免疫耐受医学知识培训专家讲座

第15章免疫耐受黄俊免疫耐受医学知识培训第1页

概述1.免疫耐受(immunologicaltolerance,IT):

机体免疫系统接触某种抗原后所表现出

特异性免疫不应答或低应答。

免疫耐受有时也称“负免疫应答”。

2.耐受原(toleragen)：诱导免疫耐受Ag。免疫耐受医学知识培训第2页免疫原免疫原免疫反应

+++-4-6周7-14天7-14天正免疫应答负免疫应答免疫耐受医学知识培训第3页免疫耐受形成及表现第一节免疫耐受医学知识培训第4页一、胚胎期及新生期免疫耐受现象在胚胎发育期，不成熟T、B淋巴细胞

接触本身Ag或外来Ag

形成对所接触Ag免疫耐受免疫耐受医学知识培训第5页互不排斥异卵双胎小牛形成红细胞嵌合体皮肤移植

不排斥无关皮肤移植小牛

排斥×证实：免疫耐受有Ag特异性1945年Owen发觉天然免疫耐受:1、胚胎期嵌合体形成中耐受免疫耐受医学知识培训第6页2、胚胎期人工诱导免疫耐受

1953年Medawar成功复制胚胎期 诱导免疫耐受动物模型。免疫耐受医学知识培训第7页天然免疫耐受医学知识培训第8页Burnet等认为：胚胎期免疫系统还未发生成熟，Ag异物刺激造成该Ag特异性免疫细胞克隆被排除，从而产生免疫耐受。免疫耐受医学知识培训第9页

天然BSA可溶性BSA二、后天接触抗原造成免疫耐受Dresser证实成年鼠也可诱导免疫耐受胚胎鼠 成年鼠耐受 耐受免疫耐受医学知识培训第10页

㈠抗原原因

1.抗原剂量：

⑴低带耐受（low-zonetolerance）

概念：低剂量Ag诱导IT。

原因：Ag剂量太低，不足以激活T、

B淋巴细胞。免疫耐受医学知识培训第11页⑵高带耐受（high-zonetolerance）概念：原因：高剂量Ag诱导IT。Ag剂量太高，诱导应答细胞凋亡，或诱导Ts活化，抑制IR。免疫耐受医学知识培训第12页免疫耐受医学知识培训第13页(3)T、B细胞耐受特点：T细胞耐受B细胞耐受IT连续时间长(数月～多年)短(数周)诱导IT难易程度诱导IT所需Ag剂量

易低难 高免疫耐受医学知识培训第14页2.抗原类型及剂型：

耐受原

小分子可溶性单体免疫原

大分子 颗粒性 聚合体原因：蛋白单体不易被Mφ吞噬处理， 不能被APC提呈。免疫耐受医学知识培训第15页

3.抗原免疫路径：

静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射“耐受分离”现象

口服耐受原易产生SIgA，形成局部粘膜 免疫；但却致全身IT。

“耐受分离”现象意义：

治疗移植免疫和本身免疫病。免疫耐受医学知识培训第16页4.抗原连续存在

在无活化APC提供共刺激信号下， 单纯被本身抗原重复刺激特异应答T细 胞，易发生活化而凋亡，致对本身抗原 特异耐受。免疫耐受医学知识培训第17页5.抗原表位特点（耐受表位）HELN端表位C端表位诱导Treg活化

免疫耐受诱导Th活化

免疫应答HEL:鸡卵溶菌酶耐受原 表位免疫耐受医学知识培训第18页㈡机体方面原因

年纪及发育阶段

胚胎期>新生期>成年期 遗传背景（动物种属和品系）

大鼠、小鼠>兔、有蹄类、灵长类 生理状态 免疫抑制状态有利于诱导耐受。免疫耐受医学知识培训第19页

第二节免疫耐受机制一、中枢耐受

胚胎期及出生后T与B细胞发育过 程中（未成熟T、B细胞），遇本身 抗原所形成耐受。免疫耐受医学知识培训第20页

中枢耐受机制：克隆消除

在T、B细胞发育过程中，对本身Ag应答 细胞被克隆消除。

Burnet克隆选择学说:胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原特异性细胞克隆即被去除或被抑制而成为“禁忌克隆”，机体将该抗原视为本身成份，出生后将不对此抗原产生应答。Burnet免疫耐受医学知识培训第21页上页下页返回退出免疫耐受医学知识培训第22页上页下页返回退出免疫耐受医学知识培训第23页意义:

T、B细胞阴性选择使正常机体得以建立

针对本身抗原中枢免疫耐受。 若阴性选择发生障碍，可致本身免疫病。免疫耐受医学知识培训第24页

二、外周耐受概念：指成熟T、B细胞，遇内源性或 外源性抗原，不产生正免疫应答。 诱导胸腺及骨髓中克隆消除本身抗原：

体内各组织细胞普遍存在本身抗原 组织特异性抗原免疫耐受医学知识培训第25页

外周潜在本身反应性T、B细胞克隆存在原因：

骨髓及胸腺基质细胞所表示是体内各组织细胞表示共同Ag，而针对外周器官组织特异性Ag本身反应性淋巴细胞克隆并未在胸腺和骨髓中被去除； 本身反应性淋巴细胞抗原识别受体与胸腺或骨髓上皮细胞表面多肽-MHC分子复合物亲和力过低→逃避阴性选择免疫耐受医学知识培训第26页（一）克隆去除(clonaldeletion)：

对外周组织特异性本身抗原应答T细胞克隆TCR，与APC提呈高浓度组织特异性本身抗原高亲和力结合，造成这类T细胞凋亡、克隆去除。

免疫耐受医学知识培训第27页本身反应性T细胞克隆与对应组织特异Ag并存，在正常情况下，不引发本身免疫病发生。可能原因：（二）免疫忽略(immunologicalignorance)

本身组织特异性Ag浓度低，不足以诱导APC和初始T

活化 。原因：缺乏T细胞活化第一信号免疫耐受医学知识培训第28页(三)克隆失能(clonalanergy)及不活化

存在于外周淋巴器官针对组织特异性 本身抗原T、B细胞克隆，有机会接触 本身抗原，但不会活化，其原因是：不成熟DC提呈本身Ag，但低表示B7及MHC-Ⅱ类分子，且不能产生IL-12组织细胞表示本身Ag，但不表示B7及CD40等协同刺激分子不能产生T细胞活化信号2

T细胞克隆无能免疫耐受医学知识培训第29页

（四）免疫调整细胞作用1、自然调整性T细胞（nTreg）

(CD4+CD25+Foxp3+）(1)直接与靶细胞接触而发挥抑制作用；(2)nTreg分泌TGF-βIL-10、IL-35抑制免疫应答免疫耐受医学知识培训第30页Th3分泌TGF-β抑制Th1直接抑制细胞Ir(2)Tr1细胞Tr1分泌IL-10、TGF-β

抑制Mφ间接抑制细胞Ir2、诱导性调整性T细胞（iTreg）

(1)Th3细胞免疫耐受医学知识培训第31页（五）免疫隔离部位Ag在生理条件下不致IR

免疫隔离部位：

指体内一些与免疫系统在解剖位置上隔 绝部位。

如：脑、眼前房部位、胎盘等。免疫耐受医学知识培训第32页第三节免疫耐受与临床医学免疫耐受医学知识培训第33页

一、建立免疫耐受生理性免疫耐受，对本身组织抗原不应答，则不发生本身免疫病。

同种异体器官移植、本身免疫病、超 敏反应，需建立免疫耐受，以使受者

T、B细胞不对供者器官组织特异 性抗原产生应答，确保移植物长久存 活。免疫耐受医学知识培训第34页1、口服免疫原

利用“耐受分离”现象

如：

口服MBP→局部CD4+T产生TGF-β、IL-4

→抑制Th1细胞功效→缓解EAE免疫耐受医学知识培训第35页2、静脉注射抗原

静脉注射无聚体抗原，诱导IT。3、阻断共刺激分子4、诱导免疫偏离5、移植骨髓及胸腺6、过继输入抑制性免疫细胞免疫耐受医学知识培训第36页

二、打破免疫耐受生理性对本身组织抗原耐受打破，则本身应答性T、B细胞克隆被活化，发生本身免疫病。打破对感染性病原体及肿瘤免疫耐受

抗感染、抗肿瘤免疫免疫耐受医学知识培训第37页1、阻断免疫抑制分子2、激活共刺激分子3、降低Treg数量或者抑制其功效4、增强DC功效5、细胞因子和抗体合理使用免疫耐受医学知识培训第38页免疫耐受超敏反应本身免疫病移植排斥反应一些感染免疫