他汀在卒中二级预防中的应用专家讲座

王拥军首都医科大学从属北京天坛医院他汀在卒中二级预防中应用

——从循证到实践他汀在卒中二级预防中的应用第1页缺血性卒中/TIA冠心病周围动脉疾病动脉粥样硬化－全身、系统性疾病他汀在卒中二级预防中的应用第2页富含平滑肌细胞厚纤维帽稳定斑块他汀在卒中二级预防中的应用第3页不稳定斑块特点：薄纤维帽大量巨噬细胞浸润平滑肌细胞变少大脂质核无显著狭窄A.薄纤维帽B.大脂质关键他汀在卒中二级预防中的应用第4页稳定/逆转斑块巨噬细胞平滑肌细胞免疫反应脂质关键氧化LDL改进内皮细胞功效降低血流应激降低血小板聚集抗栓增强纤溶降低LDL-C获益35-80%降压降低心梗降低左室附壁血栓他汀他汀类药品预防卒中机制他汀在卒中二级预防中的应用第5页试验患者数(N)有卒中/TIA病史(n)有卒中/TIA病史(%)TNT10,0015185.2IDEAL8,8887298.2*ASCOT-LLA10,3051,0019.7PPP†19,768553‡2.8HPS20,5363,28015.7*有脑血管病史患者†来自CARE、LIPID和WOSCOPS总数据‡由百分比计算得出TIA：短暂性脑缺血发作；PPP：普伐他汀研究综合分析TNT：LaRosaJCetal.NEnglJMed.;352:1425-1435.;IDEAL:PedersenTRetal.JAMA.;294:2437-2445;ASCOT-LLA:SeverPSetal.Lancet.;361:1149-1158;PPP:ByingtonRPetal.Circulation.;103:387-392;HPS:HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.;363:757-767.既往他汀研究入选患者有脑卒中史者极少他汀在卒中二级预防中的应用第6页HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.;363:757-767.HPS:未显示辛伐他汀40mg预防卒中再发辛伐他汀抚慰剂10.410.3024681012已经有脑血管病史

n=3,280无脑血管病史

n=17,256卒中再发率(%)再发事件169再发事件170* P<.05.4.8*3.2发生事件275发生事件415他汀在卒中二级预防中的应用第7页主动降胆固醇预防卒中再发

他汀在卒中二级预防中的应用第8页SPARCL针对新患者群：

有卒中/TIA史但无冠心病1Somepatientswithpriorstroke2MixedprimaryandsecondaryCVDpatientpopulations无卒中病史有卒中史CHD史以前无CHD4SLIPIDCAREMIRACLGREACEWOSCOPSALLHATCARDSTNT1PROSPER2HPS2ASCOTSPARCL他汀在卒中二级预防中的应用第9页阿托伐他汀80mg/天抚慰剂540个主要终点事件平均随访5年入选患者全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dlSPARCL：研究设计4732名患者双盲阶段主要终点致死或非致死卒中TIA＝短暂性脑缺血发作；CHD＝冠心病；LDL-C＝低密度脂蛋白胆固醇TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.;16:389-395他汀在卒中二级预防中的应用第10页阿托伐他汀抚慰剂年纪(年)63.062.5男性60.359.0正在吸烟19.119.3SBP/DBP(mmHg)139/82138/81入选时事件TIA29.931.8卒中70.068.2缺血性96.396.7出血性2.73.0其它0.90.4高血压62.461.4糖尿病16.716.9颈动脉狭窄20.921.7注：单位％基线特征TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed;355:549-559.他汀在卒中二级预防中的应用第11页抚慰剂＝129mg/dl阿托伐他汀＝73mg/dl治疗后平均LDL-C水平-7%-38平均LDL-C(mg/dl)1008040随访期间LDL-C改变1月基线3月6月1年2年3年4年5年6年研究结束基线LDL-C：133mg/dl＋1%*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时事件、从入选时事件开始时间、性别和基线年纪均进行了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed;355:549-559.他汀在卒中二级预防中的应用第12页主要终点：致死或非致死卒中16％12％8％4％0％致死或非致死卒中(%)随机分组后时间（年）0123456抚慰剂阿托伐他汀16％调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99),P=0.03*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时事件、从入选时事件开始时间、性别和基线年纪均进行了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed;355:549-559.他汀在卒中二级预防中的应用第13页次要终点：卒中或TIA23％随机分组后时间（年）012345625％20％15％10％5％卒中或TIA(%)0％*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时事件、从入选时事件开始时间、性别和基线年纪均进行了预设分析调整抚慰剂阿托伐他汀调整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88),P<0.001TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed;355:549-559.他汀在卒中二级预防中的应用第14页次要终点：主要冠脉事件随机分组后时间（年）01234568％6％4％2％主要冠脉事件(%)0％抚慰剂阿托伐他汀35％调整后HR(95%CI)*=0.65(0.49,0.87),P=0.003*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时事件、从入选时事件开始时间、性别和基线年纪均进行了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed;355:549-559.他汀在卒中二级预防中的应用第15页结论SPARCL这一独特里程碑研究证实，阿托伐他汀80mg/天，显著降低近期发生过卒中/TIA而无冠心病史患者再发卒中风险。阿托伐他汀80mg/天与抚慰剂相比，出血性卒中发生率略有升高，但总体是获益。TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.;355:549-559TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed;355:549-559.他汀在卒中二级预防中的应用第16页ASA缺血性卒中/TIA二级预防指南（）伴冠心病或有动脉粥样硬化起源证据缺血性卒中/TIA，胆固醇升高时应该按照ATPIII指南治疗，治疗方式包含生活方式改变、饮食和药品治疗(ClassI,LevelofEvidenceA)推荐使用他汀类药品有CHD和症状性动脉粥样硬化病变者，LDL-C<100mg/dL有各种危险原因极高危患者LDL-C<70mg/dL对于可能是动脉粥样硬化起源缺血性卒中/TIA，预先没有使用他汀指征（胆固醇正常，不伴冠心病，无动脉粥样硬化证据），也应该使用他汀治疗以降低血管事件风险(ClassIIa,LevelofEvidenceB)对于HDL降低缺血性卒中/TIA能够考虑使用烟酸或吉非罗齐治疗(ClassIIb,LevelofEvidenceB)Stroke;37;577-617他汀在卒中二级预防中的应用第17页按卒中危险分层，卒中二级预防

LDL-C要到达不一样目标值其它缺血性卒中或TIA缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险原因：糖尿病冠心病代谢综合征连续吸烟缺血性卒中或TIA，属于以下任一个情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据临床描述强化降脂>2.1mmol/L（80mg/dl）极高危(II)强化降脂马上开启标准降脂>2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目标值他汀治疗方案开启他汀LDL-C危险分层极高危(I)极高危(II)高危<2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%<2.1mmol/L（80mg/dl）或降低幅度>40%他汀类药品预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作教授提议.中华内科杂志.;46(1):81-82.他汀在卒中二级预防中的应用第18页怎样了解极高危I动脉-动脉栓塞和动脉粥样硬化易损斑块动脉-动脉栓塞：实际上来自于动脉粥样硬化易损斑块破裂微栓塞：TIA其它栓塞，以及栓子-血栓形成：脑梗死他汀在卒中二级预防中的应用第19页低灌注性脑卒中不稳定斑块斑块破裂血栓形成稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄动脉粥样硬化斑块进展过程不稳定斑块进展过程不稳定心绞痛、MI动脉源性脑卒中猝死稳定性(劳力性)心绞痛他汀在卒中二级预防中的应用第20页确定动脉-动脉栓塞步骤

可能栓塞事件排除心源性栓塞,以及排除其它原因引发脑梗死／TIA＊从临床、脑结构影像学寻找动脉-动脉栓塞证据直接确定造成栓子起源易损斑块存在，包含寻找全身动脉粥样硬化证据＊有时，同一个体可合并存在多个发病机制。应综合分析

他汀在卒中二级预防中的应用第21页脑动脉粥样硬化TIA脑梗死血流动力学性栓塞性血流动力学性栓塞性混合性混合性缺血性脑血管病发病机制小血管病变（HP）：腔隙性梗死心源性脑栓塞＊AF，人工瓣膜AMI合并左心血栓心内膜炎卵圆孔未闭其它*部分与AS相关他汀在卒中二级预防中的应用第22页不一样机制TIA判别临床表现血流动力学型微栓塞型发作频率密集稀疏连续时间短暂较长临床特点刻板多变微栓子信号(MES)无 可有 眼底动脉栓子征象无可有他汀在卒中二级预防中的应用第23页动脉-动脉栓塞性脑梗死诊疗脑结构影像学提醒脑内病灶为栓塞灶（MRI/CT）易损斑块直接形态学证据（超声/MR，等）易损斑块血液学分子标志（hs-CRP，等）狭窄或斑块远端微栓子存在（TCD-MES）他汀在卒中二级预防中的应用第24页动脉-动脉栓塞性脑梗死诊疗脑结构影像学提醒脑内病灶为栓塞灶（MRI/CT）易损斑块直接形态学证据（超声/MRI)血中斑块破裂分子标志(hs-CRP)循环中过多微栓子存在(TCD-MES)他汀在卒中二级预防中的应用第25页影像学检验：

病灶位置要符合血管分布他汀在卒中二级预防中的应用第26页梗死形态a.区域梗死b.显著皮质下梗死c.弥散小梗死灶d.边缘带梗死栓塞或血栓形成（易损斑块）栓塞栓塞低血流动力学(稳定/易损斑块引发狭窄）他汀在卒中二级预防中的应用第27页栓塞性急性期脑梗死他汀在卒中二级预防中的应用第28页栓塞性急性期脑梗死他汀在卒中二级预防中的应用第29页MCA易损斑块（狭窄）致脑梗死栓塞＋低血流动力学他汀在卒中二级预防中的应用第30页动脉-动脉栓塞性脑梗死诊疗脑结构影像学提醒脑内病灶为栓塞灶(MRI/CT)易损斑块直接形态学证据（超声/MR，等）血中斑块破裂分子标志(hs-CRP)循环中过多微栓子存在(TCD-MES)他汀在卒中二级预防中的应用第31页动脉-动脉栓塞性脑梗死诊疗易损斑块影像学检测伎俩：

包含各种血管成像发觉颅内外血管狭窄CTA，MRA，颈部血管超声，TCD易损斑块直接影像学无创性有创性他汀在卒中二级预防中的应用第32页斑块形态学与稳定性评定不可或缺Naghavietal.Circulation.;108:1664OCT：光学相干层析成像形态评定稳定性评定形态评定伎俩(核医学、MRI、CT……)稳定性评定伎俩(金属蛋白酶、氧化LDL-C、脂氧合酶……)稳定斑块易损斑块稳定性不一样形态相同他汀在卒中二级预防中的应用第33页易损斑块直接影像学诊疗传统B超：IMT，回声特点（尤其是不均值）；狭窄程度计算机辅助双功效超声成像技术：经过最正确平均像素值（MPV）来区分斑块内成份。超声整合反向散射值：差异提醒斑块成份和纤维帽厚度血管内超声（IVUS）：导管技术，准确显示斑块大小和质地。依据回声信号强弱，将斑块分为脂质型／纤维型／钙化型；据内膜回声连续性：显示是否有斑块溃疡。但对血液和富含脂质斑块识别能力不高，识别斑块破裂敏感性欠佳他汀在卒中二级预防中的应用第34页易损斑块直接影像学诊疗医生在为患者进行颈动脉超声检验b.传统B超传统B超探测到颈动脉斑块a.他汀在卒中二级预防中的应用第35页易损斑块直接影像学诊疗张运，中国处方药，，6：6-9兔腹主动脉斑块破裂和血栓形成（HE×3）箭头所指为斑块破裂处兔腹主动脉斑块破裂和血栓形成血管内超声图像（箭头所指为斑块破裂处）血管内超声（IVUS）他汀在卒中二级预防中的应用第36页MR诊疗易损斑块徐安定，中国卒中杂志，，2(4):318-322斑块成份时间飞跃成像（TOF）T1加权成像质子密度成像T2加权成像脂质/坏死核等信号至稍高信号高信号高信号高信号出血高信号高信号至等信号不一致高信号纤维帽低信号带高信号至等信号等信号至稍高信号等信号至稍高信号钙化低信号低信号极低信号极低信号纤维化低信号至等信号高信号等信号至稍高信号高信号不一样斑块成份MRI特点他汀在卒中二级预防中的应用第37页本图经过华盛顿大学ChunYuan医生许可发表颈动脉斑块MRI成像颈动脉分叉颈总动脉颈内动脉斑块并狭窄他汀在卒中二级预防中的应用第38页MRI扫描不伴有狭窄离心形斑块

(A)Maximumintensityprojection(MIP)ofaCEMRAshowsnonarrowingdespiteeccentricplaqueformationalongtheposterolateralwalloftheinternalcarotidartery(A,thickarrow)withathininnerlipidcore(thinarrow)seenonthehigh-resolutioncontrastenhancedBBMR)image(B)orientedthroughthebifurcationasshowninA(thinline).他汀在卒中二级预防中的应用第39页高分辨率MRI显示斑块性质abc他汀在卒中二级预防中的应用第40页颈动脉斑块组分分析自动分类MRIMRI分类图病理分类图SharonE.Stroke.;37:93-97SharonE,etal.Stroke.;37:93-97.纤维脂质关键疏松结缔组织钙化出血纤维脂质关键疏松结缔组织钙化出血他汀在卒中二级预防中的应用第41页脑动脉粥样硬化他汀在卒中二级预防中的应用第42页颈动脉粥样硬化分期

组织学和MRI对照I-II型病变III型病变IV-V型病变VI型病变VII型病变VIII型病变他汀在卒中二级预防中的应用第43页易损斑块直接影像学诊疗其它：光学相干层析成像（OCT）：集半导体激光、光学、超灵敏探测和计算机图像处理技术于一身，无创性活体检测，取得生物组织内部微观结构高分辨截面图像。与组织病理学比较，OCT对斑块成份检测敏感性和特异性可达92％和94％。光谱分析法：物质对波长能量源散射和吸收特征不一样来判断斑块内不一样成份。血管内镜温度测量法他汀在卒中二级预防中的应用第44页动脉-动脉栓塞性脑梗死诊疗脑结构影像学提醒脑内病灶为栓塞灶(MRI/CT)易损斑块直接形态学证据（超声/MRI)易损斑块血液学分子标志(hs-CRP，等)循环中过多微栓子存在(TCD-MES)他汀在卒中二级预防中的应用第45页hs-CRP范围<1.0mg/L低1.0-3.0mg/L正常>3.0mg/L高其它：非特异性炎症指标：金属蛋白酶系列、CD40/CD40L、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1、P选择素、白细胞增多，等异常脂蛋白谱、氧化脂蛋白、抗低密度脂蛋白（LDL）抗体；循环细胞凋亡标志物：Fas/Fas配体、妊娠相关血浆蛋白A，核因子-κB。但各研究