中国药科大学药理抗菌药物专家讲座

第三十八章

抗菌药物概论中国药科大学药理抗菌药物第1页化学治疗学(chemotherapy,化疗)应用药品对病原体(病原微生物、寄生虫、恶性肿瘤细胞)所致疾病进行预防或治疗称为化学治疗。化疗药品:化疗过程中所用药品包含：抗微生物药(antimiczobialdrug)

抗寄生虫药(antiparasiticdrug)

抗癌药(anticancerdrug)抗菌药抗真菌药抗病毒药中国药科大学药理抗菌药物第2页机体抗菌药病原微生物耐药性抗菌作用体内过程不良反应抗病能力致病作用中国药科大学药理抗菌药物第3页一、抗菌药品基本概念中国药科大学药理抗菌药物第4页1抗菌药品(antibacterialdrugs)(1)

定义：能抑制或杀灭细菌，用于防治病原微生物感染性疾病药品。包含：抗生素(antibiotics)人工合成抗菌药中国药科大学药理抗菌药物第5页抗生素微生物（细菌、真菌和放线菌属）代谢产物，分子量低于5000，低浓度时能杀灭或抑制其它病原微生物。包含天然抗生素如青霉素G、红霉素、链霉素

人工半合成抗生素中国药科大学药理抗菌药物第6页(2)

评价指标

a.抗菌谱

(antibacterialspectrum)抗菌药抑制或杀灭病原微生物范围包含:窄谱抗菌药：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用。抗菌范围小，如：异烟肼广谱抗菌药：不但对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。抗菌谱广，如：四环素、氯霉素

中国药科大学药理抗菌药物第7页抗菌活性

(药品抑制或杀灭细菌能力)

最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)

抑菌药杀菌药

如磺胺类和四环素类如青霉素类、氨基糖苷类和喹诺酮类

抑菌药-----指仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用药品。MIC——能抑制培养基内细菌生长最低浓度杀菌药-----指不但能抑制微生物生长繁殖而且有杀灭作用药品。MBC——能杀灭培养基内细菌最低浓度中国药科大学药理抗菌药物第8页抗菌后效应(PAE):浓度高于MIC药品与细菌短暂接触后，在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，在一定时间范围内细菌生长繁殖仍受到抑制效应。

PAE时间越长，抗菌活性越强。中国药科大学药理抗菌药物第9页

化疗指数

(chemotherapeuticindex,CI)

LD50/ED50

或LD5/ED95表示CI↑药品治疗效果↑对机体毒性↓临床价值↑中国药科大学药理抗菌药物第10页(3)

各类抗菌药品及主要不良反应β-内酰胺类

包含青霉素类、头孢类、碳青霉烯类等。不良反应：过敏反应，如发烧、关节痛、荨麻疹、休克大环内脂类

惯用药有红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、螺旋霉素、交沙霉素等。不良反应：胃肠道反应、肝毒性、过敏中国药科大学药理抗菌药物第11页林可霉素类

惯用药有克林霉素、林可霉素等。不良反应：胃肠道反应、过敏反应、肝毒性多肽类

包含万古霉素、多粘菌素、杆菌肽等。不良反应：耳毒性、肾毒性中国药科大学药理抗菌药物第12页氨基糖苷类

惯用有庆大霉素、链霉素、阿米卡星、妥布霉素等。不良反应：肾脏与耳蜗毒性、神经肌肉麻痹四环素类

惯用药有四环素、强力霉素、米洛环素不良反应：对儿童骨骼、牙齿发育造成不良影响，胃肠道刺激，二重感染氯霉素

只包含氯霉素一个药。不良反应：抑制骨髓“再障”、灰婴综合征中国药科大学药理抗菌药物第13页喹诺酮类

惯用药有环丙沙星、氧氟沙星等。不良反应：胃肠道反应、中枢神经系统毒性、皮肤反应及光敏反应、影响软骨发育、肝肾损害磺胺类

包含磺胺嘧啶、磺胺异恶唑、磺胺甲恶唑。不良反应：泌尿系统损害，过敏反应，抑制骨髓造血，神经系统反应，口服引发恶心、呕吐，肝损害中国药科大学药理抗菌药物第14页二、抗菌药品作用机制中国药科大学药理抗菌药物第15页与药品作用相关细菌结构中国药科大学药理抗菌药物第16页1.抑制细胞壁合成2.影响胞浆膜通透性3．抑制蛋白质合成4.影响叶酸及核酸代谢

中国药科大学药理抗菌药物第17页1.抑制细胞壁合成如β-内酰胺类、万古霉素类、杆菌肽类及环丝氨酸等，分别作用于细胞壁合成不同阶段，抑制细菌细胞壁合成。中国药科大学药理抗菌药物第18页1.抑制细胞壁粘肽合成胞浆内胞浆膜细胞膜外N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸二糖聚合物直链十肽转肽酶粘肽磷霉素

环丝氨酸↗↘

万古霉素

杆菌肽

-内酰胺类

中国药科大学药理抗菌药物第19页2.影响胞浆膜通透性如多粘菌素类、抗真菌药两性霉素B等与胞浆膜上某基团结合，从而使细胞膜通透性↑，细胞内主要物质外漏，最终造成细菌死亡。多肽类抗菌药→与G-

菌胞浆膜中磷脂结合多烯类抗真菌药→与真菌胞浆膜上麦角固醇结合氨基苷类抗菌药→经过离子吸附作用咪唑类抗真菌药→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成中国药科大学药理抗菌药物第20页3．抑制蛋白质合成如氨基苷类、四环素类、红霉素、氯霉素等氨基苷类→30S亚基，影响蛋白质合成全过程四环素类→经过与30S核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类经过与50S核糖体亚基结合大环内酯类中国药科大学药理抗菌药物第21页氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱中国药科大学药理抗菌药物第22页4.影响叶酸及核酸代谢(1)影响叶酸代谢，如磺胺类、甲氧苄啶等(2)影响核酸代谢，如利福平、喹诺酮类等中国药科大学药理抗菌药物第23页谷氨酸食物+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶

二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸

+对氨苯甲酸一碳单位

(PABA)

核酸合成↑磺胺砜类对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶影响叶酸代谢中国药科大学药理抗菌药物第24页

喹诺酮类

抑制细菌DNA盘旋酶（G-）、拓扑异构酶IV（G+）→复制受阻→DNA合成↓

利福平抑制依赖DNARNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓影响核酸代谢中国药科大学药理抗菌药物第25页三、细菌耐药性(resistance)中国药科大学药理抗菌药物第26页耐药性是指病原体或肿瘤细胞对重复应用化学治疗药品敏感性降低或消失现象。

分类固有耐药青霉素对G－肠道杆菌无效

取得耐药金葡菌对青霉素耐药固有耐药是代代相传,染色体介导天然耐药性取得耐药是指微生物接触抗菌药品后,经过改变本身代谢路径、使其防止被药品抑制或杀灭作用。取得耐药性有更主要临床意义。中国药科大学药理抗菌药物第27页取得耐药性产生机制a.降低胞浆膜通透性

b.产生灭活酶c.改变药品靶位结构d.药品主动外排系统e.改变代谢路径中国药科大学药理抗菌药物第28页a.

降低细胞膜通透性

使药品不易进入菌体内如：细菌对

-内酰胺类、四环素耐药G-膜孔蛋白数量降低或孔径减小中国药科大学药理抗菌药物第29页b、产生灭活酶

①水解酶：如

-内酰胺酶青霉素型：水解青霉素类

头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类

②合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将对应化学基团结合到药品分子上使药品失活。

中国药科大学药理抗菌药物第30页C、改变靶位结构

（1）改变靶蛋白结构

如：细菌RNA多聚酶

-亚基结构改变造成耐药。

（2）增加靶蛋白数量

如：金葡菌对甲氧西林耐药

（3）生成耐药靶蛋白

如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与β-

内酰胺类抗生素亲和力极低造成耐药

中国药科大学药理抗菌药物第31页d.

药品主动外排系统喹诺酮类大环内酯类等泵出菌体外外排蛋白系统（细菌细胞膜上）中国药科大学药理抗菌药物第32页e、改变代谢路径

如：耐磺胺药细菌本身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸

泵出菌体外外排蛋白系统（细菌细胞膜上）中国药科大学药理抗菌药物第33页取得耐药性产生：1.基因突变2.平行地从另一个耐药菌转移而来（最为常见）

方式有三种：

转化：经过DNA释出，耐药基因被敏感菌获取，再组合而变成耐药菌称为转化。

转导：经过嗜菌体将耐药基因转移-转导。

转接：细菌间经过性纤毛或结合桥相互结合过程中发生基因转移-配接。中国药科大学药理抗菌药物第34页四、抗菌药合理应用

用药标准：

1、明确诊疗：临床诊疗、病原诊疗

2、合理选药：依据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应

3、调整剂量和疗程：依据肝肾功效、生理状态----适量、足时

4、预防滥用：（1）杜绝无须要用药：如病毒感染、不明原因发烧（2）防止局部用药（3）控制预防用药（4）合理联适用药中国药科大学药理抗菌药物第35页预防用药指征1、预防风湿热复发：如苄星青霉素去除咽喉部及其它部位溶血性链球菌2、传染性疾病流行期：如SD预防流脑3、预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎4、预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药5、其它：如青霉素预防战伤气性坏疽中国药科大学药理抗菌药物第36页联适用药——目标

1.增强疗效

2.降低不良反应

3.延缓或降低耐药性产生

4.扩大抗菌谱中国药科大学药理抗菌药物第37页

1.病因未明严重感染

如急性重症感染

2.单一药品难以控制严重感染

如细菌性心内膜炎

3.单一药品难以控制混合感染

如腹腔脏器穿孔

4.长久用药易产生耐药性

如抗结核药

5.联适用药使毒性较大抗菌药降低剂量

6.药品不易渗透部位感染

如青霉素+SD预防流脑联适用药——指征中国药科大学药理抗菌药物第38页

1.协同作用（增强）：1+2

3

2.相加作用：

1+2=3

3.无关作用：

1+2=2

4.拮抗作用：

1+2

2

联适用药——结果中国药科大学药理抗菌药物第39页

药品分类：

Ⅰ繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类

Ⅱ静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类

Ⅲ快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类

Ⅳ慢效抑菌药：磺胺类

Ⅰ+Ⅱ：协同Ⅱ+Ⅲ：相加或协同

Ⅰ+Ⅲ：拮抗Ⅱ+Ⅳ：无关或相加

Ⅰ+Ⅳ：无关或相加Ⅲ+Ⅳ：相加怎样正确地联适用药中国药科大学药理抗菌药物第40页肝肾功效不全时应用肾：减量，延长用药间隔。不宜用两性霉素B、万古霉素、氨基苷类肾毒性大药品。肝：不用或慎用：氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类。

新生儿、早产儿禁用氯霉素等；儿童防止使用四环素、氟喹诺酮类等；孕妇禁用药品。中国药科大学药理抗菌药物第41页五、药品分类

（一）

-内酰胺类抗生素（二）氨基苷类抗生素（三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素（四）四环素类及氯霉素类抗生素（五）人工合成抗菌药（六）抗结核病及抗麻风病药（七）抗真菌药与抗病毒药中国药科大学药理抗菌药物第42页抗菌药品主要抗菌作用机制有哪些？并举例说明。细菌反抗菌药品产生耐药性机制有哪些？并举例说明。思索题中国药科大学药理抗菌药物第43页微生物微生物(Microorganism)是广泛存在于自然界中一群肉眼看不见，必须借助光学显微镜或电子显微镜放大数百倍、数千倍甚至数万倍才能观察到微小生物总称。特点：体形微小、结构简单、繁殖快速、轻易变异及适应环境能力强、种类繁多、分布广泛、多数有益中国药科大学药理抗菌药物第44页分类一、真核细胞型微生物细胞核分化程度较高，有核膜、核仁和染色体；胞质内有完整细胞器（如内质网、核糖体及线粒体等）。真菌属于这类。二、原核细胞型微生物细胞核分化程度低，仅有原始核质，没有核膜与核仁；细胞器不很完善。这类微生物种类众多，有细菌、螺旋体、支原体、立克次体、衣原体和放线菌。三、非细胞型微生物没有经典细胞结构，无完整酶系统，只能在活细胞内生长繁殖。病毒属于这类。中国药科大学药理抗菌药物第45页

绝大多数微生物对人类和动、植物生存是有益而必需。许多寄生在人类口腔、鼻咽部和消化道中微生物，在正常情况下是无害，而且有还含有拮抗外来菌侵袭和定居，并提供人类必需营养物质（如各种维生素和氨基酸等）。有一小部分微生物能够由空气、饮食物、用具等经过呼吸道、消化道或接触等路径抵达人体，能引发人类或动、植物病害，这些含有致病性微生物称为病原微生物。有些微生物在正常情况下不致病，而在特定条件下可引发疾病，称为条件性病原微生物。中国药科大学药理抗菌药物第46页形态与结构细菌大小与形态细菌测量单位：微米(μm)细菌形态球菌杆菌螺菌弧菌螺形菌中国药科大学药理抗菌药物第47页中国药科大学药理抗菌药物第48页球菌双球菌中国药科大学药理抗菌药物第49页链球菌中国药科大学药理抗菌药物第50页四联球菌八叠球菌中国药科大学药理抗菌药物第51页葡萄球菌中国药科大学药理抗菌药物第52页杆菌球杆菌中国药科大学药理抗菌药物第53页链杆菌中国药科大学药理抗菌药物第54页棒状杆菌分枝杆菌中国药科大学药理抗菌药物第55页螺形菌弧菌——只有一个弯曲螺菌——有若干个弯曲弧菌螺菌中国药科大学药理抗菌药物第56页常见病原微生物金葡菌疖、痈、呼吸道感染、肺炎、尿路感染、败血症、脑膜炎、骨髓炎、心包炎、青霉素首选；四环素、红霉素、庆大毒素、先锋霉素溶血性链球菌蜂窝组织炎、丹毒、上呼吸道感染、猩红热、败血症青霉素首选肺炎链球菌（肺炎球菌）大叶性肺炎、脑膜炎青霉素首选；四环素或大环内酯类抗生素淋球菌泌尿生殖系统化脓性感染淋必治首选；青霉素制剂中国药科大学药理抗菌药物第57页常见病原微生物大肠杆菌泌尿系统感染、胆囊炎、腹泻、败血症增效磺胺、四环素、庆大霉素伤寒杆菌伤寒、副伤寒、食物中毒、败血症氯霉素、增效磺胺痢疾杆菌细菌性痢疾呋喃唑酮、氟哌酸、磺胺类破伤风杆菌破伤风青霉素＋破伤风抗毒素中国药科大学药理抗菌药物第58页常见病原微生物白喉杆菌白喉青霉素＋白喉抗毒素结核杆菌各种结核病接种卡介苗；异烟肼、利福平、链霉素绿脓杆菌烧伤及创伤感染、败血症庆大霉素、羧卞西林、第三代头孢、环丙沙星肺炎支原体呼吸道感染四环素、大环内酯类、交沙霉素、强力霉素中国药科大学药理抗菌药物第59页常见病原微生物立克次体流行性斑疹伤寒、恙虫病四环素、氯霉素、强力霉素；磺胺类促进其生长衣原体砂眼、性病淋巴肉芽肿、泌尿生殖系统炎症、衣原体肺炎、咽炎磺胺、氯霉素、利福平、四环素、大环内酯类螺旋体钩体病；梅毒；回归热青霉素放线菌慢性化脓性炎症、瘘管、肉芽肿青霉素真菌深部真菌病、阴道及肠道真菌病、皮肤指甲真菌病二性霉素、制霉菌素、灰黄霉素中国药科大学药理抗菌药物第60页灰婴综合征常见于早产儿和新生儿氯霉素每日用量超出100mg／kg且连用数日者。用药开始时拒食、恶心、呕吐、腹胀、面色苍白，继而出现进行性面色苍白和发绀、腹胀加剧、呼吸困难、循环衰竭、进行性血压下降等，皮肤呈特有灰紫色，可在症状发生后1～2日内死亡。当血药浓度＞50mg／L时，也可见于儿童或成人。所以新生儿以不用氯霉素为好。若必须使用时，应按每日20一25毫克／千克体重，严格掌握使用。

中国药科大学药理抗菌药物第61页细菌细胞壁主要成份：肽聚糖，又称粘肽肽聚糖是由N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸两种氨基糖，经β-1.4糖苷键连接间隔排列形成多糖支架。在N-乙酰胞壁酸分子上连接四肽侧链，肽链之间再由肽桥或肽链联络起来，组成一个机械性很强网状结构。各种细菌细胞壁肽聚糖支架均相同，在四肽侧链组成及其连接方式随菌种而异。中国药科大学药理抗菌药物第62页1。G+菌：胞壁为一层均一物，细胞壁厚。包含：肽聚糖、蛋白、磷壁酸

2。G-菌：胞壁薄而复杂。由内到外分为三层：肽聚糖、蛋白、外膜和脂多糖

中国药科大学药理抗菌药物第63页肽聚糖分子结构中国药科大学药理抗菌药物第64页MMMMMMMMMMMMGGGGGGGG