CAM抗体则可抑制肿瘤生长。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology32肿瘤的侵袭和转移第32页V-CAM-1（INCAM10）VCAM（vascularcelladhesionmolecule-1）或INCAM（induciblecelladhesionmolecule）是血管内皮细胞中细胞因子诱导粘附分子,属Ig-SF组员,是VLA-4（α4/β1）受体。V-CAM-1功效是介导白细胞与血管内皮细胞之间粘附反应,许多恶性细胞中也有VLA-4表示,所以V-CAM-1在这些有VLA-4表示肿瘤中作为肿瘤细胞粘附受体。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology33肿瘤的侵袭和转移第33页ICAM-1是相对分子质量为9000糖蛋白,是免疫球蛋白粘附因子家族组员,可与整合素αL/β2和Mac-l连接,主要参加细胞与细胞之间连接,与肿瘤转移关系亲密。除介导粘附外,试验证实ICAM-1可从肿瘤细胞表面脱落,进入循环系统形成可溶性分子,可助肿瘤细胞逃逸CTL和NK细胞免疫监视效应,促进肿瘤发生与转移。裸鼠人肝癌细胞转移模型LDI-20D中,转移形成前后,癌组织ICAM表示水平差异显著,转移建立后ICAM表示显著上调。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology34肿瘤的侵袭和转移第34页3.细胞外基质降解细胞外基质（ECM）主要由胶原,糖蛋白,蛋白多糖和氨基葡萄糖组成。ECM以基底膜和间质结缔组织形式存在,胶原是ECM主要成份,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原主要存在于间质结缔组织中,Ⅳ型胶标准主要存在于基底膜。ECM中糖蛋白包含LN,FN和ND（接触蛋白）等。ECM是肿瘤侵袭和转移天然屏障,肿瘤从原位增殖到浸润转移演进过程中必须具备降解ECM能力。能溶解ECM酶主要是蛋白水解酶,它们活性均与肿瘤侵袭和转移相关。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology35肿瘤的侵袭和转移第35页2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology36肿瘤的侵袭和转移第36页四类蛋白水解酶基质金属蛋白酶（MMP）丝氨酸蛋白酶半胱氨酸蛋白酶（Caspases家族）天门冬氨酸蛋白酶他们几乎能降解ECM中全部成份,是近年肿瘤侵袭、转移研究中热点肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology37肿瘤的侵袭和转移第37页（1）基质金属蛋白酶（MatrixmetalloprotinaseMMP）是一组锌离子依赖性内肽酶（①间质胶原酶②明胶酶③间充质溶解素）,大小各异底物不尽相同,但最少都含有信号肽,前肽,催化区3个结构区。酶催化区和前肽区含有高度保守性。经经典MMP以水溶性酶原形式分泌至细胞外,需要在激活剂作用下,脱去前肽才具酶活性。新型MMP则不一样,间质溶解素可直接以活性酶形式分泌至细胞外。膜型MMP（membranetypeMMPMT-MMP）则结合于胞膜上,它们共同特征是在前肽区和催化区间有一含RXKR序列插入区,可能与其活化相关。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology38肿瘤的侵袭和转移第38页MMP调整三个水平调控MMP表示和活性1.酶原合成:生长因子和细胞因子等活性介质(EGF,TGF-β等是酶原合成阶段最主要调整因子)，它们不但能促进或抑制MMPmRNA转录，而且能影响其半衰期。2.酶原活化:组织金属蛋白酶抑制剂（tissueinhibitorofmetalloproteinaseTIMP）能够经过抑制MMP内源性物质而抑止MMP活性。3.抑制剂抑制:肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology39肿瘤的侵袭和转移第39页各种MMP之间含有一定底物特异性,但不是绝正确。同一个MMP可降解各种ECM成份,而某一个ECM成份又能够被各种MMP降解。但不一样酶降解效率可有不一样。MMP众多调控原因组成微妙调整网络,正是这种准确调控机制确保了机体内生理状态下细胞迁移ECM重构；反之就成为肿瘤侵袭和转移等病理过程发生原因。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology40肿瘤的侵袭和转移第40页MMP与肿瘤侵袭、转移关系MMP与肿瘤侵袭转移关系正被MMP基因转染技术所证实,将基质溶素和MT1-MMP完整cDNA导入无转移潜能或转移潜能较弱细胞后,受染细胞侵袭、转移率大大提升。反之将MMP反义核酸序列导入高侵袭转移潜能细胞后,可使其侵袭转移表型减弱。经过调整MMP抑制剂水平,也证实了MMP在肿瘤侵袭和转移中作用。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology41肿瘤的侵袭和转移第41页MMP在人体肿瘤中表示较复杂,不一样研究结果也不尽相同,肿瘤细胞及其附近间质细胞中都有表示报道。间质细胞主要是指（成）纤维细胞,内皮细胞,巨噬细胞和淋巴细胞等。肿瘤周围间质细胞产生MMP,提醒肿瘤细胞能够经过可溶性介质或膜结合分子与间质细胞进行信息交换,协同产生和调整MMP,这在肿瘤细胞侵袭和转移机制中含有主要意义。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology42肿瘤的侵袭和转移第42页（2）胱氨酸蛋白酶胱氨酸蛋白酶包含CathepsinB、D.H等，CathepsinD能降解基底膜、间质Ⅰ、Ⅲ型胶原、蛋白聚糖、肌动蛋白、肌球蛋白、FN，从而促进许多肿瘤细胞侵袭和转移。组织蛋白酶β基因表示与肿瘤恶性程度平行。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology43肿瘤的侵袭和转移第43页（3）半胱氨酸蛋白酶Caspase家族至今已发觉有14种Caspase,分为3组。1.Caspase-2,-8,-9,是细胞凋亡起始Caspase（开启者）,2.Caspase-3,-6,-7,执行细胞凋亡,是效应Caspase（执行者）。(这两组Caspase在细胞凋亡中缺一不可)3.Caspase-1,-4,-5,与细胞凋亡关系不是很亲密,可能与各种炎症因子成熟相关。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology44肿瘤的侵袭和转移第44页（4）丝氨酸蛋白酶（纤溶酶原激活剂,As）包含白细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G,As可使纤溶酶原转变为纤溶酶,纤溶酶底物较为广泛,可降解ECM许多成份,包含FN、LN蛋白聚糖蛋白质关键。纤溶酶还可激活一些前金属蛋白酶及潜伏弹性蛋白酶。已证实As在许多肿瘤,尤其是肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌中高度表示,它参加降解基质,促进肿瘤细胞侵袭和转移。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology45肿瘤的侵袭和转移第45页4.肿瘤运动性增强（1）移动素（Motogen）能够刺激肿瘤细胞移动性不一样方面，包含:迁移、趋化性、化学激动作用、吞噬动力学等。移动素分为三大类:①刺激肿瘤细胞移动与浸润因子:如移动刺激因子、单核细胞源性分散因子、胶原性移动因子和自分泌移动因子（AMF）。②刺激生长与移动因子:如肝细胞生长因子（HGF）、分散因子、内皮生长因子（EGF）和IL-1，3，6。③刺激移动但抑制生长因子:如转化生长因子（TGF）和干扰素（INF）。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology46肿瘤的侵袭和转移第46页自分泌移动因子（AMFs）AMFs是一类由各种肿瘤细胞产生蛋白因子,各自有特异糖蛋白受体,信号传导受G蛋白调整,最近发觉AMFs还能够旁分泌方式作用,此时称之为旁分泌移动因子（PMF）,调整细胞生长及移动。肝细胞生长因子（HGF）于1984年由Nakamura首先识别,可刺激肝细胞合成DNA,以后发觉HGF是由成纤维细胞产生一个蛋白因子,也称之为播散因子（scatterfacter）。HGF可与细胞膜上HGF受体结合刺激细胞移动和增殖。HGF是一跨膜蛋白因子,含有一个酪氨酸激酶结构功效区,这一结构功效区由原癌基因c-met编码。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology47肿瘤的侵袭和转移第47页5.肿瘤新生血管是转移阻力最小通道肿瘤长到1-2mm3时，为确保快速增殖必须新生血管支持。由肿瘤诱导产生血管，其基底膜薄而且易断裂，肿瘤细胞很轻易进入这种血管。所以新生血管形成十分有利于肿瘤转移，而一切有利于肿瘤新生血管形成细胞因子也都有利于肿瘤侵袭和转移。这些细胞因子包含酸性或碱性纤维母细胞生长因子（aFGF、bFGF）、血管内皮生长因子（VEGF）又叫血管通透因子（VPF）、表皮生长因子/转化生长因子（EGF/TGF）。除此之外IL-8、GM/M-GSF、IGF-1、IFN2.促血管素（angiotropin）、P物质等能促进肿瘤新生血管形成。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScienceandTechnology48肿瘤的侵袭和转移第48页UchidaS等研究显示VEGF表示与食管癌浸润程度和淋巴结转移高度相关。VEGF促进肿瘤侵袭转移机制除了与它参加肿瘤新生血管形成,使血管通透性增加外,还与它能诱导内皮细胞金属蛋白酶和间质胶原酶产生相关。研究表明肿瘤微血管数目和微血管密度直接与肿瘤浸润和转移相关,诱发肿瘤血管生成是含有转移潜能肿瘤细胞特征之一,长久以来病理学家注意到一个事实,这可能正如淋巴细胞归巢一样,与瘤细胞选择性识别特异性微血管内皮细胞相关。肿瘤侵袭与转移2024/7/23HenanUniversityofScien