乳腺癌的内分泌治疗专家讲座

乳腺癌内分泌治疗包头肿瘤医院赵晓飞乳腺癌的内分泌治疗第1页乳腺癌流行病学乳腺癌是一个常见高发恶性肿瘤，全球每年新增病人超出120万。欧美国家发病率最高。我国虽属乳癌低发地域，但伴随经济体系向西方转变，以及性行为及生殖模式改变，乳癌发病率在逐年提升。5％有遗传原因，BRCA1基因突变携带女性终生危险率：

40岁，20％；50岁，51％；70岁87％乳腺癌的内分泌治疗第2页其它非遗传原因主要包含：月经初潮早晚育生殖数量和生殖间隔年份降低‘未哺乳自然或人工流产绝经晚激素替换疗法：NCI研究组随访46000多绝经后应用激素替换疗法妇女，发觉应用雌孕激素联合妇女每年乳癌危险率增高8％，单用雌激素为1％。

激素在乳癌危险原因中饰演了很主要角色乳腺癌的内分泌治疗第3页乳腺癌特点可经过钼靶X线机早期发觉早期乳腺癌可接收保乳治疗早期病变即可隐匿性远处转移，这种微小转移病灶可静止潜伏多年或更长时间后复发。所以，认为乳腺癌是一个全身性疾病，应序贯地、合理地安排各种治疗，以发挥他们不一样时效优势。可经过预后原因评定结果指导治疗方案选择和预测病人发展规律乳腺癌的内分泌治疗第4页乳腺癌内分泌治疗历史1896年Beatson开始用切除卵巢治疗晚期乳腺癌二十世纪中期，较多采取内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌内分泌治疗快速发展是在激素受体被发觉（1959～1966）之后，使乳腺癌内分泌治疗能有目标选择，并可预测疗效1977年FDA同意三苯氧胺上市乳腺癌的内分泌治疗第5页乳腺癌内分泌治疗依据乳腺组织生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，经过一系列过程激活雌激素敏感基因，促进细胞生长并表示出孕激素受体。雌孕激素受体在肿瘤中存在能够预测肿瘤对激素治疗反应。体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增加主要原因，内分泌治疗目标就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。大约有2/3绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受体表示阳性，对激素治疗敏感。有效病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。乳腺癌的内分泌治疗第6页乳腺癌内分泌治疗疗效影响原因月经情况ER、PRTNM分化程度pS-2阳性内分泌治疗敏感CerbB-2（Pneu受体蛋白）阳性内分泌治疗不敏感乳腺癌的内分泌治疗第7页内分泌治疗分类非药品治疗：手术切除卵巢、肾上腺、垂体

放疗照射双侧卵巢药品治疗：雌激素受体拮抗剂添加性治疗芳香化酶抑制剂LH-RH类似物乳腺癌的内分泌治疗第8页激素类药品作用

垂体卵巢肿瘤雄肝脏、肌肉雌激素激(肾上腺)脂肪芳香化酶素受体肿瘤细胞GnRH类似物三苯氧胺甲孕酮芳香化酶抑制剂（肝还原酶）

乳腺癌的内分泌治疗第9页绝经定义

绝经≠闭经乳腺癌的内分泌治疗第10页绝经定义双侧卵巢切除术后年纪≥60岁年纪≤60岁，停经≥12个月，没有接收化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功效治疗，且FSH及雌二醇水平在绝经后范围内年纪≤60岁，正在服他莫昔芬或托瑞米芬，FSH及雌二醇水平在绝经后范围内；无法判断是否绝经，按绝经前治疗。

乳腺癌的内分泌治疗第11页绝经定义化疗经常造成绝经前期患者出现闭经，这主要决定于化疗方案组成和患者年纪。但已经有研究发觉化疗引发闭经，并不意味着卵巢功效障碍，不少化疗所致闭经患者，其雌二醇水平仍处于绝经前水平。需要尤其强调是，新近研究发觉当AIs用于绝经前患者时，会反馈性引发患者促性腺激素分泌，在月经周期后应用来曲唑3~7天，就可有效诱发卵巢排卵。一项相关研究发觉接收来曲唑治疗22例患者中，4例出现意外妊娠。所以绝经界定对于内分泌药品选择非常主要，一定要严格掌握标准。

乳腺癌的内分泌治疗第12页卵巢切除手术切除卵巢可快速改变绝经前病人内分泌状态，减低内源性雌激素水平。EBCTOG对年纪<50岁绝经前早期乳腺癌病人行去势治疗随机对照研究表明：

15年生存率无病生存率试验组52.4%46.1%对照组45.0%39.0%p=0.001受体阳性绝经前早期乳腺癌病人不论淋巴结阳性是否，卵巢去势均可提升长久生存率乳腺癌的内分泌治疗第13页LH－RH类似物与LHRH竞争腺垂体LHRH受体，降低促黄体素（LH）和促卵泡素（FSH）分泌，从而使体内雌激素水平降低。适应证：绝经前或围绝经期病人有效率：绝经前32％～50％（ER＋病人疗效很好）绝经后<10％，不如其它内分泌药物乳腺癌的内分泌治疗第14页戈舍瑞林（goserelin）

3.6mg,每个月一次皮下注射25届ESMO大会汇报：淋巴结阳性、受体阳性绝经前早期乳癌病人戈舍瑞林与CMF化疗效果相同亮丙瑞林（leuprorelin）3.75mg,每个月一次皮下注射副作用：60％病人面部潮红起效时间：1个月闭经率近100％乳腺癌的内分泌治疗第15页抗雌激素药品三苯氧胺（Tamoxifen）

与雌二醇竞争受体形成Tam－受体复合物能够降低癌细胞活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1期，降低S期百分比。

促进白介素－2生成，提升自然杀伤细胞和巨噬细胞细胞毒作用

这可能说明TAM对绝经后妇女高度抗瘤活性和对ER－病人部分有效机理乳腺癌的内分泌治疗第16页抗雌激素药品三苯氧胺TAM除了在正常组织和肿瘤组织中竞争性抑制雌二醇与ER结合外，还是ER部分激动剂。

约0.5％病人发生子宫内膜癌TAM抑制肿瘤生长作用一直被认为是可逆，动物试验也有证实停用TAM后50％乳癌又有复发。

主张服用3～5年乳腺癌的内分泌治疗第17页抗雌激素药品三苯氧胺起效时间：4～12周有效率：ER阳性病人有效率50～70％。ER阴性病人有效率5～10％

EBCTOG（1992）汇报：术后辅助用药1，2，5年，其复发危险率降低比率分别为21％、28％和50％。10年内死亡率下降50％。推荐：三苯氧胺最少服用5年副作用：血栓形成约3％

子宫内膜癌约0.5％短时间恶心和潮热，一过性血小板降低乳腺癌的内分泌治疗第18页抗雌激素药品法乐通托瑞米芬（Toremifen，法乐通）

作用机理、疗效与TAM相同子宫内膜增生剂量是TAM40倍，故法乐通引发子宫内膜癌机会很小脂肪肝发生率比TAM低乳腺癌的内分泌治疗第19页孕激素类药品抑制下丘脑促性腺激素释放素，从而抑制促卵泡激素和促黄体激素分泌，降低雌激素生成。诱导肝还原酶，加速体内雄激素降解，雌激素合成降低。与PR结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体相互结合。降低IL－6水平，从而改进晚期病人恶液质情况。乳腺癌的内分泌治疗第20页孕激素类药品药品：甲羟孕酮前4～6周1000mg/日，然后减量为500mg/日

甲地孕酮40mg/次，4次/日适应证：绝经后病人有效率：总缓解率约28％（14～56％）。绝经10年以上50％，不足5年20％。

副作用：肥胖、体液潴留、高血糖、高血压乳腺癌的内分泌治疗第21页芳香化酶与乳腺癌芳香化酶：是细胞色素P－450酶一个，是绝经后妇女体内出产生雌激素关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化雄烯二酮和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮。绝经后妇女雌激素70％以上来自肾上腺产生雄激素前体经芳香化酶作用而生成。约70％病人肿瘤组织中芳香化酶活性高于周围组织，说明肿瘤内也有雌激素合成。而且有研究显示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高区域发生。乳腺癌的内分泌治疗第22页芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂能阻断95～98％芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平。其降低水平与作肾上腺切除相同，所以，芳香化酶抑制剂又称“药品肾上腺切除”。第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特因为选择性差，对皮质激素等其它甾体激素生物合成也有影响，临床使用时需补充皮质激素。新一代芳香化酶抑制剂只作用于胆固醇合成雌激素最终一步，有高度选择性。乳腺癌的内分泌治疗第23页芳香化酶抑制剂药品：氨鲁米特（Aminnoglutethimide）兰他龙（Lentalon）来曲唑（Letrozole）瑞宁得（Anastrozole）依西美坦（Exemestane）适应证：绝经后病人有效率：30～40％测定肿瘤组织芳香化酶活性水平有利于预测芳香化酶抑制剂治疗效果乳腺癌的内分泌治疗第24页氨鲁米特对甾体激素羟化作用是非特异，在抑制芳香化酶同时也阻断了肾上腺激素合成，所以用药时通常加服可松以预防阿狄森氏综合征用药剂量：250mg，2/日，14天后可增加至250mg，4/日。配合可松30mg兰他隆是雄激素类似物，可作为芳香化酶作用底物，能与酶活性部位共价结合，使酶结构不可逆转地失活。用药剂量：250mg，1/14日乳腺癌的内分泌治疗第25页来曲唑Letrozole来曲唑有效成份为三唑苯海拉明衍生物。2.5mg片剂，每日一片。025试验（29个国家参加III期临床，900多名局部晚期或转移性乳癌）结果（圣安东尼奥会议）显示：TimeToProgression:TTP41wvs26wObjectiveResponseRate:ORR30wvs27wRateandDurationofClinicalBenefit:RCB(CR+PR+SD≥6months)49wvs38w软组织、骨、内脏转移病人TTP分别为：56wvs28w,42wvs27w,36wvs20w

作为一线优于三苯氧胺乳腺癌的内分泌治疗第26页依西美坦（ExemestaneTablets）依西美坦是第三代新型甾体不可逆性芳香化酶抑制剂，最早由PharmaciaUpjohn企业合作开发并于99年获准在美国上市，适应证为：经三苯氧胺治疗无效绝经后晚期乳腺癌。该药为片剂，口服吸收快，达峰值后血浆浓度呈多指数下降，平均终末半衰期为24小时。临床推荐剂量为：25mg,每日一次。不良反应：灼热感13％恶心9％乏力8％乳腺癌的内分泌治疗第27页依西美坦山东大学齐鲁大学等6个中心负责II期临床验证。5个月观察病人120例，统计病例118例，治疗组（依西美坦）58例，对照组（来曲唑）62例。服药时间最少8周。

ER+,PR+41.5%ER+,PR-16.1%PR-,PR+11%ER,PR不明31.4%乳腺癌的内分泌治疗第28页依西美坦临床疗效客观有效率*上图表明，可怡治疗晚期乳腺癌客观有效率为32.76%，高于来曲唑组。（国产依西美坦临床试验组）乳腺癌的内分泌治疗第29页依西美坦临床疗效临床获益率*上图表明，依西美坦治疗晚期乳腺癌临床获益率为86.21%，高于来曲唑组。（国内依西美坦临床试验组）乳腺癌的内分泌治疗第30页依西美坦临床疗效雌二醇抑制率*组别试验组（依西美坦）对照组（来曲唑）雌二醇抑制率３１.１３±２９.０９％３２.０３±２１.５６％上表表明，依西美坦和来曲唑在治疗晚期乳腺癌过程中雌二醇抑制率相近乳腺癌的内分泌治疗第31页安全性依西美坦II期临床试验结果表明，依西美坦不良反应主要表现位面部潮红、头痛、恶心、乏力等，但程度均较轻，以轻度不良反应为主，耐受性良好。在临床试验中，只有3%病人因为不良反应终止治疗，主要在治疗前10周内，因为不良反应后期终止治疗者不常见（0.3%）。*以上试验结果为经SDA同意，由山东大学齐鲁医院、华西医科大学从属第一医院、大连医科大学地二临床医院、青岛市立医院、安徽医科大学第一从属医院、南京军区总院进行II期临床试验分析结果乳腺癌的内分泌治疗第32页总结依西美坦是强效、专一、不可逆芳香化酶抑制剂依西美坦有较高客观有效率和临床获益率依西美坦有效抑制体内雌激素水平依西美坦有效降低复发率，延长生存期依西美坦口服方便，一日一次依西美坦对于轻度肝肾功效不全者不需要调整给药剂量乳腺癌的内分泌治疗第33页选择内分泌治疗依据ER状态：ER＋有效率>50％，ER－有效率<10%。绝经状态:绝经前卵巢生成大量雌激素，抗雌激素药品和芳香酶抑制剂治疗效果不佳（负反馈），LH-RH类似物可到达“卵巢切除”效果受侵器官：软组织受侵有效率比肺肝转移效果佳药品毒副反应：较轻，普通情况差、老年性病人较适用乳腺癌的内分泌治疗第34页临床用药选择促性腺激素释放激素（LH-RH）类似物对性腺有直接抑制作用，是比较理想替换卵巢去势方法。TAM疗效稳定，毒性低，失败后用其它药品仍有25～30％疗效，而芳香化酶抑制剂和孕激素治疗失败后用TAM有效率<10％。故惯用TAM作为一线药品。对全身情况差、虚弱或食欲不振骨转移为主病人，孕激素可作为一线药品。乳腺癌的内分泌治疗第35页临床用药选择TAM与TAM加其它内分泌药品治疗随机对照分析表明，除了TAM加强松略优于TAM单药外，加其它激素即不增加疗效，也不改进效应时间。有报到TAM和孕激素每2～8周交替治疗，效果可能有所增加，还需深入验证。TAM与化疗给药次序：普通主张化疗结束后给予TAM。因TAM使细胞阻滞于G0/G1期。乳腺癌的内分泌治疗第36页

乳腺癌的内分泌治疗第37页

乳腺癌的内分泌治疗第38页转移性乳腺癌内分泌治疗标准（1）治疗目标：在于缓解肿瘤引发相关症状，在确保病人生存质量前体下尽可能延长其生命转移判定：任何怀疑有转移病人都要仔细检验，确定症状及转移部位，以尽可能对病人进行个体化预后分析，选择适当治疗方案（手术、放疗、化疗、内分泌治疗等）乳腺癌的内分泌治疗第39页转移性乳腺癌内分泌治疗标准（2）无病生存期：无病生存期越长，病人对内分泌治疗效果越好。这种相关关系可能是因为无病生