临床药学药动学一般原理专家讲座

welcome7/12/20241临床药学课件临床药学药动学一般原理第1页方平飞中南大学药学院临床药学教研室（供级药学专业用新版教材）◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/20242临床药学课件临床药学药动学一般原理第2页内容提要：1、临床药动学普通原理：◈

临床药动学概念◈

药品在体内处置◈

房室模型◈

单室模型药动学◈

小结◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/20243临床药学课件临床药学药动学一般原理第3页一、临床药动学普通原理1、基本概念药品进入体内情况

血液系统组织靶器官排泄药品药品效应药动学药效学◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/20244临床药学课件临床药学药动学一般原理第4页一、临床药动学普通原理1、基本概念◈药品代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药动学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药品在机体内随时间改变动态规律一门学科。◈体内过程包含：吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)、排泄(elimination)。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/20245临床药学课件临床药学药动学一般原理第5页一、临床药动学普通原理1、基本概念◈临床药动学(clinicalpharmacokinetics)：药动学在临床药学活动中应用。详细说，临床药学是研究药品在人体内动力学规律，并应用于个体给药方案设计应用技术学科。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/20246临床药学课件临床药学药动学一般原理第6页一、临床药动学普通原理1、基本概念◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/20247临床药学课件临床药学药动学一般原理第7页一、临床药动学普通原理◈临床药动学应用①指导临床合理用药：最大疗效、最小不良反应，良好经济性。(治疗方案设计、治疗方案个体化)②指导新药研究(药动学、剂型改造、生物等效性)③上市后再评价。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/20248临床药学课件临床药学药动学一般原理第8页一、临床药动学普通原理

上市后撒出临床药品◈1980至今，美国FDA因预先未知严重不良反应而从市场撤除共有12个药品。◈非甾体抗炎药苯噁洛芬(benoxaprofen)、◈抗菌药品替马沙星(temafloxacin)◈抗高血压药氟司喹南（flosepuinan）◈这3个药品上市时间最短，只有4个月；◈抗抑郁剂诺米芬辛（nomifensine）仅上市7个月◈利尿降压剂替尼酸（ticrinafen）上市仅8个月◈抗高血压药米贝拉地尔（mibefradil），上市11个月◈非甾体抗炎药溴芬酸（bromfenac），上市11个月◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/20249临床药学课件临床药学药动学一般原理第9页一、临床药动学普通原理

Mibefradil停顿市售

Mibefradil为罗氏企业开发是一个新型抗高血压药，能选择作用于钙离子T通道，为选择性作用于T通道第一个药品，无反射引发心动过速而稍减慢心率，起初认为是一个相当有前途一个药品，但上市很快，发觉其可与多达25种药品发生致命性药动学相互作用，这是因为这药品抑制CYP2D6和CYP3A4。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202410临床药学课件临床药学药动学一般原理第10页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置⑴吸收

◈指药品从给药部位至大循环过程。◈通常认为，只有吸收药品，才能发挥预期疗效，所以，药品吸收多少与难易，对药品作用有决定性影响。两个参数：吸收速度、吸收程度

◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202411临床药学课件临床药学药动学一般原理第11页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置⑴吸收

◈吸收速度：参数Ka：单位时间吸收百分率（1/h)。Ka越大，吸收越快。如同等剂量下，吸收越快(tmax小)，Cmax越高。◈静脉内给药无吸收过程

◈其它给药路径按吸收速度排序：

腹腔＞吸入＞舌下＞直肠＞肌内＞皮下＞口服＞皮肤◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202412临床药学课件临床药学药动学一般原理第12页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置⑴吸收影响吸收速度原因：◈药品方面原因：药品性质、剂型等。◈机体方面原因：吸收面积、酸碱度、血液循环等。

◈给药路径：

◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202413临床药学课件临床药学药动学一般原理第13页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置⑴吸收去甲肾上腺素、氯化钾、安定（地西泮）◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）肾上腺素皮下吸收慢肌内吸收快组织血流量少组织血流量多α1受体密度高→皮下血管收缩β2受体密度高→骨骼肌血管扩张7/12/202414临床药学课件临床药学药动学一般原理第14页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置⑴吸收◈吸收程度参数AUC：生物利用度(bioavailability)

影响原因除以上原因外，值得关注两个原因：首关效应和肠肝循环。作用原因：酶（CYP3A4）、转运蛋白。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202415临床药学课件临床药学药动学一般原理第15页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置◈

CYP3A是肝脏及肠道中含量最丰富药品代谢酶，占肝脏CYP酶含量30%，肠壁CYP总量70%，据统计，已知大约38个类别150各种药品是其底物，约50%药品全部或部分经过其代谢。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202416临床药学课件临床药学药动学一般原理第16页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置◈

P－GP（p-glycoprotein)，是存在于细胞膜上ATP结合盒（ABC）蛋白主要一个。它由MDR基因表示。能量依赖性排出细胞内药品或毒物，对机体起到保护作用。当前已证实很多药品为P－GP底物。如服用环孢素A时，同服胡柚汁（grapfuitjuice),CsAAUC增加55%，Cmax增加35%。有研究显示缬沙坦可使脑中那非那韦浓度升高80倍。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202417临床药学课件临床药学药动学一般原理第17页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置P-GP底物◈抗心律失常药：胺碘酮、利多卡因、奎尼丁；◈抗真菌药：伊曲康唑、酮康唑；◈钙拮抗药：地尔硫卓、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、尼卡地平、维拉帕米/mibefradil;◈免疫抑制剂：环孢素A、FK506、雷帕霉素；◈激素类：氢化可松、地塞米松、雌二醇、雌酮；◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202418临床药学课件临床药学药动学一般原理第18页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置P-GP底物

◈喹诺酮类：氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星等；◈抗肿瘤药品：依靠泊苷、阿霉素等；◈HIV－1蛋白酶抑制剂；◈抗结核药：利福平等◈其它：如地高辛等。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202419临床药学课件临床药学药动学一般原理第19页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置

P-GP和CYP3A4◈令人感兴趣是P-GP和CYP3A4底物大多相同，而且一个诱导剂如诱导CYP3A4，往往也同时诱导P－GP。但它们基因编码、核苷酸系列都不相同。由此，我们能够认为它们共同作用是机体抵制外来物质对机体损害，同时造成药品吸收降低（也加紧药品消除）。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202420临床药学课件临床药学药动学一般原理第20页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置

P-GP和CYP3A4P－GPCYP3A4肠壁血肠腔◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202421临床药学课件临床药学药动学一般原理第21页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置◈肠肝循环（enterohepaticcirculation）是指在胆汁中排泄药品或者代谢物（包含内源性物质），在小肠中移动期间重新吸收返回肝门静脉，重新进入全身循环，然后再经肝脏分泌。其意义视药品胆汁排泄量而定。假如药品胆汁排泄量大，则肠肝循环能使药品在体内停留时间延长。临床表现：药时曲线中出现双峰甚至多峰现象；血药浓度下降迟缓；消除速率常数，不能反应其真实值，半衰期延长。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202422临床药学课件临床药学药动学一般原理第22页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置

常见肠肝循环量较大药品

◈激素类：己烯雌酚、雌三醇、异黄酮类；

◈洋地黄类：洋地黄毒苷、地高辛等；

◈镇痛药：吗啡；◈抗生素类：氨苄青霉素、氯霉素等；

◈解热镇痛药：吲哚美辛、氟灭酸等；

◈其它：如卡马西平。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202423临床药学课件临床药学药动学一般原理第23页

一、临床药动学普通原理

2、药品在体内处置

◈己烯雌酚肠肝循环葡萄糖醛酸酶、细菌作用下，分解肠道肝脏在葡萄糖醛酸合成酶作用下，形成苷吸收排泄◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202424临床药学课件临床药学药动学一般原理第24页

一、临床药动学普通原理

2、药品在体内处置

◈雌三醇肠肝循环◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202425临床药学课件临床药学药动学一般原理第25页一、临床药动学普通原理

2、药品在体内处置

◈吸收速度与疗效关系

当浓度与疗效相关时◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202426临床药学课件临床药学药动学一般原理第26页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置◈吸收速度与疗效关系吸收快并不总是我们所想要，因为吸收快，Cmax增大，易产生副作用。经过改变剂型能够延迟Tmax降低Cmax可显著增加安全性（如安非他酮缓释形式可降低惊厥发生危险性）。降低单次给药剂量，增加用药次数也可到达一样效果。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202427临床药学课件临床药学药动学一般原理第27页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置◈吸收速度与疗效关系临床实际问题：因为剂型不一样致生物利用度不一样，尽管按我国生物等效性标准（AUC在80－125%范围，Cmax在70－143%范围）是等效，不过临床使用还是有差异。这能够解释病人为何在开始时候耐受，改用另一厂家药品后出现副作用或者用另一剂型替换后反弹。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202428临床药学课件临床药学药动学一般原理第28页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置◈浓度与疗效关系有些药品疗效与Cmax无关，而毒性与之相关，疗效与Css(min)及AUC相关，如环孢霉素A，减慢吸收速度对治疗有利。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202429临床药学课件临床药学药动学一般原理第29页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置◈浓度与疗效关系

时间依赖性与浓度（剂量）依赖性：抗菌药品可分为时间依赖性和剂量依赖性两种，前者可依据给药时间调整改变疗效，后者可依据剂量调整（在一定范围）提升疗效。青霉素、头孢菌素、红霉素、万古霉素属于时间依赖性抗菌药，而氨基糖苷类抗生素和喹诺酮类则属剂量依赖性抗生素。

◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202430临床药学课件临床药学药动学一般原理第30页一、临床药动学普通原理

2、药品在体内处置

⑵分布

◈药品吸收进入循环后，向各个脏器和组织转运称为分布。

◈药品在体内分布与药品作用强度、速度、连续时间及副作用、毒性和组织蓄积性都有亲密关系。

◈再分布：药品一旦进入血液循环，药品很快分布于各器官。首先向血流量大器官（肝、肺、心）分布，然后再向血流量小组织（肠、皮肤）转移。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202431临床药学课件临床药学药动学一般原理第31页一、临床药动学普通原理

2、药品在体内处置⑵分布

◈

表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）：反应药品在体内分布情况参数。是用血药浓度来估算体内药量一个百分比常数。注意：它不是体内真正容积。影响原因：1.药品性质2.药品与蛋白结合3.屏障：血脑屏障（bloodbrainbarrier）胎盘屏障（placentalbarrier）4.转运蛋白（p-GP)◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202432临床药学课件临床药学药动学一般原理第32页一、临床药动学普通原理

2、药品在体内处置⑵分布表观分布容积意义：

◈

在于反应药品分布广泛程度或药品与组织成份结合程度。

◈Vd大小取决于药品水溶性或脂溶性程度、与血浆蛋白或组织结合。①低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低药品Vd较小，如水杨酸、磺胺、青霉素及抗凝药；②高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多药品Vd较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202433临床药学课件临床药学药动学一般原理第33页一、临床药动学普通原理

2、药品在体内处置⑵分布

表观分布容积例子：某动物体重10kg

◈

A药10mgiv,血浓1mg/L,Vd=10L(1L/kg)说明药品可能全身分布；◈

B药10mgiv,血浓10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)说明药品可能只在血中（血浆蛋白结合高）；◈

C药10mgiv,血浓0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)说明药品浓集到某脏器（血浆蛋白结合低、与组织结合高）实际上10kg动物不可能是1L或100L容积◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202434临床药学课件临床药学药动学一般原理第34页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置⑵分布◈药品与蛋白结合高蛋白结合率（90%以上），即使游离药品占百分比很小，但含有主要意义，因为只有游离药品才能达作用点而产生作用。即使结合物数量从95%到90%改变不是很大，但对应游离部分改变可达5%到10%，使与作用点相平衡有效药品浓度增倍。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202435临床药学课件临床药学药动学一般原理第35页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置⑵分布◈药品与蛋白结合所以，改变游离药品结合率任何情况均可改变作用部位药品浓度和效应大小。通常，使血浆蛋白数量功效性降低情况包含：a.营养失调，如伴有严重食欲减退;b.消瘦，如肾病综合征;c.衰老;d.合并用药竞争蛋白结合位点。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202436临床药学课件临床药学药动学一般原理第36页一、临床药动学普通原理

2、药品在体内处置

⑵分布◈药品与蛋白结合

游离药品相对量增加可能增加药品毒性。常规血药浓度监测方法大多数不能区分结合药品与游离药品，所以，除非应用尤其方法，不然不能来检测出这些改变。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202437临床药学课件临床药学药动学一般原理第37页一、临床药动学普通原理

2、药品在体内处置

⑵分布◈药品与蛋白结合①酸性药品主要与白蛋白结合；②碱性药品主要与α-酸性糖蛋白或脂蛋白结合；③许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合这种结合是可逆，结合与解离处于动态平衡。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202438临床药学课件临床药学药动学一般原理第38页一、临床药动学普通原理

2、药品在体内处置

⑵分布◈药品与蛋白结合

急性或慢性炎性过程可增加循环中α酸性糖蛋白（能够结合许各种抗精神病药）量，增加结合药品绝对数量，而游离部分保持不变。这种情况下，循环中总量看起来是过多了，但游离药品（活性部分）并未增加。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202439临床药学课件临床药学药动学一般原理第39页一、临床药动学普通原理

2、药品在体内处置

⑵分布◈药品与蛋白结合注意：◈对于血浆蛋白结合率高药品，在药品结合达饱和时，再增加给药量，游离血药浓度骤增。◈两种药品竞争血浆蛋白同一结合位点，可使蛋白结合率低药品在血浆中游离浓度显著增加，产生毒性反应。（苯妥因）◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202440临床药学课件临床药学药动学一般原理第40页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置⑶消除---包含代谢与排泄

代谢：指原形药品转化为另一个化学物质，也可称为生物转化。◈普通情况下，代谢使药品活性降低，极性增大，但也有例外，如前体药品活化。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202441临床药学课件临床药学药动学一般原理第41页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置⑶消除

◈用药过程中，可受本身代谢、机体原因、病理原因及适用药品影响，使其代谢发生改变（苯妥英、卡马西平、氟西汀）。氟西汀对CYP2D6、CYP3A4和CYP2C19代谢酶抑制。◈用药过程中要考虑到活性代谢物。如氟西汀（2-3日)去甲氟西汀（7-9日）；安定（48h）去甲安定(100h)。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202442临床药学课件临床药学药动学一般原理第42页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置⑶消除排泄：指原形药品或其代谢产物经过排泄器官排出体外过程。肾脏是药品排泄主要器官。另外也有从肺、胆囊、唾液、乳腺、汗腺及粪便排出。影响药品排泄主要原因：肾功效尿液酸碱度

竞争分泌机制（丙磺舒＋消炎痛）肠肝循环◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202443临床药学课件临床药学药动学一般原理第43页一、临床药动学普通原理2、药品在体内处置⑶消除

◈半衰期就是药品从血浆中去除二分之一所需要时间。它也决定了达稳态所需要时间，达稳态需经5个半衰期（而不是5倍剂量间隔）。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202444临床药学课件临床药学药动学一般原理第44页一、临床药动学普通原理3、房室模型(compartmentmodel)

药品体内过程是相当复杂，房室模型是理想化模型，便于（简化）分析药品体内过程，采取数学和动力学方法进行运算，找出规律，计算药动学参数。所以，房室模型理论是药品动力学基础。缺点：a、有个体差异b、与试验方法相关房室划分与解剖位置或生理功效无关◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202445临床药学课件临床药学药动学一般原理第45页一、临床药动学普通原理3、房室模型

单室模型(one-compartmentmodel)：是最简单房室模型。假定身体为一同质单元，给药后药品瞬时分布到全身体液，使药品在血液和各组织器官到达动态平衡。

◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202446临床药学课件临床药学药动学一般原理第46页◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）一、临床药动学普通原理3、房室模型二室模型

(two-compartmentmodel)假定给药后药品不是马上均匀分布，它在体内可有不一样速率分布过程，依据各组织器官血流情况不一样，分为中央室和周围室。①中央室包含血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等血液供给充沛组织②周围室代表脂肪、皮肤或静息状态肌肉等血流供给较少组织7/12/202447临床药学课件临床药学药动学一般原理第47页◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）一、临床药动学普通原理3、房室模型二室模型

(two-compartmentmodel)二室模型药品单次静脉注射，用血药浓度对数对时间作图可得双指数衰减曲线。①早期血药浓度快速下降，称为α相或分布相，主要反应药品自中央室向周围室分布过程；②分布平衡后，曲线进人较慢衰落β相或消除相，它主要反应药品从中央室消除过程。二室模型比一室模型更符合大多数药品体内情况7/12/202448临床药学课件临床药学药动学一般原理第48页◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）一、临床药动学普通原理3、房室模型

◈药品在体内实际转运过程非常复杂，仅用一室或二室模型还不能满意地说明药品体内过程，有时需用三室模型模拟。

◈因为多室模型计算公式复杂，参数多，有参数临床价值不大，所以，实际应用多采取单室模型。7/12/202449临床药学课件临床药学药动学一般原理第49页一、临床药动学普通原理3、房室模型---速率过程◈一级动力学：药品排泄速度与体内药品浓度呈正比。①t1/2不随剂量、时间改变而改变。②Cmax、AUC、尿排泄量与体内剂量呈正比。◈0级动力学：排泄速度＝消除速度常数。◈

受酶活性限制速度过程---米－曼速率过程。V＝Vmax[s]/(Km+[s])低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时因为酶系统饱和，表现为零级过程◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202450临床药学课件临床药学药动学一般原理第50页

一、临床药动学普通原理4、单室模型药动学（一）静脉注射血药浓度

单室静注给药体内过程只有消除，且其消除为一级过程dx/dt=－kx（负号表示体内药量随时间下降）上式积分得：X=X0e－kt取对数得：logX=－Kt/2.303＋logX0logC=－Kt/2.303＋logC0X0

X(t)K◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202451临床药学课件临床药学药动学一般原理第51页一、临床药动学普通原理4、单室模型药动学（一）静脉注射血药浓度

---药动学参数计算

◈消除速度常数（K）

◈半衰期（t1/2）

◈

表观分布容积(V)

◈曲线下面积（AUC）

◈去除（Cl）等。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202452临床药学课件临床药学药动学一般原理第52页一、临床药动学普通原理4、单室模型药动学（一）静脉注射血药浓度

---药动学参数计算

①图解法以血药浓度与时间数据在半对数坐标纸上作图，得直线。在直线上找两点求斜率：斜率=（

logC2-logC1）/（t2-t1）K=-斜率×2.303t1/2=0.693/kV=X0/C0

AUC=C0/KCl=KV◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202453临床药学课件临床药学药动学一般原理第53页一、临床药动学普通原理4、单室模型药动学（一）静脉注射血药浓度

---药动学参数计算②线性回归法以血药浓度对数值与时间回归，得线性方程。

y=bx+aK=-斜率×2.303

◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202454临床药学课件临床药学药动学一般原理第54页一、临床药动学普通原理4、单室模型药动学（二）静脉滴注（infusion）

---血药浓度与时间关系

滴注速度恒定，为零级输入

dX/dt=K0-KXC=K0(1-e-Kt)/KVK0X（t)K◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202455临床药学课件临床药学药动学一般原理第55页一、临床药动学普通原理4、单室模型药动学（二）静脉滴注（infusion）

---稳态血药浓度(steady-stateplasma-concentration，Css)

C=K0(1-e-Kt)/KVCss=K0/KV达稳态时，进入体内药品量与消除量相等Css只取决于滴速，而达稳时间于滴速无关◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202456临床药学课件临床药学药动学一般原理第56页一、临床药动学普通原理4、单室模型药动学（二）静脉滴注（infusion）

---达稳分数时间求法达稳分数（时间）与半衰期相关，与剂量无关◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202457临床药学课件临床药学药动学一般原理第57页一、临床药动学普通原理

4、单室模型药动学

（三）血管外给药

---血药浓度与时间关系

◈临床药学◈KaX0FXa(t)X(t)K第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202458临床药学课件临床药学药动学一般原理第58页一、临床药动学普通原理

4、单室模型药动学

（三）血管外给药---药动学参数计算

◈消除速度常数K求算logC=(-K/2.303)t+log[KaFX0/V(Ka-K)]曲线末端，logC~t回归，b=-K/2.303◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202459临床药学课件临床药学药动学一般原理第59页一、临床药动学普通原理

4、单室模型药动学

（三）血管外给药---药动学参数计算

◈残数法求算吸收速度常数Ka以logCr~t回归，b=-Ka/2.303从截距可求得V◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202460临床药学课件临床药学药动学一般原理第60页一、临床药动学普通原理

4、单室模型药动学

（三）血管外给药---药动学参数计算

◈达峰时间Tmax和最大血药浓度Cmax◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202461临床药学课件临床药学药动学一般原理第61页一、临床药动学普通原理

4、单室模型药动学（三）血管外给药---药动学参数计算

◈曲线下面积求算AUC=FX0/KV静注为AUC=X0/KV◈去除率Cl求算Cl=FX0/AUC静注为Cl=X0/AUC◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202462临床药学课件临床药学药动学一般原理第62页一、临床药动学普通原理

4、单室模型药动学

（四）多剂量给药----多剂量函数r叫多剂量函数，n为给药次数，k为速度常数◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202463临床药学课件临床药学药动学一般原理第63页一、临床药动学普通原理

4、单室模型药动学（四）多剂量给药

---多剂量血药浓度-时间关系式◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202464临床药学课件临床药学药动学一般原理第64页4、单室模型药动学

（四）多剂量给药

---稳态血药浓度Css

连续给药(约5T1/2)血药浓度按百分比增加逐步到达稳定水平（药品吸收速率与消除速率达动态平衡）◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）一、临床药动学普通原理

50%75%87.5%93.8%97%ivCT1/21234567/12/202465临床药学课件临床药学药动学一般原理第65页

静脉注射瞬时t=0，e-nkt=1t=τ时

2×(峰浓度-谷浓度)波动幅度(%)=━━━━━━━━━━×100%(峰浓度+谷浓度)给药间隔缩短→Css波动↓,静滴→波动消失

第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）一、临床药动学普通原理

4、单室模型药动学（四）多剂量给药---稳态血药浓度Css◈峰浓度（Cssmax）和谷浓度（Cssmin）◈临床药学◈7/12/202466临床药学课件临床药学药动学一般原理第66页一、临床药动学普通原理

4、单室模型药动学（四）多剂量给药

◈负荷剂量（Loadingdose）首剂加量→加紧Css

按τ=t½时给药，负荷剂量为维持量2倍

◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202467临床药学课件临床药学药动学一般原理第67页一、临床药动学普通原理

----药动学参数计算

计算t½，不论静脉注射，还是血管外给药，不论是一室模型还是多室模型，是当给药后时间足够长时（此时药品吸收及分布均已完成）。采取终末相3－4点血药浓度对数与时间进行回归，求出斜率后,即得K=-斜率×2.303。应用条件：Ka远大于α,α大于β。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202468临床药学课件临床药学药动学一般原理第68页小结：临床合理用药要充分了解药品：首先:药动学参数其次：影响药品体内过程原因最终：综合病人信息（疾病、用药）总之要尽可能多搜集药品相关信息◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（一）7/12/202469临床药学课件临床药学药动学一般原理第69页Thankyou7/12/202470临床药学课件临床药学药动学一般原理第70页welcome7/12/202471临床药学课件临床药学药动学一般原理第71页方平飞中南大学药学院临床药学教研室（供级药学专业用新版教材）◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202472临床药学课件临床药学药动学一般原理第72页内容提要：2、个体化给药方案设计◈给药方案设计普通步骤◈

临床上惯用几个给药调整方法3、特殊人群合理用药

◈妊娠期、哺乳期合理用药◈儿科合理用药◈老年人合理用药4、小结◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202473临床药学课件临床药学药动学一般原理第73页二、个体化给药方案设计（旧版教材P134-151）临床药动学应用于个体化给药前提：◈药品在体内呈线性动力学◈血药浓度与作用部位浓度相关◈血药浓度与疗效、副作用显著相关设计或调整给药方案，包括到较多数学计算，属于临床药师职责。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202474临床药学课件临床药学药动学一般原理第74页二、个体化给药方案设计目标：确保血药浓度在治疗窗（MEC-MTC）之内。必须指出，有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察基础之上，是对大部分人而言有效且能很好耐受范围，并不适合用于每个人和每一个详细情况。如：普通人茶碱有效浓度范围是10-20μg／ml，而有老年患者有效血药浓度仅为4μg／ml，当其血药浓度到达10.7μg／ml（普通人MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202475临床药学课件临床药学药动学一般原理第75页二、个体化给药方案设计湘雅二院临床药学研究室确定氯氮平治疗窗例子：◈简明精神科量表（BPRS）评定临床症状BPRS减分率≥25%表示临床有效◈副反应量表（TESS）评定不良反应TESS总分>1表示有不良反应分析了350例病人◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202476临床药学课件临床药学药动学一般原理第76页二、个体化给药方案设计

湘雅二院临床药学研究室确定氯氮平治疗窗例子：结果说明：◈病人本身平均药动学参数求算血药浓度理论值，与实测值最靠近；文件参数超出中毒浓度；顾氏参数稍低（健康青年志愿者）。◈给药剂量个体化，应尽可能采取病人本身血药浓度测定后求得参数；采取文件平均参数，应充分考虑种族差异等问题。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202477临床药学课件临床药学药动学一般原理第77页二、个体化给药方案设计◈决定给药方案原因：A、药品效应（治疗窗、毒副作用）B、药动学方面原因C、机体方面原因D、适用药品等。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202478临床药学课件临床药学药动学一般原理第78页二、个体化给药方案设计

1、给药方案设计普通步骤明确诊疗给药依据文件及临床，选择药品及给药方案观察临床疗效测定血药浓度处理数据，求药动学参数，必要时，依据参数调整用药◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202479临床药学课件临床药学药动学一般原理第79页二、个体化给药方案设计2、临床惯用几个给药调整方法⑴生物半衰期（t1/2）在给药方案中应用◈半衰期与剩留量（表5-8；旧版教材P136）意义：可估算用药后任意时间体内药品残留量，

例：口服25mg吲哚美辛（消炎痛）后血药峰浓度为1.4μg/ml，达峰时间约为3小时，半衰期为4小时，最低有效浓度0.7μg/ml，该剂量多长给药间隔合理？

◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202480临床药学课件临床药学药动学一般原理第80页二、个体化给药方案设计⑴生物半衰期（t1/2）在给药方案中应用◈体内药品波动范围与累积因子（表5-9；旧版教材P137）

意义：可估算达稳态时体内药量是维持剂量倍数，设计负荷剂量给药。

例：口服吲哚美辛（消炎痛），每次25mg，每日3次，稳态时体内药量及负荷剂量？◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202481临床药学课件临床药学药动学一般原理第81页二、个体化给药方案设计⑴生物半衰期（t1/2）在给药方案中应用◈通常，依据药品半衰期长短，可把药品分为四类：A：超速处置类药品，t1/2小于1小时；B：快速处置类药品，t1/2介于1－4小时；C：中速处置类药品，t1/2介于4－8小时；D：慢或极慢速处置类药品，t1/2大于8小时；◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202482临床药学课件临床药学药动学一般原理第82页

二、个体化给药方案设计⑴生物半衰期（t1/2）在给药方案中应用

◈对于超（快）速处置药品：A：若该药品治疗窗较宽，可采取适当增加剂量，适当延长给药间隔，使给药末期仍能保持有效血药浓度；B：若治疗窗较窄，可采取静脉滴注给药方案。K0＝CssKV；C：新剂型（缓控释制剂）◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202483临床药学课件临床药学药动学一般原理第83页二、个体化给药方案设计⑴生物半衰期（t1/2）在给药方案中应用

◈对于中速处置药品多采取按t1/2间隔给药，若安全范围广，可采取首剂加倍（因累积因子为2），以快速到达稳态。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202484临床药学课件临床药学药动学一般原理第84页二、个体化给药方案设计⑴生物半衰期（t1/2）在给药方案中应用

◈对于慢或极慢速处置类药品若按t1/2给药要很长时间才能到达有效浓度，这对于治疗是不利。临床多采取屡次分量给药，适当缩短给药间隔。（并不能缩短达稳时间，但可降低稳态浓度波动范围）◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202485临床药学课件临床药学药动学一般原理第85页二、个体化给药方案设计⑴生物半衰期（t1/2）在给药方案中应用

应用注意：◈有些药品其疗效只与Cmax相关，而且毒性小，不一定要按此方式给药。◈t1/2个体之间相差很大，文件报导可能为外国人或我国健康志愿者平均值，与临床情况可能有显著差异。而且疾病原因、用药过程中也可能发生改变。如：A：剂量后效应；B：尿液pH改变；C：药品相互作用，药品代谢酶诱导和抑制；D：生理及疾病原因影响，如肝、肾功效改变。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202486临床药学课件临床药学药动学一般原理第86页二、个体化给药方案设计2、临床惯用几个给药调整方法⑵平均稳态血药浓度在给药设计中应用

多剂量给药达稳态浓度，除了用平均稳态浓度表示外，还有最大稳态（峰）浓度和最小稳态（谷）浓度，药品治疗指数等。◈平均稳态浓度确定给药剂量：达稳态后每间隔给药量=消除药量X0/τ=Cls*Css◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202487临床药学课件临床药学药动学一般原理第87页二、个体化给药方案设计

⑵平均稳态血药浓度(Css)在给药设计中应用例已知普鲁卡因酰胺胶囊剂生物利用度F为0.85，t1/2为3.5h,V为2.0L/kg。若患者每4h给药一次，剂量为7.45mg/kg,求平均稳态浓度。若保持稳态浓度为6ug/ml,每4小时给药一次，求给药剂量。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202488临床药学课件临床药学药动学一般原理第88页二、个体化给药方案设计⑵平均稳态血药浓度在给药设计中应用

◈药品指疗指数与给药方案设计：（表5-10；旧版教材P138）

临床用药治疗指数，能够用最低中毒浓度与最低有效浓度比值表示，也可用峰浓度与谷浓度比值表示，即◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）假如药品治疗指数为2，则给药间隔τ不能大于一个半衰期，不然安全性差。7/12/202489临床药学课件临床药学药动学一般原理第89页二、个体化给药方案设计2、临床惯用几个给药调整方法⑶按血清肌酐去除率设计肾衰患者给药方案

对于一些以肾排泄为主药品，如地高辛，当肾功效严重受损时，其消除半衰期t1/2显著延长，应依据肾功效修正参数来调整剂量，防止毒性反应。肾衰时消除速率常数可按下式修正：K’=K﹛[(Cl’Cr/ClCr-1)*Fu]+1﹜其中，K’和K分别为肾衰和正常情况下药品消除速率常数，Cl’Cr和ClCr分别为肾衰和正常情况下肌酐去除率，Fu为药品由尿中排泄分数。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202490临床药学课件临床药学药动学一般原理第90页二、个体化给药方案设计⑶按血清肌酐去除率设计肾衰患者给药方案

肌酐去除率可由血清肌酐值求得：ClCr,m=[(140-A)*BW(kg)]/72*ScrClCr,f=ClCr,m*0.9其中，ClCr,m和ClCr,f分别为男性和女性肌酐去除率，A为年纪，BW为体重(kg)，Scr为血清肌酐值。

◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202491临床药学课件临床药学药动学一般原理第91页二、个体化给药方案设计⑷一点法

对于一些药动学参数偏离正常值或群体参数较大病人，往往需要依据其个体参数值来设计给药方案。测定和求算病人药动学参数系统方法是在给药后采取一系列血样，并应用计算机拟合对应房室模型及算出数据。所得参数齐全、准确，但费时费劲，不便采取。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202492临床药学课件临床药学药动学一般原理第92页二、个体化给药方案设计⑷一点法

◈稳态一点法，屡次用药当血药浓度到达稳态水平时，采血测定血药浓度C，同时测定血清肌酐，计算肌酐去除率，求出k,再求出对应稳态谷浓度C’，若测得浓度与目标浓度相差较大，可依据下式对原有给药方案进行调整。D’=D*(C’/C)D原剂量C’目标浓度D’校正剂量C测得浓度(1)使用该公式条件是，血药浓度与剂量成线性关系。

(2)采血必须在血药浓度到达稳态后进行，通常多在下一次给药前，所测值实为谷浓度。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202493临床药学课件临床药学药动学一般原理第93页二、个体化给药方案设计⑷一点法

◈重复一点法当K不能经过肌酐去除率正确预测时，可用重复一点法，由Ritschel在70年代末提出。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关两个主要参数，消除速率常数(K)和表观分布容积(V)。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202494临床药学课件临床药学药动学一般原理第94页二、个体化给药方案设计⑷一点法

(二)重复一点法详细方法：给与病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相同一时间。准确测定两次血样浓度，按下述公式求算K和V。K=[ln(C1/(C2-C1))]/TV=De-KT/C1其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，T为给药间隔时间。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202495临床药学课件临床药学药动学一般原理第95页二、个体化给药方案设计⑷一点法

一点法与重复一点法比较

◈相同点：取样均在消除相进行；都需要进行试验剂量产生最低稳态浓度预测，再进行剂量调整。

◈不一样点：重复一点法不需测定肌酐去除率，而是由两个血药浓度直接计算出病人消除速度常数。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202496临床药学课件临床药学药动学一般原理第96页二、个体化给药方案设计

⑸基因芯片技术与个体化给药

◈对大多药品而言，药理作用强弱和连续时间，与药品受体部位浓度呈正比。血液中药品浓度间接反应了药品在受体部位浓度。◈对于血药浓度与药效不一致药品，应用基因组学技术，开辟个体化给药新路径。已取得实质性进展。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202497临床药学课件临床药学药动学一般原理第97页二、个体化给药方案设计

⑸药品体内非线性特征与个体化给药

◈尽管大多药品体内过程呈线性特征，也存在一些药品呈非线性特征，实际工作应考虑。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202498临床药学课件临床药学药动学一般原理第98页三、特殊人群合理用药（旧教材P29部分内容）

◈特殊人群是指：特定时期怀孕妇女、新生儿、儿童、老人。

◈这些人群药动学及药效学与普通成人有显著差异。

◈应重视这类人群合理用药问题妊娠期合理用药、儿科合理用药、老年人合理用药。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/202499临床药学课件临床药学药动学一般原理第99页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药

妊娠期合理用药概述：◈妊娠期疾病需用药品治疗或预防，药品含有二重性。◈

60年代“反应停”造成数以千计“海豹儿”降生，震惊世界。◈“反应停”事件唤起人们对药品致畸作用高度重视，也改变了“胎盘屏障”是胎儿天然保护神构想。◈人们对孕妇用药产生恐惧。◈妊娠期应怎样合理用药并确保母婴安全至关主要。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/2024100临床药学课件临床药学药动学一般原理第100页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药

◈了解妊娠期母体和胎儿药动学特点◈充分考虑药品对胎儿影响

目标：实现对母体安全、有效治疗同时确保胚胎或胎儿正常发育◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/2024101临床药学课件临床药学药动学一般原理第101页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药⑴妊娠期母体药动学特点：◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）

药品在孕妇体内吸收分布代谢排泄都有不一样程度改变。7/12/2024102临床药学课件临床药学药动学一般原理第102页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药⑴妊娠期母体药动学特点：◈妊娠期药品吸收妊娠期胃酸分泌降低，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药品吸收延缓，峰值后推、降低。早孕时呕吐频繁孕妇,口服药品效果更受影响。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/2024103临床药学课件临床药学药动学一般原理第103页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药⑴妊娠期母体药动学特点：

◈妊娠期药品分布

分布容积：妊娠期孕妇血容量约增加35％~50％，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000m1，故妊娠期药品分布容积显著增加。

◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/2024104临床药学课件临床药学药动学一般原理第104页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药⑴妊娠期母体药动学特点：◈妊娠期药品分布

药品与蛋白结合：妊娠期白蛋白降低，使药品分布容积增大；很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药品百分比增加，使孕妇用药效力增高。

体外试验蛋白结合率下降药品：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸类，磺胺甲基异噁唑等。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/2024105临床药学课件临床药学药动学一般原理第105页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药⑴妊娠期母体药动学特点：◈妊娠期药品消除代谢：妊娠期肝微粒体酶活性增加，代谢增强。排泄：妊娠期母体肾血流量增加，经过肾排泄药品加紧；后期和妊高症患者肾血流量降低，肾功效受影响，使由肾排出药品作用延缓，反使药品轻易在体内蓄积，应加以重视。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/2024106临床药学课件临床药学药动学一般原理第106页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药⑵药品经胎盘转运◈

在妊娠整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学单位，胎盘起着主要纽带和屏障作用。

◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/2024107临床药学课件临床药学药动学一般原理第107页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药⑵药品经胎盘转运◈药品在胎盘转运部位胎盘有代谢和内分泌功效，含有生物膜特征，相当多药品可经过胎盘屏障进入胎儿体内。药品在胎盘转运部位是血管合体膜(vasculo-syncyticalmembrane，VSM)，膜厚度与药品转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。妊娠后期时VSM厚度仅为早期妊娠10％左右。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/2024108临床药学课件临床药学药动学一般原理第108页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药⑵药品经胎盘转运◈药品在胎盘转运方式简单扩散作用

葡萄糖。主动转运

需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。胞饮作用

蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/2024109临床药学课件临床药学药动学一般原理第109页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药⑵药品经胎盘转运◈药品经过胎盘影响原因

药品脂溶性脂溶性高药品易经胎盘扩散进入胎儿血循环。药品分子大小分子量小药品易经过胎盘。药品离解程度离子化程度低经胎盘渗透较快。与蛋白结协力药品与蛋白结协力与经过胎盘药量成反比。胎盘血流量胎盘血流量对药品经胎盘转运有显著影响。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/2024110临床药学课件临床药学药动学一般原理第110页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药⑶胎儿药动学特点◈药品在胎儿体内吸收羊水循环◈胎儿药品分布肝、脑大，血浆蛋白少◈胎儿药品代谢缺乏药品代谢酶◈胎儿药品排泄妊娠11-14周后胎儿肾有排泄功效。

◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/2024111临床药学课件临床药学药动学一般原理第111页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药⑶胎儿药动学特点

◈

胎儿药品治疗

如给孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿心律失常。用肾上腺皮质激素，促胎肺成熟，防治肺玻璃样变等。地塞米松不被胎盘代谢，而泼尼松会被胎盘转化为失活11-酮衍生物，故泼尼松治疗母体，对胎儿影响小。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/2024112临床药学课件临床药学药动学一般原理第112页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药⑷妊娠期合理用药与药品致畸作用

◈药品对胎儿产生作用原因：

药品理化性质药品经过胎盘速率及量药品作用连续时间药品在胎儿组织分布胚胎或胎儿发育阶段联适用药综合情况◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/2024113临床药学课件临床药学药动学一般原理第113页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药⑷妊娠期合理用药与药品致畸作用

◈

妊娠早期用药---畸形主要发生在器官形成期

着床前期虽对药品高度敏感，但如受到药品损害严重，可造成极早期流产，无须过分忧虑。在受孕后3-12周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、快速发育阶段，此期用药可能造成一些系统和器官畸形。故此期用药应尤其慎重。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/2024114临床药学课件临床药学药动学一般原理第114页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药⑷妊娠期合理用药与药品致畸作用◈

妊娠中期和后期用药妊娠4个月以后，胎儿绝大多数器官已形成，药品致畸敏感性降低；对还未分化完全器官(如生殖系统)仍有可能受损；神经系统在整个妊娠期间连续分化、发育，故药品影响一直存在。有些药品对胎儿致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用己烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/2024115临床药学课件临床药学药动学一般原理第115页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药⑷妊娠期合理用药与药品致畸作用

◈经临床实践证实有致畸作用药品（表1-7）：乙醇；抗肿瘤药品苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、阿糖胞苷等。抗生素四环素、氯霉素等。性激素如己烯雌酚、氯米芬等。戊酸钠、三甲双酮、苯妥英钠、沙立度胺(反应停)及香豆素类(如华法林)等。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/2024116临床药学课件临床药学药动学一般原理第116页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药⑷妊娠期合理用药与药品致畸作用

◈药品对胎儿危害分类标准：美国FDA于1979年，依据动物试验和临床实践经验及对胎儿不良影响，将药品分为A、B、C、D、X五类。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/2024117临床药学课件临床药学药动学一般原理第117页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药⑷妊娠期合理用药与药品致畸作用

◈药品对胎儿危害分类标准：

A类：动物试验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全一类，如青霉素钠。B类：动物试验显示对胎儿有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。各种临床惯用药属这类，如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/2024118临床药学课件临床药学药动学一般原理第118页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药⑷妊娠期合理用药与药品致畸作用

◈药品对胎儿危害分类标准：

C类：仅在动物试验证实对胎儿有致畸或杀胚胎作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。D类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病疗效必定，又无代替药品，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用药品。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/2024119临床药学课件临床药学药动学一般原理第119页三、特殊人群合理用药1、妊娠期、哺乳期合理用药⑷妊娠期合理用药与药品致畸作用

◈妊娠期用药标准：

单药有效防止联适用药有疗效必定老药，防止用新药小剂量有效，防止用大剂量尽可能防止使用C类、D类药品，尤其早孕期间若病情急需，要使用必定对胎儿有危害药品，则应考虑终止妊娠。◈临床药学◈第一章药动学普通原理及其在临床给药方案中应用（二）7/12/2024120临床药学课件