重点-临床药理学

PAGEPAGE5临床药理学一、口服降血糖药有磺酰脲类、胰岛素增敏药、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、餐时血糖调节药1.磺酰脲类：第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲第二代：格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮第三代：格列齐特=1\*GB2⑴药理作用：降血糖作用是通过：①与胰岛β细胞表面磺酰脲受体结合，阻滞ATP敏感的K+外流→细胞膜去极化增强电压依赖性Ca2+通道胞外Ca2+内流→胰岛β细胞分泌和释放胰岛素；②抑制胰高血糖素的分泌；③增加组织对胰岛素的敏感性。对正常人和糖尿病患者均有降血糖作用，对胰岛功能完全丧失或胰腺切除者无效。=2\*GB2⑵用途：=1\*GB3①大部份Ⅱ型糖尿病；体重正常或偏低者；尚保持一定的胰岛β细胞功能。=2\*GB3②I型糖尿病配合胰岛素用于对胰岛素耐受的病例。=3\*GB3③氯磺丙脲与格列本脲能促进抗利尿激素的分泌，治疗尿崩症。=3\*GB2⑶不良反应：①低血糖反应，发作较胰岛素缓慢，但持续时间可长达1-5天，可致死亡。②常见有皮肤过敏，胃肠不适，神经痛，也可致肝损害，尤以氯磺丙脲多见。③继发性失效，多在用药1月至数年后出现。换用其它磺脲类药物仍可能有效。=4\*GB2⑷部分药物的特点：氯磺丙脲：作用强，维持时间长，低血糖反应较多见。血中半衰期为30-36h，作用持续时间为22-65h。肝损害多见。格列吡嗪：抑制血小板凝集，低血糖反应较短暂。格列喹酮(糖适平)：由肝、胆清除适用于合并肾脏功能障碍的患者。致畸，影响注意力集中。格列齐特：抗凝强，低血糖反应罕见且较轻。2.胰岛素增敏药：罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等，能改善胰岛ß细胞功能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。作用机制：激活过氧化物酶增殖体受体γ，调节基因转录，=1\*GB3①阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性；=2\*GB3②改善胰岛Ｂ细胞；=3\*GB3③增加外周组织葡萄糖转运体的转录和合成；=4\*GB3④减低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子的表达；=5\*GB3⑤脂肪细胞分化，总数增加。主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。该类药物低血糖发生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。3.双胍类：甲福明(二甲双胍)、苯乙福明(苯乙双胍)降糖作用不依赖于胰岛功能的完整性，胰岛功能完全丧失的糖尿病人，仍有降血糖作用。双胍类对糖尿病病人有降血糖作用，对正常人去无作用。作用机制：减少食物吸收(轻泻)，促糖酵解抑糖异生，促进组织摄取与利用、消耗葡萄糖。适用于轻症糖尿病，尤其是肥胖病人、单用饮食控制无效者，常与磺酰脲类或胰岛素合用。不良反应：大剂量可引起吸收不良，易导致维生素B6及叶酸缺乏；严重时可发生乳酸血症、酮血症(促进糖的无氧酵解)，肝、肾功能不良者更易发生。4.α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖降血糖机制：抑制α-糖苷酶后，能减少碳水化合物水解变成糖的过程，降糖作用缓和。治疗Ⅱ型糖尿病。不良反应：胃肠道反应。服药期间应增加饮食中碳水化合物的比例，并限制单糖的摄入量，以提高药物疗效。5.餐时血糖调节药：瑞格列奈瑞格列奈为一种新的非磺酰脲类口服降血糖药。其作用机制与磺酰脲类相似，促进储存的胰岛素分泌。口服起效迅速(15min)，半衰期约lh，作用短暂，餐前给药可较好地控制餐后高血糖的出现。主要适用于2型糖尿病患者，老年糖尿病患者，糖尿病肾病者。二、抗菌药物(选择题)选药耐药金葡菌：苯唑西林；三四代头孢；沙星；万古霉素；新大环内酯；氨基苷；复方制剂绿脓杆菌：羧苄，哌拉；第三代头孢(头孢他定)；氨基苷(妥布，庆大，阿卡)；沙星；多粘；碳青霉稀类支原体，衣原体，军团菌，弯曲菌：大环内酯；沙星G+菌：青G；第一代头孢；大环内酯G-菌：广谱青；第三代头孢；氨基苷；沙星立克次体：四环素厌氧菌：甲硝唑；替硝唑；阿莫西林；甲硝唑；大环内酯；沙星；氨基苷无效弯曲菌：阿莫西林；甲硝唑；大环内酯；沙星；-拉唑；铋；硫糖铝一般菌轻度感染可用：四环素；SMZ+TMP流脑：青G；三代头孢；氯霉素；SD+TMP；沙星；哌拉伤，副伤寒：三代头孢；氯霉素；沙星骨：克林；林可；磷霉素；沙星胆道：头孢哌酮、头孢曲松；四环素类；大环内酯类；克林；林可；沙星前列腺：大环内酯；沙星；磺胺类；TMP；四环素。三、抗心律失常药(选择题2-3分)奎尼丁(Quinidine)适度阻滞心肌细胞膜钠通道直接作用：抑钠，钙，钾通道间接作用：=1\*GB3①抗M胆碱作用；=2\*GB3②抗α受体的作用。四、合理应用抗高血压药：1.有效治疗与终身治疗有效治疗：将血压控制在140/90mmHg以下；纠正尽量不用药的错误。目标血压：138/83mmHg。终身治疗：病因不明无法根治需终身治疗。2.保护靶器官：ACEI长效钙拮抗药、AT1受体阻断药有保护靶器官的作用。3.平稳降压：要求谷/峰比在50%以上。4.联合用药：①通过不同机制降压，可增加降压疗效；②不同类降压药物的副作用可能相互抵消；③不同峰效应时间的药物联合应用有可能延长降压作用时间；④联合用药一般只需小剂量，不良反应发生率。5.个体化治疗：1978年WHO专家组提出抗高血压药物的阶梯治疗方案。20世纪90年代抗高血压药物治疗方针从阶梯治疗方案转为个体化治疗方案，即根据病人的具体情况，如年龄、性别、种族、血压升高和重要器官损伤的程度及有无其它合并症等，选用药物。对病人进行抗高血压反应的敏感性试验。个体化治疗：=1\*GB2⑴伴糖尿病的降压药选择ACEI或ARB、钙拮抗剂。=2\*GB2⑵有左室肥厚的高血压应选择ACEI或ARB。=3\*GB2⑶有心衰的高血压首选利尿剂。在病情稳定后，加用ACEI或β-受体阻滞剂(卡维地洛)。=4\*GB2⑷高血压，又有肾病：肾功正常可选ACEI或ARB，如已有肾功不全应选中枢性α2受体激动药中的甲基多巴和利尿剂。=5\*GB2⑸有心绞痛的高血压患者应首选钙拮抗剂和β-受体阻滞剂。=6\*GB2⑹有血脂异常的高血压患者：首选钙拮抗剂、ACEI、α-受体阻滞剂。尽量避免使用β-受体阻滞剂及利尿剂。=7\*GB2⑺高血压伴痛风：免用利尿剂，选用ARB-氯沙坦(科素亚。=8\*GB2⑻有喘息性支气管炎的高血压：可选用利尿剂或钙拮抗剂但应注意低氯血症。如在用ACEI时引起咳嗽，可以改选ARB。而非选择性β-受体阻滞剂应该禁用。=9\*GB2⑼合并外周血管病的高血压：可用钙拮抗剂、ACEI、α1受体阻滞剂或血管扩张剂。不能用非选择性β-受体阻滞剂。=10\*GB2⑽阳痿的高血压：首选α-受体阻滞剂特拉唑嗪或缬沙坦，尽量不用利尿剂、β-受体阻滞剂。=11\*GB2⑾妊娠高血压：最好选用中枢性α2受体激动药甲基多巴、钙拮抗剂尼卡地平(佩尔地平)、尼群地平，而ACEI、ARB可致胎儿畸形，必须禁用。=12\*GB2⑿需要预防脑卒中的高血压：首选钙拮抗剂和ARB或ACEI。五、新药临床试验与药物临床试验管理规范(至少20分)新药：指我国未生产过的药品。增加新的适应症，改变给药途径制成新复方制剂和改变剂型的亦属新药范围。我国将新药分为中药、化学药品和生物制品三大类。GCP：是有关临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录分析、总结和报告。凡药品进行各期临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试验，均须按GCP进行。临床试验方案必须由参加试验的研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。如何保护受试者权利：=1\*GB3①经过伦理委员会批准；=2\*GB3②受试者签署知情同意书。新药的临床试验：=1\*ROMANI、=2\*ROMANII、=3\*ROMANIII、=4\*ROMANIV期临床试验=1\*ROMANI期临床试验：是新药人体试验的起始期，受试对象主要是健康志愿者和轻症病人。研究人体对受试药的耐受程度及药代动力学，为=2\*ROMANII期临床试验用药方案提供科学依据。=1\*GB2⑴试验前准备=1\*GB3①获得SFDA的批文，及药检部门对该批新药的质量检验合格证明。=2\*GB3②研究者审查全部临床前研究资料，并制定试验方案。并报伦理委员会通过。研究者应复习临床前药理与毒理研究资料，并掌握研究计划内容与要求。=3\*GB3③签署知情同意书。=2\*GB2⑵耐受性试验=1\*GB3①分组：毒性小的药物组间距可大些(分组少一些)；毒性大的药物组间距可小些(分组多一些)。各个试验组剂量由小到大逐组进行，每组6-8人，不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。=2\*GB3②确定最小初试剂量：有同样药临床耐受性试验参考(国外文献)，取其起始量1/2作为起始剂量；有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量；同类药临床有效量的1/10；无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量。=3\*GB3③确定最大试验剂量：同一药、同类药或结构相近的药物的单次最大剂量；大动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10；大动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2；最大剂量范围内应包括预期的有效剂量；注意可操作性。当剂量递增到出现第一个轻微不良反应时，虽未达到最大剂量，试验亦应结束。=3\*GB2⑶药动学试验：=1\*GB3①受试人数：20-30人=2\*GB3②分组：对照=3\*GB3③测定人体药物代谢动力学参数：血药浓度达峰时间(Tmax)，峰浓度(Cmax)，清除半衰期(t1/2b)，分布容积(Vd)，清除速率常数(Ke)，清除率(Cl)，血药浓度时间曲线下面积(AUC)等。判断受试药与参比制剂的生物等效性，这是考核仿制新药制剂内在质量的重要指标之一。生物等效性试验包括：①生物利用度比较试验；②随机对照试验。Ⅱ期临床试验：在随机对照条件下详细考察药物的疗效、适应证和不良反应，对新药的安全有效性作出确切评价，据此推荐临床给药剂量。对照性临床试验的设计原则(4性)：=1\*GB3①受试对象的选择应具有代表性：入选标准、排除标准及淘汰标准=2\*GB3②试验分组的随机性：具相等机会，不受试验者或受试者的主观意愿或客观因素的影响。=3\*GB3③试验结果应具有重复性。=4\*GB3④临床试验设计应具备合理性：专业技术的要求和临床统计学要求。且要方便易行。对照试验一般原则：=1\*GB3①应符合“齐同可比”的原则(均衡原则)。=2\*GB3②对照组应能具备监控条件变化的作用。=3\*GB3③应考虑精神因素的影响(安慰剂，双盲法)。=4\*GB3④阳性对照选公认有效的药物；阴性对照用安慰剂(仅用于慢性病人)。1.随机化：临床对照试验中各组病例的分配必须实行随机化(Randomization)。(1)掷币法与随机数字表法：常用于大样本临床试验流行病学调查研究，或临床单项指标大样本观察比较，不太适用于小样本临床对照试验。(2)随机化区组方法的应用：=1\*alphabetica.二组例数相等的随机区组设计：适用于病人条件相似，要求二组病例数相等时。①利用随机数字表中的数字；②利用区组随机表随机分配。=2\*alphabeticb.配对随机区组设计：使一项总的随机对照试验由若干个随机区组组成。使试验设计既符合随机化要求，又在一些主要特点上做到均匀分配。(3)多中心随机化2.合理设置对照：(安慰剂或有效药)=1\*alphabetica.安慰剂对照(阴性对照)：不含任何药理活性成分(如淀粉或乳糖)，且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同的制剂。适用于慢性或功能性疾病药物的临床试验，安慰剂效应(精神甚至躯体反应)，目的是避免假阳性结果。=2\*alphabeticb.有效药对照(阳性对照)用于急重疾病。选择原则：=1\*GB3①国家卫生行政部门正式批准上市的有效药品或药典收载的药品。=2\*GB3②应是本项临床试验适应症常规治疗药物，作用机制用药方式方面与受试药有一定可比性。3.盲法设计：消除试验者和受试者主观愿望和判断对试验结果的影响。单盲法：只对受试者实行盲法。消除来自受试者主观偏因的影响。仅适用于有明确客观疗效指标的适应症。双盲法：试验者和受试者双方均不知所用的药物是受试药还是对照药。避免试验者与受试者主观偏因的影响。双盲双模拟法：A药组加B药安慰剂，B药组加A药安慰剂，则两组均分别用一真一假两种药，外观与气味均无不同。三盲法：是研究对象、观察者和资料整理分析者均不知道研究对象分组和处理情况，只有研究者委托的人员或药物的制造者知道，直到试验结束时才公布分组和处理情况。4.合理样本大小：重复性是消除试验误差的重要手段。Ⅱ期临床试验观察的病例数不少于100例；对于恶性肿瘤、危重病例及特殊病种所需例数，可根据具体情况而定。避孕药要求不少于1000例。保胎药与影响胎儿及子代发育的药应对婴儿进行全面观察，包括发育、智力等。常用对照性临床试验设计方法：=1\*GB3①平行对照设计：同期进行试验观察，有利于消除时间和条件等因素造成的误差。=2\*GB3②交叉对照设计：减少抽样误差以及顺序误差A组(受试药洗脱期对照药)TOR；B组(对照药洗脱期受试药)ROT=3\*GB3③序贯对照试验Ⅲ期临床试验：在Ⅱ期临床试验基础上，通过扩大临床试验在多中心较大范围内进行药物评价，试验单位不少于3个，试验组人数要求不少于300例，其他要求与Ⅱ期试验相同。对某些比较复杂的技术标准或测试方法事先进行讨论或培训，统一方法和标准，对临床试验进行质量控制。Ⅳ期临床试验：又称上市后监察，主要是进一步考察新药的安全性和有效性。应进行多中心临床试验(30个单位以上)。安排在地理环境及民族分布不同的地区，以扩展受试对象的代表性。(一般2000例以上，特殊疑难病例可仅需500例以上)。Ⅳ期临床试验内容包括：①扩大临床试验对药物提供更可靠的评价依据。②以特殊病人为对象的临床试验;对特殊对象进行临床用药评价。③补充临床试验，在试生产期按新药审批时提出的要求补充某些方面的临床试验。④不良反应监测，以发现一些发生率低的不良反应。六、药物不良反应的分类：=1\*GB2⑴Davis分类法A型：是原有药理作用，副作用和不良反应的进一步增强和发展，如胰岛素所致低血糖，苯妥英钠引起神经系统毒性等。特点：严重程度与用药剂量有关。一般能预测。发生率高，死亡率较低。B型：是与固有药理作用无关的异常反应。特点是与剂量无关。主要与机体的特异体质有关，如变态反应。难以预测，发生率较低，但其死亡率较高。=2\*GB2⑵Inman分类法：A型；B型；C型。C型：以疾病形式出现，如糖尿病，癌症。国家卫生部ADR监察中心制定的原则：①疾病发生的时间性：开始用药时间与可疑ADR出现时间有无合理的先后关系。②对其他致病因素的排除：可疑ADR能否用其它原因解释。③其他有关文献的支持：可疑ADR是否符合该药已知的ADR类型。④撤药反应：停药或减量后可疑ADR能否消失或减轻。⑤激发试验：再次接触是否出现同样反应。七、药物相互作用引起的严重不良反应：高血压危象；严重的低血压反应；心律失常；出血；呼吸肌麻痹；低血糖反应；严重的骨髓抑制；听力损害；肾上腺皮质功能衰竭。=1\*GB3①高血压危象：单胺氧化酶抑制剂(格列本脲;呋喃唑酮)与促进去甲肾上腺素自贮存部位释放药(麻黄碱;间羟胺)、三环类抗抑郁药、胍乙啶及左旋多巴合用，会引起去甲肾上腺素的大量积累，出现高血压危象。=2\*GB3②严重的低血压反应：氯丙嗪不宜与氢氯噻嗪、呋噻米等合用(这些利尿药有降压作用)；普萘洛尔不宜与氯丙嗪、哌唑嗪合用。=3\*GB3③心律失常：奎尼丁与氯丙嗪、氢氯噻嗪合用=4\*GB3④出血：香豆素类口服抗凝药(华法林)与保泰松、甲氰咪胍；双香豆素+氯霉素。=5\*GB3⑤呼吸肌麻痹：氨基苷类＋全麻药、琥珀胆碱、硫酸镁、普鲁卡因胺、氯霉素=6\*GB3⑥低血糖反应：口服降糖药＋长效磺胺、保泰松、呋噻米；氯霉素、保泰松；β受体阻断药。=7\*GB3⑦严重的骨髓抑制：甲氨蝶呤＋水杨酸类、磺胺类、呋塞米；别嘌醇＋硫唑嘌呤、巯嘌呤。=8\*GB3⑧听力损害：氨基苷类＋利尿药、抗组胺药八、药动学非线性动力学过程：某些药物在体内的降解速率受酶活力的限制，通常在高浓度时是零级动力学过程，而在低浓度时是一级动力学过程，称Michaelis-Menten动力学过程。因为动力学过程在数学上呈非线性关系，故又称为非线性动力学过程。累积系数Rc：给药多次后，药物将在体内积累，药物达稳态的平均血药浓度(`C)与一次给药后的平均血药浓度(C1)之比值称为积累系数。Rc=`C/C1=1/(1-e-kτ)负荷剂量(loadingdose)：凡使首次给药达到稳态水平的剂量称为负荷剂量。负荷量X*=X0（1/1-e-Kτ)=维持量×