重症患者抗凝治疗的那些事儿

关于重症患者抗凝治疗的那些事儿重症患者的抗凝

ACS、DIC、PE、AF、脑梗塞、CRRT患者……抗凝策略都一样吗？肝素、低分子肝素、华法林……第2页,共73页，星期六，2024年，5月对凝血机制认识的进展第3页,共73页，星期六，2024年，5月内皮损伤诱发血栓形成示意图凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带

胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428第4页,共73页，星期六，2024年，5月动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。附壁血栓：（心房心室中）血栓较大比较复杂未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施第5页,共73页，星期六，2024年，5月传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径内源性(接触因子)途径外源性(组织因子)途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活激活DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237第6页,共73页，星期六，2024年，5月对传统凝血模式的质疑内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832XII因子缺乏患者无出血倾向?第7页,共73页，星期六，2024年，5月血栓形成由外源性途径开始内源性途径外源性途径DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832第8页,共73页，星期六，2024年，5月IIa因子在凝血机制中的作用内源性凝血途径外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白血小板激活激活激活激活激活激活VIIa组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:41-48第9页,共73页，星期六，2024年，5月外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活XIIa因子参与接触性血栓形成VIIa组织因子RenneT,etal.JEM.2005(202)2:271-281DavieEW,etal.Biochemistry.1991(30)43:10363-10370第10页,共73页，星期六，2024年，5月小结血栓形成与内皮损伤有关IIa因子在凝血机制中的作用不容忽视血栓形成途径分为外源性途径与接触性血栓途径XII因子参与接触性血栓形成第11页,共73页，星期六，2024年，5月常用抗凝药物抗凝机制第12页,共73页，星期六，2024年，5月三大抗凝体系外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白XIIa接触性血栓途径激活激活激活激活激活VIIa组织因子AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175组织因子途径抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S第13页,共73页，星期六，2024年，5月肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.2008;451:914-918组织因子普通肝素低分子肝素

水蛭素

磺达肝癸钠

纤维蛋白原纤维蛋白XIIa第14页,共73页，星期六，2024年，5月肝素类抗凝药物抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径XIIa激活激活激活激活激活激活VIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血酶III第15页,共73页，星期六，2024年，5月分子量5400以上才具有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175CanalesJF,etal.AmJCardiovascDrugs.2008;8(1):15-25肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用,为分子链长度依赖性XaAT肝素分子链IIaAT肝素分子链抗IIa示意图抗Xa示意图肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度第16页,共73页，星期六，2024年，5月抗IIa活性随分子量增加而升高各类肝素分子量抗IIa活性与肝素分子量相关抗Xa活性1IU/ml时的抗IIa活性GerotziafasGT,etal.JThrombHaemost2007;5:955–962第17页,共73页，星期六，2024年，5月普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-6000d

抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性常用肝素类药物的分子量ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175第18页,共73页，星期六，2024年，5月肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性抗凝药物代表药物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素法安明(达肝素)依诺肝素那曲肝素抗Xa大于抗IIa活性戊糖磺达肝癸钠只有抗Xa活性水蛭素类比伐卢定只有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175第19页,共73页，星期六，2024年，5月外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径VIIaDavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832组织因子第20页,共73页，星期六，2024年，5月肝素、低分子肝素抗IIa活性差异药物平均分子量(D)抗Xa/抗IIa比例UFH:普通肝素15000100：100Tinzaparin:亭扎肝素6750100：50

Dalteparin:达肝素6000100：40

Nadroparin:那屈肝素4500100：28

Enoxaparin:依诺肝素4200100：20

Fondparinux:磺达肝癸钠1725100：0肝素类及戊糖抗Xa/抗IIa比值GerotziafasGT,etal.JThrombHaemost2007;5:955–62第21页,共73页，星期六，2024年，5月总结IIa因子在血栓形成中的作用不容忽视抗IIa活性与肝素分子量相关低分子肝素中达肝素抗Xa/抗IIa比值更趋合理第22页,共73页，星期六，2024年，5月抗凝药种类凝血酶间接抑制剂：肝素、低分子量肝素凝血酶直接抑制剂：Dabigatran（达比加群酯）、比伐卢定维生素K拮抗剂：华法林X因子抑制剂：

Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban（阿哌沙班

）第23页,共73页，星期六，2024年，5月重症患者的抗凝，我们需要关注什么？第24页,共73页，星期六，2024年，5月关注抗凝的利弊关注抗凝策略关注抗凝的并发症第25页,共73页，星期六，2024年，5月

ACS的抗凝第26页,共73页，星期六，2024年，5月ACS的抗凝抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用；有助于促进和维持冠脉再灌注；限制MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能；加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效。第27页,共73页，星期六，2024年，5月对于大于>48h的抗凝治疗，为防止UFH导致的HIT，应把UFH换成依诺肝素STEMI从链激酶溶栓不使用肝素，到使用肝素，到使用依诺肝素，有越来越多的循证依据STEMI的介入治疗有越来越多的使用依诺肝素的循证依据第28页,共73页，星期六，2024年，5月

肺栓塞的抗凝治疗第29页,共73页，星期六，2024年，5月肺栓塞的抗凝治疗初始抗凝治疗急性肺栓塞初始抗凝治疗的目的是减少死亡及再发栓塞事件。长期抗凝治疗急性肺栓塞患者长期抗凝治疗的目的是预防致死性及非致死性静脉血栓栓塞事件。第30页,共73页，星期六，2024年，5月肺栓塞的抗凝治疗怀疑急性肺栓塞的患者等待进一步确诊过程中即应开始抗凝治疗。(1C)高危患者溶栓后序贯抗凝治疗。（1A）中、低危患者抗凝治疗是基本的治疗措施。（1A）第31页,共73页，星期六，2024年，5月VitaminK拮抗剂(INR2.0-3.0)≥3月LMWHorUFH或磺达肝癸至少5天(untilINR>2)初始治疗（怀疑PE开始）长期治疗急性PE推荐在第一天即启用VKA+PE抗凝治疗方案第32页,共73页，星期六，2024年，5月普通肝素抗凝治疗普通肝素应用指征肾功能不全患者（因普通肝素经网状内皮系统清除，不经肾脏代谢）。高出血风险患者（因普通肝素抗凝作用可迅速被中和）。对其他急性肺栓塞患者，低分子量肝素可替代普通肝素。第33页,共73页，星期六，2024年，5月普通肝素抗凝治疗方法

常用的普通肝素给药方法是静脉滴注，首剂负荷量为80U/kg（一般3000－5000U)，继之700～1000U/h或18U/kg/h维持。用普通肝素治疗需要监测激活的部分凝血活酶时间（APTT）,APTT至少要大于对照值的1.5倍（通常是1.5倍～2.0倍）。第34页,共73页，星期六，2024年，5月

根据APTT调整普通肝素用量的方案

APTT肝素剂量的调节秒控制倍数首剂负荷量80IU/kg静脉推入,

随后18IU/(kg.h)维持

<35<1.280IU/kg

再次静脉推入,然后增加4IU/(kg.h)[22IU/kg.h]36

451.2

1.540IU/kg

再次静脉推入,然后增加2IU/(kg.h)46

701.5

2.3维持原剂量

71

902.3

3.0将维持量减少2IU/(kg.h)>90>3.0停药1h,随后减量

3IU/(kg.h)继续给药第35页,共73页，星期六，2024年，5月低分子肝素抗凝治疗与普通肝素比，磺达肝癸钠与低分子量肝素具有同样的抗凝效果,且无需监测APTT。第36页,共73页，星期六，2024年，5月低分子量肝素和磺达肝癸钠给药方案药物 剂量 间隔时间Enoxaparin 1.0mg/kg 每12h一次（依诺肝素）or1.5mg/kg 每天一次Tinzaparin 175U/kg 每天一次（亭扎肝素）Fondaparinux 5mg(体重50kg) 每天一次（磺达肝素） 7.5mg(体重50–100kg) 10mg(体重100kg)第37页,共73页，星期六，2024年，5月口服抗凝药抗凝治疗

最常用口服药物为华法林，初期应与肝素重叠使用，直到INR达标（2.0－3.0）2天后再停用肝素。对于年轻（小于60岁）患者或者既往健康的院外患者而言，起始剂量通常为10mg；而对于老年及住院患者，起始剂量通常为5mg，以后根据国际标准化比值（INR）调整剂量,长期服用者INR宜维持在2.0～3.0之间第38页,共73页，星期六，2024年，5月抗凝治疗时程急性肺栓塞的抗凝时间长短应个体化，一般至少需要3个月。如果急性肺栓塞（0.5％－5％患者）发展成慢性血栓栓塞性肺动脉高压者应长期抗凝治疗。如果急性肺栓塞治疗成功，症状基本消失，无右心压力负荷，影像学检查肺栓塞基本消失者应根据血栓形成的诱发因素类型决定抗凝时程。第39页,共73页，星期六，2024年，5月抗凝治疗时程由暂时或可逆性诱发因素（服用雌激素、临时制动、创伤和手术）导致的肺栓塞患者推荐抗凝时程为3个月。（1A）对于无明显诱发因素的首次肺栓塞患者（特发性静脉血栓）建议抗凝至少3个月，3个月后评估出血和获益风险再决定是否长期抗凝治疗，对于无出血风险且方便进行抗凝监测的患者建议长期抗凝治疗。（1A）对于再次发生的无诱发因素的肺栓塞患者建议长期抗凝。（1A）对于静脉血栓栓塞危险因素长期存在的患者应长期抗凝治疗，如癌症患者、抗心脂抗体综合征、易栓症等。（1C）第40页,共73页，星期六，2024年，5月

急性脑梗塞的抗凝治疗第41页,共73页，星期六，2024年，5月急性脑梗塞的抗凝治疗1.对大多数急性缺血性卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗(I级推荐,A级证据)。2.关于少数特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险、效益比后慎重选择(Ⅳ级推荐,D级证据)。3.特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在24h后使用抗凝剂(I级推荐,B级证据)。第42页,共73页，星期六，2024年，5月急性脑梗塞的抗凝治疗抗凝治疗的目的主要是防止缺血性卒中的早期复发、血栓的延长及防止堵塞远端的小血管继发血栓形成，促进侧支循环。但对急性期抗凝治疗多年来一直存在争议。第43页,共73页，星期六，2024年，5月建议：(1)一般急性脑梗死患者不推荐常规立即使用抗凝剂。

(2)溶栓治疗的患者，不推荐在24小时内使用抗凝剂，以后可考虑使用低分子肝素。第44页,共73页，星期六，2024年，5月(3)下列情况无禁忌证时，可考虑选择性使用抗凝剂：①容易复发卒中的心源性脑梗死（如人工瓣膜、心房纤颤，心肌梗死伴附壁血栓、左心房血栓形成等）患者。②缺血性卒中伴有蛋白c缺乏、蛋白s缺乏、活性蛋白c抵抗等易栓症患者；症状性颅外夹层动脉瘤患者；症状性颅内外动脉狭窄患者。③卧床的脑梗死患者可使用低剂量肝素或相应剂量的低分子肝素预防深静脉血栓形成和肺栓塞。第45页,共73页，星期六，2024年，5月(1)普通肝素(unfactionatedheparin，UFH)虽然普通肝素在国外常用于脑梗死的治疗，但全量的普通肝素作为一种治疗选择尚无临床试验报告，低或中等剂量普通肝素皮下注射治疗急性脑梗死的随机对照试验(IST)显示：虽然肝素可降低卒中的早期复发，但出血风险也同时增加。(2)低分子肝素(LowMolecularWeight，LMW)国外一些研究显示低分子肝素治疗缺血性卒中疗效不明显。但一项香港的试验用两种剂量的低分子肝素皮下注射治疗缺血性卒中10天，大剂量组6个月时死亡率降低，但另3个临床试验没有同样的结果。第46页,共73页，星期六，2024年，5月(3)类肝素美国的TOAST试验显示类肝素不降低卒中复发率，也不缓解病情的发展。但在卒中亚型分析时发现类肝素可能对大动脉硬化型卒中有效。第47页,共73页，星期六，2024年，5月

DIC的抗凝治疗第48页,共73页，星期六，2024年，5月DIC的治疗1.原发病治疗（去除或治疗原发原因）2.抗凝治疗，阻断DIC病理过程3.补充缺乏的凝血成分（血浆、冷沉淀、血小板及纤维蛋白原制剂）4.抑制纤溶亢进（EACA1g/h、PMABA0.2-0.5/日、抑肽酶8万-10万/日）第49页,共73页，星期六，2024年，5月DIC的抗凝治疗（一）原则：

1.高凝期：仅仅抗凝治疗

2.消耗期：先补缺后抗凝

3.纤溶亢进期：一补缺，二抗纤溶，三抗凝第50页,共73页，星期六，2024年，5月DIC的抗凝治疗（二）1.肝素仍是抗凝药物首选；2.原则是早用、疗程足，约1周左右，取决于病情控制情况；3.主张低剂量，推荐剂量成人约300-600u/h，连续静滴，也可以皮下；4.应常规监测APTT,维持正常对照1.5-2.5倍；5.每8H（必要时4H）复测实验室指标，评价疗效，调整治疗方案；第51页,共73页，星期六，2024年，5月DIC的抗凝治疗（三）

6.重症DIC或合并酸中毒者应适当增加肝素剂量，而合并肝肾功能损害应减少剂量；

7.大手术后或BPC<3万不是抗凝绝对禁忌症，颅出血和尚未控制的严重出血是绝对禁忌症；

8.不主张进行抗纤溶治疗；

9.对激素治疗存在争议

10.其他抗凝药物可在发生HIT时使用；

11.有低分子肝素取代普通肝素的趋势。

第52页,共73页，星期六，2024年，5月DIC抗凝治疗的一些问题1.抗凝的禁忌症：1.活动性出血或脑出血；2.DIC晚期，抗凝是相对禁忌症。2.抗凝时机：越早越好3.抗凝效果评估：Fb及TT一般24小时恢复正常，BPC回升需数日或数十日，ATIII回升，有效。4.特殊DIC的抗凝：肝病合并DIC，谨慎抗凝，需补足凝血因子再抗凝。第53页,共73页，星期六，2024年，5月DIC抗凝治疗的一些问题5.其他抗凝及抗血小板药物：

1）复方丹参20-40ml2次/日，3-5天；

2）低分子右旋糖甘500ml，1次/日，3-5天；

3）双嘧达莫200-500mg静滴，1次/日；

4）阿斯匹林50-250mg，2-3次/日，5-10天；

5）水蛭素不依赖ATIII，高凝期尤其适宜，0.05mg/kg.h，静滴，4-9天，有效率80%；

6）脉酸脂，蛋白酶抑制剂，对凝血酶及纤溶酶均有抑制作用，在日本作为DIC常用药物，1-2g/d,静滴，2次/日，7-10天。第54页,共73页，星期六，2024年，5月使用肝素存在的疑虑1.出血风险，对于血小板＜3万及DIC中晚期纤溶亢进期2.抗凝效果：对于ATIII被大量消耗时是否能起到作用3.HIT：发生概率低。4.肝病合并DIC：重症肝病时多种凝血因子缺乏，抗凝治疗慎重，最好在补充凝血因子及血浆后再使用，在Fb达2.0、BPC达5万及补足ATIII后再使用，并严密监测，若APTT明显升高，及时给予终止并中和及补充血浆。第55页,共73页，星期六，2024年，5月房颤患者的抗凝治疗在ICU中多见合并房颤患者抗凝策略因病而异（急性，慢性，合并其他疾病情况）第56页,共73页，星期六，2024年，5月抗凝治疗房颤抗凝治疗：CHADS2评分房颤转复抗凝：升级（＜48h肝素化）第57页,共73页，星期六，2024年，5月危险分层-CHADS2评分新拓展

危险因素

2006ACC/AHA/ESC

CHADS2积分

2010ESC

房颤指南CHA2DS2VASc积分慢性心衰/左心功能障碍（C）11高血压（H）11年龄>75岁（A）12糖尿病（D）11卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）22血管疾病（V）1年龄65-74岁（A）1性别（女性）（Sc）1最高积分69老新

≥2分口服抗凝治疗第58页,共73页，星期六，2024年，5月抗凝药的选择CHADS2评分＜1分：ASA81-325mg

CHADS2评分≥1分：ASA81-325mg或华法林CHADS2评分≥2分:

华法林第59页,共73页，星期六，2024年，5月华法林通过减少凝血因子II、VII、IX与X的合成等环节发挥抗凝作用。只有所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，因此华法林的最大疗效多于连续服药4-5天后达到，停药5-7天后其抗凝作用才完全消失。

开始治疗给予1.5-3.0mg/d，使INR2.0-3.0INR值持续稳定，每4周监测1次INR即时检测技术（point-of-caretest,POCT）第60页,共73页，星期六，2024年，5月影响INR的因素VitK、利福平、泻药、苯妥英钠、苯巴比妥、螺内酯等阿司匹林、红霉素、胺碘酮、奎尼丁、他汀类、丹参、水蛭等药物水肿、华法林耐药、甲低等肝脏疾病、心衰、甲亢等疾病降低INR升高INR因素第61页,共73页，星期六，2024年，5月INR增高或发生出血性并发症的处理分类需采取的措施INR>3.0，但≤5.0，无出血并发症减量或停服一次INR>5.0，但＜9.0，无出血并发症停华法林；肌注VitK1（1-2.5mg），6-12小时后复查INR，INR＜3后重新以小剂量华法林开始治疗INR>9.0，无出血并发症停华法林；肌注VitK1（5mg），6-12小时后复查INR，INR＜3后重新以小剂量华法林开始治疗。若患者具有出血高危因素，可考虑输注凝血因子严重出血（无论INR水平如何）停华法林；肌注VitK1（5mg），输注凝血因子，随时监测INR，稳定后重新评估华法林治疗的必要性第62页,共73页，星期六，2024年，5月HAS-BLED出血风险积分字母临床特点计分H高血压1A肝、肾功能异常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波动1E老年（如年龄＞65岁）1D药物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分积分≥3分，提示出血高风险！须警惕，并定期复查积分0-2分，出血低风险第63页,共73页，星期六，2024年，5月特殊人群的抗凝治疗围手术期抗凝治疗：

若非急诊手术，术前5天左右停用华法林，使INR≤1.5；若INR>1.5，但患者需要及早手术，口服