中药注射剂安全性专家讲座

中药注射剂不良反应与临床合理用药中国中医科学院西苑医院翁维良.1.16中药注射剂安全性第1页作为中药创新发展一个标志，中药注射剂已经有60多年发展历史。20世纪40年代，在战火硝烟太行山依据地，柴胡注射液创制成功，首开中药注射剂之先河中药注射剂安全性第2页我国当前共有136种中药注射剂。按照功效主治分类，清热解毒类、活血化瘀类注射剂较多，其次是补益类、抗风湿类，抗肿瘤类，清热利湿类注射剂等中药注射剂安全性第3页年8月，卫生部颁布《国家基本药品目录》收载了柴胡注射液、参麦注射液、生脉注射液、血栓通注射液（含注射用冻干粉）、血塞通注射液（含注射用冻干粉）、丹参注射液、脉络宁注射液等品种，表明了其在临床上主要地位。中药注射剂安全性第4页中药注射剂主要有溶液型注射剂(含水针和静脉注射剂)、注射用粉针和冻干制品、注射用混悬剂和注射用乳剂。中药注射剂安全性第5页从年11月到年11月，国家药品不良反应监测中心共公布12期《药品不良反应信息通报》，有10种中成药因发生不良反应被通报中药注射剂安全性第6页其中中药注射剂就有8种，包含：清开灵注射液、双黄连注射液、葛根素注射液、穿琥宁注射液、参麦注射液、鱼腥草注射液和莲必治注射液。中药注射剂安全性第7页中药不良反应汇报数量占ADR汇报总数13％中药注射剂不良反应汇报占中药不良反应病例汇报总数70%中药注射剂安全性第8页中药注射剂不良反应分析约1/2—2/3为过敏反应多为轻度过敏反应很小部份严重过敏反应-甚至死亡，造成负靣影响大原因复杂、品种间差异大中药注射剂安全性第9页过敏反应又称为变态反应，一些中药引发与抗原抗体结合相关不良反应，造成组织损伤或生理功效紊乱病理改变及临床症状各种多样。常见为皮肤荨麻疹、红斑、紫癜等，严重时也会发生大疱性剥脱性皮炎，重者全身症状为溶血、血小板降低、白细胞降低、肝肾损害、呼吸困难、喘息、过敏性休克等危及生命。中药注射剂安全性第10页过敏反应普通规律人体首次用药多不发生（有例外），因为其从接收抗原到抗体充分形成，需要一定时间，称为潜伏期人体抗体充分形成后，再次用药就会快速发病。致敏性会终生存在，当重复用药时会再次发病过敏反应对相同或类似结构物质可能出现交叉或不完全交叉过敏。中药注射剂安全性第11页中药注射剂在临床应用中诱发过敏反应类型Ⅰ型（如过敏性休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、胃肠道与皮肤过敏反应）、Ⅱ型（如溶血性贫血、粒细胞降低和血小板降低性紫癜）、Ⅲ型（如血清病、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮）、Ⅳ型（如接触性皮炎、湿疹型反应等）中药注射剂安全性第12页Ⅰ型过敏反应临床报道中药注射剂不良反应绝大多数是Ⅰ型过敏反应，而且该类型病情进展快速，危险性高，轻易造成病人死亡，所以重点应放在Ⅰ型变态反应中药注射剂安全性第13页过敏反应好发部位肥大细胞多分布于呼吸道、消化道粘膜和皮下疏松结缔组织，尤其是血管周围，而产生IgE抗体浆细胞也多分布在呼吸道、消化道粘膜固有层和扁桃体等处，故一旦发生过敏反应，抗原作用于有IgE吸附肥大细胞，产生生物活性物质而出现一系列症状表现在这些部位就尤为显著。中药注射剂安全性第14页比如：反应发生在皮肤可引发荨麻疹；发生在呼吸道可引发支气管哮喘和喉头水肿；发生在消化道可引发腹痛、腹泻。若全身受影响，则引发过敏性休克。中药注射剂安全性第15页葛根素注射液。不良反应为皮疹、哮喘，发烧、肝损害、溶血性贫血、过敏性休克、死亡。中药注射剂安全性第16页清开灵注射液。主要为过敏反应，严重过敏反应有造成死亡汇报参麦注射液。过敏反应与输液反应，严重过敏反应为过敏性休克、呼吸困难、死亡中药注射剂安全性第17页双黄连注射液。为过敏反应与输液反应。包含严重过敏反应如过敏性休克、呼吸困难、剥脱性皮炎、甚至死亡中药注射剂安全性第18页穿琥宁注射液。不良反应有药疹、呼吸困难、寒战、发烧、血小板降低、过敏性休克。血管性刺激疼痛中药注射剂安全性第19页莪术油注射液。为过敏样反应、皮疹、呼吸困难、过敏性休克、死亡中药注射剂安全性第20页莲必治注射液。不良反应表现为急性肾功效损害、皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等中药注射剂安全性第21页鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠注射液、新鱼腥草素氯化钠注射液、注射用新鱼腥草素钠中药注射剂安全性第22页截止到06年5月31日，共收到鱼腥草注射液等7个品种注射不良反应汇报5488例严重不良反应病例258例。其中过敏性休克132例，死亡44例尤其是年1－6月收到死亡病例汇报25例中药注射剂安全性第23页鱼腥草注射剂ADR原因1药材质量不稳定造成不一样厂、不一样批间差异。药材，因为产地不一样，受土质、气候、采收季节等种植条件影响成份中药注射剂安全性第24页鱼腥草注射剂ADR原因1药材质量不稳定造成不一样厂、不一样批间差异。药材，因为产地不一样，受土质、气候、采收季节等种植条件影响成份中药注射剂安全性第25页鱼腥草注射剂ADR原因1药材质量不稳定造成不一样厂、不一样批间差异。药材，因为产地不一样，受土质、气候、采收季节等种植条件影响成份中药注射剂安全性第26页鱼腥草注射剂ADR原因3干-鲜鱼腥草存在差异有生产厂家用干鱼腥草投料，是造成鱼腥草注射液质量不稳定原因之一中药注射剂安全性第27页鱼腥草注射剂ADR原因4鲜草运输、保留中霉变、腐烂、变责问题鲜草中杂责问题中药注射剂安全性第28页鱼腥草注射剂ADR原因5生产工艺问题蒸馏与非蒸馏中药注射剂安全性第29页鱼腥草注射剂ADR原因6助溶剂吐温80用量不一，有严重偏高吐温缺静注用标准吐温质量问题吐温引发ADR中药注射剂安全性第30页鱼腥草注射剂ADR原因6不论是国产还是进口聚山梨酯80，均可引发豚鼠和犬阳性反应鱼腥草注射液（9个企业，19批次）聚山梨酯80含量为0.07%～0.59%表明：不一样企业生产鱼腥草注射液中聚山梨酯80含量相差8倍，聚山梨酯80添加存在一定随意性中药注射剂安全性第31页中药注射剂ADR原因7肌注与静注给药严重不良反应发生不一样

病例汇报总数严重 休克 死静脉注射 4455 216 11331肌内注射 35 2 10 中药注射剂安全性第32页鱼腥草注射剂ADR原因8不合理用药静脉用药过多儿童大量使用不按适应证使用超量使用中药注射剂安全性第33页鱼腥草注射剂ADR原因9企业对不良反应重视不够缺乏对应组织与专业人员，尢其是临床人员未进行监测风险意识不足应急反应能力差缺乏药品经济学概念中药注射剂安全性第34页鱼腥草注射剂ADR原因10与其它输液一起进行时，它们之间可能发生药品相互作用，引发过敏反应中药注射剂安全性第35页鱼腥草注射剂ADR原因11注射液说明书不规范功效主治使用方法用量禁忌注意事项等都有待完善中药注射剂安全性第36页鱼腥草注射剂ADR原因12患者过敏体质中药注射剂安全性第37页鱼腥草注射剂ADR原因13上市前临床研究不足1.病例少2.研究时间短3.试验对象年纪范围窄中药注射剂安全性第38页鱼腥草注射剂ADR原因14未进行上市后再评价1).在广泛使用条件下药品疗效和不良反应2).新上市药品与其它治疗方法相比有何优点.针对注册前因样本量小和时间所限未能考查和处理假说和问题进行研究3).药品长久效果和毒性中药注射剂安全性第39页4).用药对象条件控制严5).研究目标单纯6).难发觉发生频率低于1%ADR7).需要较长时间才能发觉或迟发ADR中药注射剂安全性第40页鱼腥草注射剂ADR原因15未采取有效办法未变被动为主动国内外经验与教训应未吸收中药注射剂安全性第41页中药注射剂优势

1）药效快速，作用可靠中药注射剂改变了传统中药给药方式，药品直接进入血液循环，起效快速，能满足抢救危重急病症需要至关主要。许多品种成为急诊基本和必备药品。中药注射剂安全性第42页2）剂量准确，疗效提升当代中药注射剂制备工艺和质量控制标准，将有效和无效成份分离，定性或定量检测技术发展使大部分药品成份可知，使给药剂量愈加准确。同时也提升了药效物质含量，降低了有害成份，能愈加好发挥治疗作用。中药注射剂安全性第43页3）防止口服给药不足临床上神昏、抽搐、厥脱状态病人，需禁食、胃肠道手术病人，或者不能配合口服给药病人，采取注射途经给药能发挥特有作用。中药注射剂安全性第44页中药注射用药虽有优势，但较口服给药风险也增加。伴随中药注射剂应用增多,范围扩大，其不良事件/不良反应报道也逐步增多。中药注射剂安全性第45页药品警戒药品警戒是对药品整个生命周期,包含研发、生产以及上市前、后和临床应用全过程风险管理,对全部潜在ADR苗头进行监控和消除，不能消除应采取对应警告办法,中药注射剂安全性第46页药品警戒是一项卫生保健教授、制药企业以及临床医师之间共享行动。 一个新药商品化后,在上市整个生命周期中,必须接收利/弊评价;即药品警戒是一项严格监测该新药在不一样人群中利与弊基本任务。 普通第一次评价是在上市后第3年;第二次评价是在第7年!中药注射剂安全性第47页注射液安全性进行全方面研究

处方、原料、辅料、生产工艺、质量标准、说明书及流通领域等。检验本企业药品生产过程中不规范问题药品生产企业生产过程中提取、纯化、包装等原因并针对提升药品质量问题进行相关科研工作中药注射剂安全性第48页可选择适宜监测方法，重点研究不良反应、严重不良反应发生及影响原因，并对其它不良反应进行必要分析和预防作用探索中药注射剂安全性第49页计算出不良反应,严重不良反应发生率，及过敏反应发生率重点发觉非预期不良反应开展注射剂不良反应发生机制深入研究综合评价该品种风险/效益中药注射剂安全性第50页可选择安全性监察方法临床试验和随访研究自发汇报系统处方事件监测

医院集中监测门诊监测病区监测中药注射剂安全性第51页探索并建立过敏反应临床试验观察模式。并提出对应预防办法和伎俩。中药注射剂安全性第52页中药注射剂高效益常和高风险并存。中药注射剂使用应明确临床定位，严格掌握适应症，严格按照药品说明书使用，加强用药监测，才能够在最大程度上降低风险、提升用药安全中药注射剂安全性第53页引导医疗机构临床合理用药，促进医护人员、药剂人员和公众对合理使用中药注射剂认识，深入提升药品使用风险意识，切实保障患者用药安全中药注射剂安全性第54页中药注射剂临床合理用药1.中药注射剂临床用前要认真检验有没有质量问题，包含液体澄明度、有没有杂质、溶液瓶有没有裂痕、铝盖有没有松动、一次性输液用具包装有没有破损以及使用期等中药注射剂安全性第55页2.微粒是引发输液反应主要原因，当前发觉不溶性微粒有活性炭、橡胶屑和药品残渣等，输入人体会引发肉芽肿、局部组织血栓和坏死等不良后果。为降低这类微粒产生，配液操作应注意以下几点：中药注射剂安全性第56页在锯割安瓿瓶时，因为安瓿玻璃脆性，产生许多无方向性玻璃微粒易被负压吸入瓶内，假如操作不正确或没有消毒处理，会将大量玻璃微粒吸入药液中中药注射剂安全性第57页1只5ml安瓶，砂轮锯割后掰开带有玻璃微粒，如用酒精棉球擦拭后再开瓶，微粒污染降低1/4。中药注射剂安全性第58页配液时应注意药液配制次序、加药方法，尤其是粉针剂，应注意先将药品充分溶解后，再加入输液中中药注射剂安全性第59页配药后放置时间也会影响药液微粒和稳定性，放置时间越长越会增。有些药品对配液时间有明确要求，如清开灵注射液稀释后应在4小时以内使用。所以，应尽可能缩短药品配液后搁置时间中药注射剂安全性第60页输液器终端可有效截留各种路径产生输液微粒，是防止直径较大微粒进入人体最终关卡。所以，选取合格输液器非常主要。

中药注射剂安全性第61页3.溶媒是小容量中药注射剂输入静脉载体。溶媒选择对于确保药品成份稳定性至关主要，因为在药液溶解或稀释时，药液内微粒会剧增中药注射剂安全性第62页

输液pH值低于5.9很轻易引发静脉炎。微粒增加与稀释后pH改变有较大关系，所以，合理选择溶媒是有效降低中药注射剂不良事件办法之一中药注射剂安全性第63页4.输液速度与输液反应,输液反应中输液速度不妥是其主要原因。输液速度过快可使循环血量急剧增加，加重心脏负荷，引发心力衰竭和肺水肿中药注射剂安全性第64页中药注射剂滴速要适当慢些，用药前10min内滴速宜控制在15～20滴/min并对患者进行亲密观察，10min后若无不良情况发生再将滴速调至30～40滴/min中药注射剂安全性第65页输液速度常依据病人年纪、病情、药品性质来调整，老年体弱、婴幼儿、颅脑、心肺疾患者及老年人输液均宜以迟缓速度滴入。中药注射剂安全性第66页5.中药注射剂与其它药品配伍研究尚不充分。与其它注射药品混合使用，可能增加不良反应发生几率和不可预知性，所以应严格恪守药品说明书，尽可能单独使用，不宜与其它药品在同一容器中混合使用中药注射剂安全性第67页中药注射剂说明书上要求防止与其它药品混合静滴，确实需要两组或两组以上液体治疗情况下，需适当间隔一定时间；不序贯给药，预防两种药品在血液中混合发生化学反应引发不良反应发生中药注射剂安全性第68页6.疗程合理临床上为了维持药品在体内有效浓度，到达治疗目标，需要连续用药至一定次数或时间。疗程长短和用药间隔时间，是依据病情、