病毒性肝炎课件

病毒性肝炎

第三军医大学感染病学教研室西南医院感染病专科分院病毒性肝炎--Whounderstandsviralhepatitis,whounderstandsthewholemedicine病毒性肝炎--概述病毒性肝炎（viralhepatitis）由多种肝炎病毒引起的一组传染病以肝脏炎症和坏死病变为主主要通过口或体液而传播主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常部分病例：黄疸，无症状感染常见甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎→肝硬化→重型肝炎/肝细胞癌病毒性肝炎--ViralHepatitis-HistoricalPerspective

A“Infectious”“Serum”ViralhepatitisEntericallytransmittedParenterallytransmittedF,G,?otherENANBBDC病毒性肝炎--病原学：甲型肝炎病毒（HAV）

人嗜肝RNA病毒（Heparnavirus）科直径27～32nm，无包膜，球形单股RNA，7.5kb实验动物：狨猴、黑猩猩体外培养：人、猴细胞株肝细胞胞浆内复制，通过胆汁从粪便中排出抗-HAVIgM：起病后3～6月抗-HAVIgG：多年病毒性肝炎--HepatitisAVirus

病毒性肝炎--图粪便中HAV颗粒病毒性肝炎--图HAV基因组三大部分及聚合蛋白结构病毒性肝炎--病毒性肝炎--病原学：HBV一般情况

嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科动物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒（GSHV）、鸭乙型肝炎病毒（DHBV）易感动物：黑猩猩对外界抵抗力很强病毒性肝炎--病原学：HBV结构

HBV颗粒形式

小球形颗粒，直径约22nm，由HBsAg组成

柱状颗粒，直径约22nm，长度约100~ 1000nm，由小球形颗粒组成

大球形颗粒（Dane颗粒），完整的病毒体，直径42nm包膜：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）,厚7nm核心：直径28nm，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg、HBVDNA和HBVDNAP

病毒性肝炎--图HBV不同颗粒结构模式病毒性肝炎--图HBV不同颗粒结构模式病毒性肝炎--图血液中HBV颗粒电镜图病毒性肝炎--图血液中HBV颗粒电镜图病毒性肝炎--图HBsAg的发现者Blumberg教授病毒性肝炎--图血液中HBV颗粒电镜图病毒性肝炎--中表面抗原核壳体DNA多聚酶被膜基因组DNA小表面抗原RNA引物大表面抗原HBV模式图病毒性肝炎--图HBV结构模式图病毒性肝炎--图HBV电镜模式图病毒性肝炎--图HBV基因组结构图病毒性肝炎--图HBV基因组结构图病毒性肝炎--图HBVHBsAg结构图病毒性肝炎--图HBV

基因与HBsAg结构图病毒性肝炎--病原学：HBVDNA及其编码抗原约3.2kb，环状部分双股DNA4个开放读码区（S、C、P、X区）S区：前S1、前S2、S基因→前S1、前S2蛋白、HBsAgC区：编码HBcAg前C区：编码HBeAgP区：编码DNAPX区：编码HBxAg→反式激活病毒和细胞转录传染性标志：HBeAg、HBVDNA、DNAP、前S1蛋白、前S2蛋白（后2项已趋于否定）

病毒性肝炎--HBV标志物的俗称“大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+）“小三阳”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“大小三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“小二阳”：HBsAg、抗-HBc（+）病毒性肝炎--HBeAg半定量与HBsAg定量

半定量：

-样本吸光度与临界值比值（S/CO）

-临界值指数（COI）定量：

-HBsAg/抗-HBs：分别用IU和mIU-HBeAg半定量：保罗埃利赫研究所（PaulEhrlichInstitute，PEI）提供的HBeAg参考物质制定标准曲线，称PEIUHBsAg亚型

-ad(1000PEIU/ml=2360IU/ml])-ay(1000PEIU/ml=3210IU/ml])病毒性肝炎--病原学：HBsAg亚型

HBsAg亚型为血清型10个，主要为adr、adw、ayr、ayw等定量：保罗埃利赫研究所（PaulEhrlichInstitute，PEI）提供的HBsAg参考物质制定标准曲线，称PEIU-ad（1000PEIU/ml=2360IU/ml）

-ay（1000PEIU/ml=3210IU/ml）传染源与续发病例之间具有共同的亚型交叉免疫不完全-病毒性肝炎--HBV基因型（A-H）：地理分布A型 北欧、西欧、美国B型 东南亚C型 远东D型 地中海区、中东、印度E型 南美、中美、印度G型美国、法国H型墨西哥、南美我国北方以C型为主，南方以B型为主病毒性肝炎--HBV基因型（A~H）：临床重要性ConjeevaramHS,etal.JHepatology2003,38:S90ZhouXia，WangYM，onpublication重要性远超过HBsAg血清型自发HBeAg血清学转换：B型多于C型肝病活动及肝硬化：C型多于B型，常见混合型（B+C型）对IFN应答：B型优于C型对NAs应答：新近发现对LAMB型优于C型病毒性肝炎--病原学：HBVDNA复制过程正股（短链）在DDDP作用下先延伸成共价闭合环状DNA（covalentlyclosedcircularDNA,cccDNA）以此为模板在宿主肝细胞酶的作用下转录成复制中间体（前基因组RNA）以此为模板在病毒RDDP作用下逆转录成第一股子代DNA前基因组RNA模板即被病毒RNA酶H降解在DDDP作用下以第一股子代DNA为模板合成第二股子代DNA双股DNA部分环化病毒性肝炎--图HBV在肝细胞中的复制周期SHBsAg:HBsAg;MHBsAg:HBsAg+前S2;LHBsAg:HBsAg+前S2+前S1病毒性肝炎--病原学：HBV基因组的变异

mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶HBVDNA序列易发生变异S区变异：HBsAg亚型转变及血清HBsAg阴性CHBP区变异：HBV复制停止，YMDD变异X区变异：HBxAg合成障碍前C区变异：HBeAg阴性／抗-HBe阳性CHB病毒性肝炎--病原学：丙型肝炎病毒（HCV）

又称输血后或体液传播型NANB病毒1989年命名为HCV黄病毒（Flavivirus）科HCV属直径55nm，球形颗粒，有包膜核心部分：直径33nm，含9.5kb单股正链RNA基因组基因型和亚型（根据核苷酸序列同源程度分）

-Simmonds分型（1～6型）中国1a、1b、2a、6（香港）易感动物：黑猩猩、树鼩（尚未确定）

病毒性肝炎--病原学：HCV结构3'非编码区、5'非编码区和一个ORFORF

结构基因（核心蛋白和包膜蛋白） 非结构基因:NS1、NS2、NS3、NS4、NS4b、NS5和NS5b蛋白

变异：E区高变异区（HVR1、HVR2）

准种（quasispecies）：存在于同一宿主，相互关联而各不相同的病毒

病毒性肝炎--HCV基因组和聚蛋白表达LauerGM,WalkerBD.NEnglJMed.2001;345:41-52.病毒性肝炎--图HCV基因组和聚蛋白表达病毒性肝炎--图HCV病毒电镜及模式图病毒性肝炎--结合小泡融合及病毒体释放RNA复制+链-链翻译和多聚蛋白加工脱壳膜融合病毒体装配

及成熟胞饮作用DavisGLetal.SeminLiverDis.1999;19（suppl1）:103-112.HCV生命周期LDLR/CD81病毒性肝炎--病原学：丁型肝炎病毒（HDV）

呈球形，直径35～37nm，单股环状闭合RNA，1.68kb缺陷病毒，必需有HBsAg的存在才能复制定位于肝细胞核内在血液中由HBsAg所包被HDVM：HDAg、抗-HDIgM、抗-HDIgG和HDVRNA易感动物：黑猩猩、树鼩（？）

病毒性肝炎--HepatitisD（Delta）Virus

HBsAgRNAdantigen病毒性肝炎--图HDV病毒电镜病毒性肝炎--图HDV复制时在细胞内的3种HDVRNA形式病毒性肝炎--病原学：戊型肝炎病毒（HEV）

肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒1989年命名为HEV萼状病毒（Calicivirus）科呈球状，无包膜，直径32～34nm单股正链RNA，全长7.5kb，分结构区和非结构区，有3个ORF2个亚型：缅甸和中国，墨西哥肝细胞内复制，通过胆汁排出动物模型：多种猴类初代猕猴肝细胞培养HEV获得成功病毒性肝炎--HepatitisEVirus

病毒性肝炎--图HEV基因组结构图病毒性肝炎--

流行病学：传染源

（甲型肝炎和戊型肝炎）

传染源：患者和亚临床感染者未见慢性患者和病毒携带者HEV携带者多见于儿童（?）传染期：起病前2周和起病后1周

病毒性肝炎--GeographicDistributionofHAVInfectionAnti-HAVPrevalenceHighIntermediateLowVeryLow病毒性肝炎--HBsAgPrevalence（%）

8: High

2-7: Intermediate

<2: LowGlobalDistributionofChronicHBVInfection350millionchroniccarriersworldwideNinthleadingcauseofdeathNearly75%ofHBVchroniccarriersareAsian病毒性肝炎--流行病学：传染源

（乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）

传染性贯穿于整个携带期间传染性的大小与病毒复制指标有关丁型肝炎以西南地区感染率较高慢性HBV/HBsAg携带者（HBsAg阳性≥6个月，前者DNA阳性）

-HBsAg无症状携带者

-HBsAg健康携带者：经肝活检证实无病变病毒性肝炎--WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75：18-19.HCV感染：世界流行情况<1%

1%–2.4%

2.5%–4.9%

5%–10%

>10%

Nodataavailable病毒性肝炎--GeographicDistributionofHDVInfectionHDVPrevalenceHighIntermediateLowVeryLowNoDataTaiwanPacificIslands病毒性肝炎--GeographicDistributionofHepatitisE

OutbreaksorConfirmedInfectionin>25%ofSporadicNon-ABCHepatitis

病毒性肝炎--流行病学：传播途径

（甲型肝炎和戊型肝炎）

粪口传播为主日常生活接触甲型肝炎：水生贝类如毛蚶等戊型肝炎：饮用水污染甲型肝炎输血传播：偶见病毒性肝炎--图

肯定、怀疑及潜在的HEV传播途径病毒性肝炎--

流行病学：传播途径

（乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）

体液传播（输血传播）生活上的密切接触母婴传播（垂直传播和水平传播）性接触（唾液、精液和阴道分泌物）：为输血传播的特殊形式吸血昆虫：缺乏充足的证据

病毒性肝炎--流行病学：易感性与免疫力

普遍易感甲型肝炎：≤6个月婴儿不易感不同HCV病毒株之间不存在交叉免疫抗-HCV、抗-HDIgG并非保护性抗体

病毒性肝炎--流行病学：流行特征

散发性发病：甲型肝炎、戊型肝炎暴发流行：甲型肝炎和戊型肝炎1988年上海市毛蚶所致甲型肝炎流行，4个月，~31万例1986～1988年新疆南部地区两起戊型肝炎水型流行，18个月，~12万例季节分布 甲型肝炎：秋、冬季 戊型肝炎：雨季或洪水后 乙、丙、丁型肝炎：季节分布不明显

病毒性肝炎--流行病学：流行特征地理分布甲型肝炎地理分布不明显乙型肝炎：中国、非洲发展中国家丙型肝炎：埃及丁型肝炎：南美洲、中东、巴尔干半岛、地中海、我国西南地区戊型肝炎：亚洲（南亚次大陆）、非洲发展中国家全世界：感染HCV1.7亿人感染HBV3.5亿人病毒性肝炎--

发病机制：甲型肝炎

HAV经口进人体内经肠道进入血流，引起病毒血症约1周后到达肝通过胆汁排入肠道HAV不引起细胞病变通过免疫介导引起肝细胞损伤免疫复合物可能参与发病机制病毒性肝炎--发病机制：乙型肝炎

以免疫反应为主，病毒直接损伤为次免疫反应中以细胞免疫反应为主迟发型超敏反应（次要）：效应细胞是CD4＋Th细胞T细胞毒反应（主要）：效应细胞是CD8＋T细胞主要靶抗原：肝细胞膜上的HBcAg、胞膜型HBeAg慢性化机制：免疫耐受是关键因素之一

HBeAg的大量产生可能导致免疫耐受

病毒性肝炎--图HBV感染的免疫应答过程病毒性肝炎--急性感染及恢复慢性感染B细胞一过性TH细胞B细胞CTL抗HBs细胞内病毒被清除细胞因子细胞外病毒被清除极低频率TH细胞CTL无抗HBs细胞内病毒持续存在细胞外病毒持续存在Th0/Th2细胞因子图急、慢性HBV感染的免疫应答过程LebrayP,etal.JHepatol,2003,39:S151病毒性肝炎--图HBV感染免疫发病机制简图病毒性肝炎--急、慢性乙型肝炎患者的CTL特点急性乙型肝炎

-CTL应答是强烈多克隆性，针对多个抗原位点

-HLA-Ⅰ类分子的识别位点众多慢性乙型肝炎

-病毒抗原特异性的CTL应答很弱，呈单特异性或寡特异性

-受染的肝细胞HLA-Ⅰ分子的表达低下急性HBV感染后疾病转归的决定因素：与HBV抗原肽结合的亲和力

-MHC结合位点的多态性

-T细胞受体库的差异病毒性肝炎--图病毒性肝炎的可能转归：取决于Treg细胞在肝内的移行Treg可保护宿主，免于自身免疫病，并启动细胞免疫应答A：在T效应细胞（CTL）已经启动，并造成ALT增高，炎症反应之后，Treg开始准备作出调整B：如果Treg渗入肝过早，可抑制T效应细胞导致病毒复制和感染持续C：如果Treg渗入肝过迟，T效应细胞已产生自我损伤结论：低病毒复制可能代表宿主病毒及Treg之间的妥协NatureImmunol.2008病毒性肝炎--GanemD,PrinceAM.NEnglJMed2004,350:1118图急、慢性HBV感染的血清学变化过程病毒性肝炎--慢性感染（%）有症状的感染（%）感染时的年龄出生1～

6月7～12月1～

4年年龄较大的儿童以及成年人020406080100100806040200乙型肝炎感染的结局：

感染时年龄的影响慢性感染有症状的感染病毒性肝炎--NaturalHistoryofChronicHBVInfectionAcute

InfectionChronicCarrierResolution30～50YearsChronic

HepatitisStabilisationProgressionCirrhosisCompensated

CirrhosisLiverCancerDeathAdaptedfromFeitelson,LabInvest1994Decompensated

Cirrhosis（Death）病毒性肝炎--HBeAg 细胞核 细胞浆（++~） （-） （+++） 细胞膜（++~）HBsAg/前S 细胞膜 细胞浆（++~） 细胞浆（+++） （+++） 细胞膜（++~）HLA-1 （-） （++） （++）病期免疫耐受免疫清除晚期/残余再活动前-C区变异HBV-DNAHBeAg（+）抗-HBe（+）HBsAg清除ALT/分级HCC肝硬化204060年龄慢乙型肝炎的自然病程病毒性肝炎--图

慢性乙型肝炎（CHB）感染自然史病毒性肝炎--HBeAg+veCHBHBeAg-veCHBHBVinfectionClearentinfectionPersistentinfection（Resolvedinfection）（Chronicinfection）InactivativeinfectionActivativeinfection

（withouthepatitis）（withhepatitis）InactivatedHBVcarrierInactivatedHBsAgcarrier（immunetolarence）（immunesilence）（HBeAg+ve,HBVDNA+ve）（HBeAg-ve,HBVDNA-ve）Fig.VariousmanifestationsofHBVinfection

病毒性肝炎--发病机制：急性自限性肝炎

发生于抗病毒免疫功能健全的个体功能健全的Tc细胞攻击受HBV感染的肝细胞血中HBV被抗-HBs、抗-前S等结合IFN生成较多非细胞致病性抗病毒机制：HBV清除在前，T细胞免疫病理在后病毒清除，感染终止病毒性肝炎--发病机制：重型肝炎

急性重型肝炎

强烈的T细胞毒反应

特异性抗体远多于特异抗原：Arthus反应亚重型肝炎和慢重型肝炎：内毒素–细胞因子轴-肝损伤以肝坏死为主：急性重型肝炎、亚重型肝炎和部分慢重型肝炎以肝功能失代偿为主：部分慢重型肝炎病毒性肝炎--肝性脑病发病机制新认识基本认识：肠源性氮质所致脑功能障碍氨中毒：仍处HE发病机制中心地位神经毒性脂肪酸、硫醇、酚、锰等研究不多GABA起协同作用内源性鸦片物质及星形胶质细胞作用受到重视兴奋性递质：谷氨酸-门冬氨酸、多巴胺、去甲肾上腺素抑制性递质：GABA、内源性BZ、地西泮结合抑制剂（DBI）、5-HT、某些阿片类病毒性肝炎--发病机制：丙型肝炎

HCV引起宿主的免疫反应是肝脏损伤的主要原因HCV可能直接引起细胞病变，也是丙型肝炎肝脏损伤机制之一巳证实CD81是丙型肝炎肝细胞受体HCV的易变异特点使之可逃避宿主免疫导致感染慢性化

病毒性肝炎--图HCV与宿主免疫应答的相互作用病毒性肝炎--发病机制：丁型肝炎通过类似HBV相同机制感染肝细胞HDV对肝细胞有直接致病性免疫反应亦有参与病毒性肝炎--病理解剖：急性肝炎

肝细胞变性及气球样变肝细胞嗜酸性变和嗜酸性小体肝细胞灶性坏死与再生汇管区可见炎症细胞浸润病毒性肝炎--病理解剖：慢性肝炎

过去分型 慢性迁延性肝炎（CPH） 慢性活动性肝炎（CAH）：碎屑样坏死现在分型

轻度慢肝：包括CPH、慢性小叶性肝炎及轻型CAH，碎屑样坏死

中度慢肝：相当于中型CAH,小叶结构保留

重度慢肝：相当于重型CAH,小叶结构紊乱，或形成早期肝硬化

病毒性肝炎--Chronicactivehepatitis（mild）Chronicactivehepatitis（severe）ChronicpersistenthepatitisChronicpersistenthepatitis病毒性肝炎--病毒性肝炎--MononuclearcellsFibrosisChronichepatitisReversibleCirrhosisIrreversibleMononuclearFibrosis病毒性肝炎--病理解剖：重型肝炎

急性重型肝炎：大块坏死（急性肝坏死）亚重型肝炎：亚大块坏死（亚急性肝坏死）慢重型肝炎：在慢性肝炎的基础下出现亚急性重型肝炎的病理改变

病毒性肝炎--表肝衰竭的分型命名定义急性肝衰竭（ALF）

急性起病，2周以内出现肝衰竭的临床表现亚急性肝衰竭（SALF）

起病较急，15日～26周出现肝衰竭的临床表现慢加急性肝衰竭（ACLF）

在慢性肝病基础上出现急性肝功能失代偿慢性肝衰竭（CLF）

在终末期肝病基础上，出现慢性肝功能失代偿肝衰竭诊治指南,2006,8PTA＜

40%；CLF：T.Bil＜171μmol/L病毒性肝炎--图肝硬化的肝内血管及结构变化病毒性肝炎--图肝纤维化的启动及维持病毒性肝炎--图急性重型肝炎所致大块坏死病毒性肝炎--图急性重型肝炎所致大块坏死病毒性肝炎--图急性重型肝炎所致大块坏死（光镜下）病毒性肝炎--图肝炎肝硬化病毒性肝炎--图肝炎肝硬化病毒性肝炎--病理解剖：淤胆型肝炎

轻度急性肝炎变化毛细胆管内胆栓形成肝细胞内胆色素滞留肝细胞内小点状色素颗粒

病毒性肝炎--肝性脑病的最新定义及分型传统观点：HE系严重型肝炎病所致，以代谢紊乱为主要特征的中枢神经系统功能失调的综合征有关HE的最新共识（2001年）将“严重型肝炎病”修正为“严重的肝功能失调或障碍”将HE分为三种主要类型

A型为急性肝衰竭相关（ALFA-HE），不包括慢性肝病伴发的急性HEB型为不伴有内在肝病的严重门体分流，需肝活检提示肝组织学正常

C型指在慢性肝病/肝硬化基础上发生的HE，不论其临床表现是否急性病毒性肝炎--病理生理：出血

肝细胞坏死致由肝合成的多种凝血因子缺乏血小板减少DIC食管静脉破裂出血病毒性肝炎--临床表现：潜伏期

甲型肝炎15～45日乙型肝炎30～180日丙型肝炎15～150日戊型肝炎10～70日丁型肝炎30～180日？病毒性肝炎--临床表现：急性甲型肝炎

黄疸前期 起病急

发热乏力象感冒 消化症状更突出 纳差、厌油、恶心、呕吐、上腹痛、肝区痛、腹泻、尿色加深 本期持续1～21日，平均5～7日

黄疸期热退黄疸现，症状有所减，肝大有压痛持续2～6周恢复期黄疸消退，症状减轻或消失，肝、脾回缩,肝功能恢复正常持续2周至4个月总病程约2～4个月病毒性肝炎--病毒性肝炎--FecalHAVSymptomsALTIgManti-HAVTotalanti-HAVMonthsafterExposureTiterTypicalSerologicCourse01234561224HepatitisAVirusInfection

病毒性肝炎--滴度接触病毒后的月份症状抗-HBe01234561224黄疸ALT抗-HBcHBeAgHBsAg抗-HBs有症状的急性乙型肝炎病毒性肝炎--接触HBV后的时间（月）01234561224ALT抗-HBs抗-HBc抗-HBeHBsAg亚临床型乙型肝炎滴度病毒性肝炎--临床表现：CHB

轻度：病情较轻，症状不明显，生化指标仅1~2项轻度异常中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间重度：有明显或持续的肝炎症状，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大，无门脉高压，白蛋白≤32g/L、胆红素≥85.5μmol/L、PTA40%~60%（三项之一）

病毒性肝炎--接触HBV后的时间滴度ALT抗-HBc抗-HBe症状560123467123458910HBsAgHBeAg月年图CHB血清学演变经过病毒性肝炎--SerologicPatternofAcuteHCVInfectionwithRecoverySymptoms+/-TimeafterExposureTiteranti-HCVALTNormal01234561234YearsMonthsHCVRNA

病毒性肝炎--SerologicPatternofAcuteHCVInfectionwithProgressiontoChronicInfectionSymptoms+/-TimeafterExposureTiteranti-HCVALTNormal01234561234YearsMonthsHCVRNA

病毒性肝炎--HBV-HDVCoinfection

TypicalSerologicCourse

TimeafterExposureTiteranti-HBsSymptomsALTElevatedTotalanti-HDVIgManti-HDVHDVRNAHBsAg病毒性肝炎--HBV-HDVSuperinfection

TypicalSerologicCourse

TimeafterExposureTiterJaundiceSymptomsALTTotalanti-HDVIgManti-HDVHDVRNAHBsAg病毒性肝炎--HepatitisEVirusInfection

TypicalSerologicCourse

WeeksafterExposureTiterSymptomsALTIgGanti-HEVIgManti-HEVVirusinstool012345678910111213病毒性肝炎--临床表现：各型肝炎特点

乙型肝炎/丙型肝炎：起病缓，常无发热丙型肝炎：黄疸发生率及ALT升高程度较乙型肝炎为低，但慢性化达70％,常见肝外表现甲型肝炎/戊型肝炎发热常见戊型肝炎：淤胆症状及病情较甲型肝炎重，尤其是妊娠后期丁型肝炎

协同感染：少见，与HBV同时感染，病情轻，5%转为慢性

重叠感染：在HBV感染基础上感染HDV，病情重, 70％转为慢性

病毒性肝炎--图慢性肝病伴重度黄疸患者颈部可见众多蜘蛛痣病毒性肝炎--图慢性肝病患者肝掌主要见于大小鱼际肌病毒性肝炎--临床表现：淤胆型肝炎

（毛细胆管炎型肝炎）

较长期（≥2～4个月）肝内梗阻性黄疸皮肤瘙痒、粪便颜色变浅、肝肿大、ALP及GGT↑

病毒性肝炎--临床表现：小儿肝炎

甲型肝炎常见易成为无症状HBsAg携带者重型肝炎中急性重型肝炎相对常见

病毒性肝炎--临床表现：老年肝炎

黄疸常见，黄疸程度较深，持续时间较长重型肝炎比例高，病死率高

病毒性肝炎--临床表现：妊娠期肝炎

妊娠期肝负担加重，故症状较重消化道症状较明显，产后大出血多见重型肝炎比例高，病死率高

病毒性肝炎--临床表现：重型肝炎

PTA≤40%、胆红素≥171μmol/L急性重型肝炎（暴发性肝炎）：急黄肝起病，于发病14日内发生明显肝性脑病（≥II度） 黄疸急剧加深、肝界缩小、脑水肿及明显出血倾向，一般无腹水亚重型肝炎：急黄肝起病，于发病15日~8周陷入肝衰竭慢重型肝炎：拟似亚急性重型肝炎，在慢肝或活动性肝硬化基础上恶化而成病毒性肝炎--图扑翼样震颤的评定病毒性肝炎--HepatologyandGastroenterology,1995图数字连接实验（NCT）病毒性肝炎--临床疑诊进展性肝纤维化低度高度中度全身功能无异常体检正常病程短影像学正常非侵入法：血清肝纤加肝纤维化扫描早期疾病：每6～12月系列监测中度INR↑，血小板↓肝病征象病程长影像学提示脾大、肝不规则非肝活检：血清肝纤加肝纤维化扫描明显肝硬化肝活检筛查：食道静脉曲张及HCC等图肝硬化诊断流程图病毒性肝炎--实验室检查：肝功能检查

ALT（GPT）存在于细胞浆升高≥2倍有诊断价值酶胆分离：重型肝炎黄疸迅速加深而ALT反而下降 机制：肝细胞大量坏死，ALT生成耗竭AST（GOT）存在于细胞器（线粒体），特异性较ALT为低

病毒性肝炎--实验室检查：白／球（A／G）比值

肝脏合成白蛋白功能下降致其浓度下降肝脏对来自门静脉的抗原性物质处理能力降低后者刺激免疫系统产生大量Ig而导致球蛋白↑结果：白／球（A／G）比值下降，甚至倒置蛋白电泳可印证A／G比值，灵敏反映γ球蛋白百分比，有助于慢性肝炎和肝硬化诊断病毒性肝炎--实验室检查：凝血酶原时间（PT）

凝血酶原主要由肝合成肝损害程度判断最特异的指标凝血酶原活动度（PTA）≤40％提示重型肝炎或肝衰竭病毒性肝炎--识黄魔直胆色素特占强间胆贫血柠檬黄直胆为主示阻黄间胆为主示溶黄肝黄乏力纳差现阻黄疼痛加瘙痒溶黄贫血和浅黄非驴非马示肝黄

丙戊秋于西南医院宇明病毒性肝炎--

治疗：概述

尚缺乏特效治疗以适当休息、合理营养为主、药物疗法为辅避免饮酒及使用对肝脏有害的药物用药宜简不宜繁

病毒性肝炎--图外用中药导致皮肤和肝损害病毒性肝炎--抗炎保肝药物特点甘草酸类以组织学改善和ALT/AST稳定双降为特点联苯双酯以ALT降低为特点，而对组织学改善和AST降低不明显，且ALT反弹率高双环醇以ALT/AST稳定双降为特点水飞蓟素类的抗炎保肝作用以解毒为主，兼ALT/AST稳定双降病毒性肝炎--CHB抗病毒治疗的一般适应证HBVDNA≥105拷贝/ml（HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml）ALT≥2×ULN-如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN-血总胆红素水平应<2×ULNALT<2×ULN-肝组织学：KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死病毒性肝炎--治疗:CHB抗病毒治疗疗效影响因素

病程短者优于病程长者肝炎活动（ALT异常）优于肝炎静息者HBVDNA低水平优于高水平者基因型：IFN疗效依次为A、B、C、D女性优于男性成年期感染优于幼儿期感染无肝硬化者优于已有肝硬化者病毒性肝炎--各核苷类似物的国际１年注册临床研究：

HBeAg阴性患者HBVDNA较基线下降值试验药物对照.AccessedMay2007.AccessedMay2007..AccessedMay2007.数据来自美国处方信息源于不同的研究（不同的人群,基线值,HBVDNA检测方法），非直接对照-3.65-1.32-5.04-4.53-5.23-4.4-8-7-6-5-4-3-2-10阿德福韦安慰剂恩替卡韦拉米夫定替比夫定拉米夫定Log10HBVDNA从基线下降值病毒性肝炎--25%39%35%33%26%35%IFN4.5MIUtiwPEG-IFNa-2a180ugqwHBeAg转阴率（%）HBeAg转阴率PEG-IFN-

-2a和PEG-IFN-

-2a治疗比较HBVDNA转阴率ALT正常率HBeAg转换率25%25%病毒性肝炎--拉米夫定LAM抑制HBV复制机制HBsAg被膜部分双链DNAA（n）感染性HBV病毒颗粒（-）-DNA感染性HBV病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶逆转录酶被包裹的前基因组

mRNALaietal.,

JMedVirol

2000病毒性肝炎--27375456633842656977010203040506070809012345疗程（年）HBeAg血清转换患者（%）ALT

1

ULN（n=41）ALT

2

ULN（n=26）LAM治疗HBeAg阳性CHB5年结果Guan,etal.2002病毒性肝炎--ADV治疗HBeAg阳性CHBMarcellinPetal.2004AASLD;Abstract1135ALT复常HBVDNA<3logcopies/mlHBeAg阴转HBeAg血清转换（PCR方法<1000copies/mL）%病毒性肝炎--恩替卡韦治疗48周时

HBVDNA下降平均幅度初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+log10copies/mLp<0.001p<0.001p<0.0001LVDETVTTChangNEJM354（10）,Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354（10）,Mar9,2006:1012－1020354145141313325355病毒性肝炎--替比夫定组24周时PCR检测不到者

2年时临床疗效显著49%

替比夫定组患者24周时PCR检测不到（<300copies/mL）

86%

PCR检测不到（2年时）

49%

HBeAg血清转换（2年时）

2%

耐药率（2年时）基线ALT≥2xULN的HBeAg阳性患者85%ALT复常（2年时）LaiCL,andothers.Abstract91.AASLD2006.病毒性肝炎--

*注：资料分别来源于ParisJSM,etal.Lancet,2003,361:1319；PoutanenSM,etal.NEnglJMed2003Apr10[epubaheadofprint]；TsangKW,etal.NEnglJMed2003Apr11[epubaheadofprint]；LeeN,etal.NEnglJMed2003Apr14[epubaheadofprint]

病毒肝细胞DNAP错配率及变异cccDNA半衰期长感染肝细胞半衰期长病毒持续存在选择压力抗病毒药物免疫应答其他选择性耐药变异株图病毒持续及药物耐受发生机制宿主病毒性肝炎--核苷酸负链单链DNAHBV-多聚酶（野生型）高亲合力MDYDY=酪氨酸M=蛋氨酸D=门冬氨酸拉米夫定和野生株病毒性肝炎--核苷类药物在初治患者中的耐药发生率1.TenneyD,etal.APASLMarch23–262008;Seoul,KoreaOralPL02.2.ChangTT,etal.JGastroenterolHepatol2004;19:1276-82;3.HadziyannisS,etal.Gastroenterology2006;131:1743-51;4.AdaptedfromStandringDN,etal.EASLApril200626–30;Vienna,Austria.Poster514（JHepatology.2006;44（suppl2）:S191）.5.AdaptedfromLaiCL,etal.AASLD,October27–31,2006,Boston,USA.Abstract91（Hepatology2006;44（4suppl1）:222A）.6.AdaptedfromSnow-LampartA,etal.HepatitisBandCvirusresistancetoantiviraltherapies2008,Paris,France.HBeAg（+）和（-）患者基因型ETV耐药10204060801001234累计发生率（%）0.2%0.5%1.2%51.2%1.2%663278149120108N=（年）基因型LVD耐药210002040608012345发生率（%）17405767NDHBeAg（+）患者58585858N=（年）基因型ADV耐药3HBeAg（-）患者0311182902040608010012345累计发生率（%）183134NANA60N=（年）现有数据–非头对头研究020406080100Cumulativeincidence（%）因基因型LdT耐药导致病毒突破4,54223912345NDNDNDHBeAg（+）HBeAg（-）458222458222N=（年）病毒性肝炎--LAMR：加用ADV或TDFADVR：加用LAM或改用Truvada（ETB+TDF）改用ETV或LdT（EASL&APASL2007）ETVR：

改用ADV或TDFLdTR：

加用ADV或TDFLAMR+ADVR：ADV（加量）

+ETV（1mg）AnnaLoketalHepatol2007；2：507-539WangY,etal.unpublisheddata耐药HBV感染的处理原则病毒性肝炎--图慢性HBV感染者的处理程序LiawYF,ChuCM,Lancet2009,373:582–592病毒性肝炎--图联合治疗中抗纤维化方法及潜在方法

病毒性肝炎--抗HBV药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化

干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者病毒性肝炎--表国内常用抗HBV药物特点比较DNA抑制血清学转换耐药变异每周花费（元）拉米夫定较高一般较高￥110.00阿德福韦一般一般较低进口￥149.00国产￥80.00*恩替卡韦最高一般最低￥273.00恩替卡韦1.0mg/dLAM-R时一般前低后高￥546.00替比夫定很高最高所有NAs中较高￥189.00普通干扰素最低较高无国产￥250.00*长效干扰素较低最高无￥1200.0*国产最低价病毒性肝炎--治疗:丙型肝炎抗病毒治疗药物

方法：IFN-α或IFN-α+病毒唑，联合治疗优于单药治疗PEG-IFN-α优于普通IFN-α-2aPEG-IFN与利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案利巴韦林禁忌者单用PEG-IFNα或IFNα今后：蛋白酶抑制剂（已通过临床验证）病毒性肝炎--治疗:丙型肝炎抗病毒治疗适应证只有确诊为血清HCVRNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗HCVRNA≥103ALT正常或轻度升高患者，只要HCVRNA阳性也可治疗病毒性肝炎--重型肝炎治疗：一般支持疗法早期治疗是提高存活率的关键新鲜冰冻血浆（FFP）、白蛋白或冷沉淀（含凝血因子及纤维连接蛋白）保证营养供给：1500~2000大卡/日纠正低血糖、低钠、低钾、缺氧及碱中毒等

病毒性肝炎--重型肝炎治疗：病因疗法抗病毒药物：LAM/ETV/LdT/ADV-用于HBV复制活跃者疗效满意免疫调节剂：胸腺肽