药理学肾上腺皮质激素类药物专家讲座

第三十五章

肾上腺皮质激素类药品

武汉大学基础医学院药理学系药理学肾上腺皮质激素类药物第1页内分泌药理回顾（20世纪）早期替换疗法

内分泌系统疾病甲状腺制剂：粘液性水肿胰岛素：糖尿病

非内分泌系统疾病胰岛素：精神分裂症甲状腺制剂：肥胖糖皮质激素：抗炎，抗过敏药理学肾上腺皮质激素类药物第2页内分泌药理回顾类固醇激素类似物研究（五十年代）性激素类似物及避孕药研究性激素类似物：睾丸素（同化作用）苯丙酸诺龙康力龙避孕药：控制人口药理学肾上腺皮质激素类药物第3页内分泌抑制剂：硫脲类化合物口服降糖药：磺酰脲类激素反抗剂安体舒通：醛固酮三苯氧胺：雌激素米非司酮：黄体酮药理学肾上腺皮质激素类药物第4页影响内分泌药品作用原因激素与血浆蛋白结合激素受体改变：激素耐受现象激素抗体其它药品影响激素给药方式激素脉冲式分泌(episodicsecretion,ES)药理学肾上腺皮质激素类药物第5页一、肾上腺皮质激素分类

(adrenocorticalhormones)-甾体类化合物

盐皮质激素—球状带分泌（醛固酮；去氧皮质酮等）糖皮质激素—束状带分泌（氢化可松；可松等）性激素—网状带分泌（雄激素；少许雌激素）外内肾上腺皮质药理学肾上腺皮质激素类药物第6页二、化学结构及构效关系药理学肾上腺皮质激素类药物第7页肾上腺皮质激素基本结构药理学肾上腺皮质激素类药物第8页肾上腺皮质激素维持生理功效

必需基团基本结构为甾核C3酮基C4-5双键C20羰基药理学肾上腺皮质激素类药物第9页盐皮质激素化学结构C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联药理学肾上腺皮质激素类药物第10页糖皮质激素化学结构C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱药理学肾上腺皮质激素类药物第11页C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱

药理学肾上腺皮质激素类药物第12页第一节糖皮质激素药理学肾上腺皮质激素类药物第13页一、作用机制经典甾体激素作用原理基因效应：糖皮质激素受体介导非经典作用原理快速效应药理学肾上腺皮质激素类药物第14页药理学肾上腺皮质激素类药物第15页糖皮质激素受体(GR)由约800个氨基酸组成其C端与GCS结合；中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为DNA结合区N端功效区τ1与DNA结合后转录性基因转移活化及与其它转录因子结合相关激素结合功效区τ2与进入核内及形成二聚体相关药理学肾上腺皮质激素类药物第16页GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合组成：两个分子热休克蛋白90(Hsp90)；抑制性蛋白作用：维持受体折叠状态，利于糖皮质激素与GR结合；防止GR未活化时与靶基因DNA发生反应药理学肾上腺皮质激素类药物第17页GR受体激活后反应

GCS与GR结合Hsp90被解离GCS-GR复合物活化进入核内与靶基因开启子序列糖皮质激素反应成份（GRE）负性糖皮质激素反应成份（nGRE）结合对应转录增加或降低经过mRNA影响蛋白质合成药理学肾上腺皮质激素类药物第18页药理学肾上腺皮质激素类药物第19页图34-2糖皮质激素对基因转录影响药理学肾上腺皮质激素类药物第20页非经典作用原理—快速效应非基因受体介导效应快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）与细胞膜类固醇受体相关，不经过胞浆受体生化效应改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离直接抑制阳离子循环（不降低细胞内ATP产生）药理学肾上腺皮质激素类药物第21页课间休息药理学肾上腺皮质激素类药物第22页二、药理作用1.允许作用(permissiveaction)

糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其它激素作用发挥创造有利条件；

如：增强儿茶酚胺血管收缩作用；增强胰高血糖素升血糖作用药理学肾上腺皮质激素类药物第23页抗炎作用

反抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）炎症早期红、肿、热、痛症状减轻;炎症后期延缓肉芽组织生成，预防瘢痕形成同时可降低机体防御功效，造成感染扩散、妨碍创口愈合

药理学肾上腺皮质激素类药物第24页作用机制抑制炎性介质产生与释放(PGE2,PGI2,LTX4)

增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1抑制PLA2造成PGs(扩管)与LTs(趋化)生成降低；

诱导血管担心素转化酶（ACE）降解缓激肽药理学肾上腺皮质激素类药物第25页抑制细胞因子产生

细胞因子作用机制(慢性炎症);

促进白细胞渗出、粘附内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化血管通透性，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化

GCS抑制IL-1,2,5,6,8;TNFα,GM-CSF等细胞因子分泌，并影响其生物效应药理学肾上腺皮质激素类药物第26页抑制粘附因子产生(ICAM-1,E-选择素等);

从转录水平直接抑制粘附分子产生经过细胞因子反应性作用抑制一氧化氮合酶(NOsynthase,NOS)活性;NO血浆渗出、水肿形成、组织损伤对炎症细胞凋亡影响细胞增殖相关基因(C-myc,C-myb)表示下调特异性核酸内切酶表示增高细胞凋亡

（作用可被GR拮抗剂RU38486所阻断）药理学肾上腺皮质激素类药物第27页3.免疫抑制作用与抗过敏作用

免疫抑制作用机制诱导淋巴细胞DNA降解;对淋巴细胞物质代谢影响：抑制DNA、RNA蛋白质合成;降低LC中RNA聚合酶活力和ATP生成。诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）;抑制核转录因子NF-KB活性（降低炎性细胞因子生成）;

NF-KB过分激活可造成各种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病亲密相关

抗过敏作用机制抑制抗原-抗体反应引发肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等药理学肾上腺皮质激素类药物第28页4.抗毒抗休克作用

作用机制扩张痉挛收缩血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性—扩管，改进微循环;稳定溶酶体膜，降低心肌抑制因子MDF形成;

MDF可使心肌收缩力下降，心输出量降低，内脏血管收缩提升机体对细菌内毒素耐受力。药理学肾上腺皮质激素类药物第29页5.其它作用

退热作用抑制体温中枢对致热原反应、稳定溶酶体膜、降低内源性致热原释放血液与造血系统

红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提升纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提升中性白细胞数量，但其功效下降；LC、嗜酸性粒细胞数量降低药理学肾上腺皮质激素类药物第30页中枢神经系统降低脑中γ–氨基丁酸浓度，提升中枢兴奋性;消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提升食欲，促进消化大剂量可诱发或加重溃疡骨骼骨质脱钙，骨质疏松药理学肾上腺皮质激素类药物第31页三、体内过程口服、注射均可吸收短效制剂口服1-2小时起效，作用连续8-12小时90%以上与血浆蛋白结合77%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合15%与白蛋白结合药理学肾上腺皮质激素类药物第32页影响CBG合成原因雌激素促进CBG在肝中合成妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可松降低肝、肾疾病时CBG合成降低，游离型皮质激素增多药理学肾上腺皮质激素类药物第33页主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出可松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可松与泼尼松龙而生效严重肝功效不全者须给予氢化可松与泼尼松龙与肝药酶诱导剂适用需加大皮质激素剂量药理学肾上腺皮质激素类药物第34页药理学肾上腺皮质激素类药物第35页课间休息药理学肾上腺皮质激素类药物第36页四、临床应用替换疗法：急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）脑垂体前叶机能减退症肾上腺次全切除严重感染或炎症（适用足量抗生素）严重急性感染，伴毒血症；预防一些炎症后遗症。

药理学肾上腺皮质激素类药物第37页本身免疫性疾病及过敏性疾病：风湿、类风湿性疾病其它本身免疫性疾病枯草热、血清热血管神经性水肿过敏性鼻炎、支气管哮喘过敏性休克等过敏性疾病药理学肾上腺皮质激素类药物第38页抗休克治疗：感染中毒性休克（适用足量抗生素），及早、短时、大剂量突击治疗；过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素适用；心源性休克，须结合病因治疗；低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，适用超大剂量皮质激素

血液病：急淋、再障、粒细胞降低症、血小板降低症和过敏性紫癜等

局部应用皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎药理学肾上腺皮质激素类药物第39页皮质调整系统五、下丘脑-垂体前叶-肾上腺药理学肾上腺皮质激素类药物第40页反馈调整通路正反馈调整CRH，ADH促进垂体前叶分泌ACTH；ACTH，肾素-血管担心素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素；肾上腺皮质激素发挥外周作用负反馈调整长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH垂体前叶分泌ACTH短负反馈：ACTH可抑制本身与CRH释放药理学肾上腺皮质激素类药物第41页六、生理效应

糖代谢升高血糖（糖原合成）蛋白质代谢负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制）脂肪代谢促进分解，抑制合成---血胆固醇，脂肪重新分布水电解质代谢潴钠排钾；利尿；低血钙核酸代谢诱导特殊mRNA合成---转录一个抑制细胞膜转运功效蛋白质---抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质摄取药理学肾上腺皮质激素类药物第42页七、不良反应长久大量应用引发不良反应类肾上腺皮质功效亢进综合症；诱发或加重感染；消化系统并发症；心血管系统并发症；骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟；精神失常。药理学肾上腺皮质激素类药物第43页其它：负氮平衡；骨质疏松；食欲增加；低血钾；高血糖倾向；消化性溃疡；欣快（有时出现抑制及情绪不稳定）药理学肾上腺皮质激素类药物第44页停药反应医源性肾上腺皮质功效不全或萎缩（迟缓减量，减低维持量或隔日给药，停药后应激情况下补充给药）反跳现象：原病复发或加重（加大剂量给药，控制症状后逐步减量、停药）药理学肾上腺皮质激素类药物第45页八、禁忌症严重精神病和癫痫；活动性消化性溃疡；骨折、创伤修复期；肾上腺皮质功效亢进；严重高血压，糖尿病，孕妇；抗菌药不能控制感染等。药理学肾上腺皮质激素类药物第46页九、使用方法与疗程大剂量突击疗法严重中毒性感染、休克普通剂量长久疗法免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等小剂量替换疗法垂体前叶、肾上腺皮质功效缺失隔日疗法药理学肾上腺皮质激素类药物第47页第二节促皮质素及

皮质激素抑制药药理学肾上腺皮质激素类药