浅谈药物临床试验核查专家讲座

浅谈药品临床试验核查上海第二军医大学长征医院修清玉浅谈药物临床试验核查专家讲座第1页一、专业核查二、项目核查内容浅谈药物临床试验核查专家讲座第2页专业核查标准设定依据中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理实施条例中华人民共和国药品注册管理方法GCPICH-GCP赫尔辛基宣言浅谈药物临床试验核查专家讲座第3页人员要求及组成有临床经验、专业专长、资格和能力有试验要求专业知识及经验经过GCP及相关法规培训专业组人员组成合理：主要研究者、研究者、协调研究员、研究护士等分工合理考评方法：现场考评，检验相关统计专业核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第4页管理制度及SOP制度健全试验药品管理、人员培训、仪器设备管理、文件管理含有专业特色标准操作规程应急预案和抢救SOP及时修订、补充可操作性强考评方法：检验相关管理制度、SOP、考评执行情况专业核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第5页药品保留专员、专柜符合保留条件（温度、湿度）接收、分配、回收和销毁有详细统计考评方法：考评保管人员检验保留设施及温、湿度统计检验药品接收、发放、回收及销毁统计文件专业核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第6页试验设备床位数相匹配设备试验药品与试验用具专用储备设备专业必备特殊医疗仪器保护受试者隐私接待场所试验资料单独保留场所必要抢救设备及使用、维修统计考评方法：现场检验专业核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第7页质量确保体系人员组成及培训临床试验专业质量控制SOP专业试验室检测及质量控制SOP专业质控人员及质控统计监察、稽查、视察统计

考评方法：考评质控人员检验相关SOP及质控统计专业核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第8页研究队伍组成合理、分工明确具备负担该项试验专业专长、资格与能力熟悉方案，严格按照方案及遵照GCP进行临床研究组员均由主要研究者授权并注明参加研究起止时间项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第9页研究队伍－常见问题简历未更新研究者在项目中详细工作与主要研究者授权表统计不一致（签署知情同意书、药品保管与分发、数据输入等）对研究方案不熟悉缺乏试验项目相关培训统计项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第10页相关文件方案符合要求开启前方案由申办方及主要研究者共同签字知情同意书内容及表述符合要求临床试验药品药检汇报及包装批号信息研究者手册协议批件项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第11页相关文件－主要问题方案缺乏主要研究者署名或署名日期在项目开启后知情同意书用语不够通俗易懂伦理委员会对研究递交资料审查结果为“作必要修正后同意”，缺乏最终“同意”指示研究过程中发生方案或知情同意书改变，仅有伦理委员会接收立案文件，没有批件项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第12页知情同意书知情同意过程符合要求应在受试者接收任何与临床研究相关特殊程序和治疗前签署知情同意书特殊人群知情同意书签署（无行为能力受试者、儿童、紧急情况）包括试验药品主要信息改变，知情同意书应在取得伦理委员会同意后，再次取得受试者同意项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第13页知情同意书－常见问题受试者仅签署姓名，没有注明签署日期受试者没有得到一份知情同意书知情同意书上缺乏研究者联络信息受试者法定代表人签署知情同意书时，仅签了受试者姓名，未签本人姓名并注明与受试者关系项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第14页知情同意书常见错误分析错误内容：知情同意受试者和执行知情同意医生日期不符解释：可能受试者把同意书带回家阅读，造成签字日期晚于执行知情同意医生签字日期错误原因：对知情同意过程了解有误，受试者和执行知情同意医生需同时签署挽救方法：在知情同意书和原始资料上说明上述情况，而不是让病人重新签署（有研究者会让病人重新签署并签以前日期，back－date是违反GCP）防止方法：当病人从家中回来后，再与病人共同签署知情同意书项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第15页知情同意书常见错误分析错误内容：知情同意日期晚于与研究相关操作和检验错误原因：没有深刻了解知情同意内涵，为了保持受试者利益，必须在签署知情同意书后误才能进行相关检验和操作，即使这些操作和检验没有任何危险挽救方法：向伦理委员会及申办者汇报上述违反GCP标准问题。必要时重新进行知情同意防止方法：注意签署知情同意时间点。区分什么是临床常规操作，什么是与研究相关操作和检验人从家中回来后，再与病人共同签署知情同意书项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第16页知情同意书常见错误分析错误内容：没有给病人一份知情同意书复印件错误原因：害怕病人拿到复印件回家后退出研究挽救方法：请马上将知情同意书复印件交于受试者，向伦理委员会及申办者汇报上述违反GCP标准问题防止方法：假如在与病人行知情同意时候充分解释了研究情况，受试者普通不会没有理由退出研究而且病人有权力在任何时候退出研究项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第17页知情同意书常见错误分析错误内容：签署了错误版本知情同意书（在研究中，申办者可能会更新知情同意书）挽救方法：马上就新版知情同意书与受试者进行新知情同意，如有危及受试者安全必须上报伦理和申办者防止方法：与申办者保持联络，了解哪些受试者需要重新签署知情同意书、在何时签署必须在得到伦理委员会书面批件后方可使用新版知情同意书与伦理委员会保持联络，及时得到新版知情同意书批件及时更新知情同意书，销毁旧版本（保留一份作存档）在使用前，查对伦理批件上知情同意书版本号项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第18页知情同意书常见错误分析错误内容：在病人为完全民事行为人时，由家眷代签知情同意错误原因：没有真正了解知情同意内涵，为了确保受试者本人利益，必须对受试者本人进行知情同意，而不是家眷挽救方法：重新向受试者进行知情同意，并向伦理委员会及申办者汇报上述违反GCP标准问题防止方法：病人是无（或限制）民事行为人时，才向（或同时向）家眷作知情同意对于文盲受试者，也必须详细向受试者本人作知情同意，并由见证此过程见证人进行签字。如受试者能署名，也需要同时署名与伦理委员会和申办者讨论一些特殊情况处理要求（如入组危重病人）项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第19页知情同意书常见错误分析错误内容：医生代签日期错误原因：没有重视知情同意上时间签署。挽救方法：在知情同意书和原始资料上解释上述情况，详细说明在何时做知情同意防止方法：务必让受试者本人签署全部相关内容，比如时间、受试者姓名印刷体（楷体）项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第20页知情同意书常见错误分析错误内容：找其它人代签知情同意书严重错误！！！马上停顿！！！挽救方法：马上向伦理委员会及申办者汇报上述严重违反GCP标准问题讨论是否有必要继续受试者并对此受试者重新作知情同意对相关人员进行重新培训，必要时退出研究项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第21页实施过程项目开启及项目进行过程中培训全部入选受试者均符合试验方案入选标准依据方案要求安排受试者进行研究访视并接收相关体格检验和试验室检验按照研究方案要求给予试验药品（剂量、给药间隔及给药路径）关注研究过程中合并用药，熟悉研究方案中要求禁忌合并用药疗效评价符合方案要求项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第22页实施过程－常见问题受试者纳入偏离方案（不符合排入选标准）重大方案违反没有后续改进办法试验室检验未做或缺项未在要求访视窗口期完成访视研究过程中使用方案禁忌使用合并用药或进行方案禁止临床操作或检验给药间隔不符合方案要求或缺乏完整试验药品给药统计疗效评价不妥项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第23页实施过程常见错误分析－违反方案错误内容：与入组/排除标准相关化验汇报时间晚于入组时间错误原因：研究者预估受试者化验汇报结果可能不会违反入组排除标准挽救方法：马上向申办者汇报违反方案情况，如有威胁受试者安全必须马上汇报伦理委员会（依据各伦理委员会要求进行汇报）防止方法：重新对相关人员进行方案培训；与相关科室协调，争取能尽快拿到化验结果；事先与申办者进行沟通，讨论方案施行可行性项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第24页实施过程常见错误分析－违反方案错误内容：延误窗口期错误原因：研究者工作太忙或受试者不愿意随访挽救方法：向申办者汇报原因，调整随访防止方法：合理安排工作和人员在知情同意时，详细解释受试者负担义务及随访主要性提供联络卡等工具，让受试者知道适当需要随访在随访日前，电话联络受试者，预约随访提供特殊服务，如防止让受试者排队等候项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第25页实施过程常见错误分析－违反方案错误内容：发错药品错误原因：工作不细致，操作流程有误挽救方法：马上向申办者汇报原因，讨论处理方案。有威胁受试者安全情况，需马上向伦理委员会汇报。防止方法：建立标准操作流程专员发药，必要查对制度详细统计发药情况项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第26页实施过程常见错误分析－违反方案错误内容：使用了方案中不允许伴随药品错误原因：工作不细致，方案不熟悉挽救方法：马上向申办者汇报原因，讨论处理方案。如有威胁受试者安全情况，需马上向伦理委员会汇报。防止方法：方案培训设计便于携带小册子，随时提醒在住院病史上用醒目标标识指明受试者参加临床研究，有哪些违禁药品，防止当班医生使用违禁药品在病人门诊病史注明参加临床试验名称，违禁药品名称，并给病人留下研究医生联络方式，便于随时咨询项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第27页受试者保护及SAE汇报研究者能充分预见临床试验可能出现不良事件并能正确处理研究者应亲密随访受试者，关注其在研究过程中出现异常情况及试验室检验异常，及早发觉不良事件并处理不良事件或SAE应有完整统计研究者应在获知SAE24小时内向国家和当地药监部门、申办者及伦理委员会汇报进行盲态试验，必要时可紧急破盲，但破盲过程应遵照方案及相关SOP，并统计项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第28页受试者保护及SAE汇报－常见问题未及时审阅试验室检验汇报，没有研究者署名和审阅日期对试验室检验异常值缺乏相关判断不良事件统计不详尽（程度、与研究药品关系、处理及转归）不良事件或SAE与研究药品关系判断不妥当SAE未在要求时限内汇报给相关部门SAE汇报过程没有对应文件支持（传真汇报、签收回执或邮件发送信息等）项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第29页AE汇报常见错误分析错误内容：没有在要求时限内汇报严重不良事件错误原因：不了解SAE定义和汇报主要性挽救方法：马上汇报，解释延误原因防止方法：强调对SAE培训在您获知24小时内汇报国家、省市药监部门，卫生部等相关部门在您获知24小时内汇报申办者依据伦理委员会要求及时汇报伦理委员会对SAE随访信息（如患者痊愈出院了）也需要在24小时内汇报项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第30页AE汇报常见错误分析错误内容：没有统计不良事件错误原因：不了解AE定义及汇报主要性，工作不认真细致防止方法：进行相关不良事件培训在签署知情同意书后，受试者发生任何异常和不适都有可能是不良事件，如有任何问题，请与您申办方讨论在研究过程中，认真细致地统计受试者情况，及时审阅化验单对全部不良事件进行跟踪随访，直至消退或稳定全部不良事件均需要在原始资料上进行详细描述，如起止时间、程度、与药品相关性，并转录到CRF项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第31页原始资料及CRF填写原始资料应统计及时、准确、真实、完整，可溯源原始资料出处应在原始资料判定表中明确界定（如：医院病历、试验室汇报、日志卡、给药统计等）CRF及时填写，其数据应与原始资料一致原始资料及CRF均不得随意修改，若修改后应保持原统计清楚可辩，并签署姓名和日期项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第32页原始资料及CRF填写－常见问题原始数据统计或CRF填写重复修改，未注明修改原因，研究者未签署姓名及日期CRF统计与原始统计不一致原始数据缺失（给药统计、采血统计、样本处理统计等）试验室检验不能溯源不能长久保留原始数据没有复印保留（如热敏纸）项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第33页原始资料常见错误分析错误内容：原始资料统计不完整错误原因：没有按照GCP要求及方案要求进行统计挽救方法：补充缺乏内容并说明为何缺乏防止方法：在每页上统计病人识别信息，如姓名、入组号码等搜集并复印全部相关病史资料及化验汇报熟悉方案流程，统计必要信息设计模版、流程图等工具，帮助统计全部在CRF上统计数据均需要有相对应原始数据在每次统计最终签上统计者姓名和日期项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第34页原始资料常见错误分析错误内容：原始资料统计不合格，如使用废纸统计或把CRF直接作为原始资料错误原因：对原始资料主要性认识不足挽救方法：尽快转入到在医院或申办者认可原始资料上，但已经统计废纸仍需保留。防止方法：使用正规医院门诊或住院病历统计每次随访内容建立专门针对参加研究病人档案管理体系

CRF不能作为原始资料（除非有特殊说明，比如包含在CRF病人问卷可直接做原始资料）项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第35页原始资料常见错误分析错误内容：原始资料统计缺乏受试者入组情况错误原因：没有按照GCP要求及方案要求进行统计挽救方法：及时补充并说明为何缺乏防止方法：务必在住院病史/门诊病史上统计受试者何时参加何种临床研究，签署知情同意过程，使用研究药品过程，观察指标等等情况项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第36页原始资料常见错误分析错误内容：过于“完美”原始资料没有任何AE和SAE

数据前后没有改变（如天天血压、心率都相同）错误原因：没有认真统计原始资料挽救方法：尽可能重新搜集资料，及时更正防止方法：认真执行方案，严格统计安排专职人员进行统计对相关人员进行重新培训项目核查浅谈药物临床试验核查专家讲座第37页原始资料常见错误分析错误内容：缺乏原始资料错误原因：把病例汇报表作为原始资料直接填写挽救方法：说明上述情况防止方法：所CRF上内容都需要有对应原始资料作支持提议使用病人病史、门诊病历等常规医疗统计作为原始统计（必要时能够复印）防止使用与CRF