食品中外源外源化学物的致癌作用

回顾致突变类型基因突变染色体畸变染色体数目异常1.以DNA为靶2.对DNA合成和修复有关的酶系统作用对纺锤体的毒作用突变的不良后果

体细胞突变

生殖细胞突变

癌变致畸衰老等配子死亡死胎自发流产先天畸形3第十章

食品中外源化学物的致癌作用4肿瘤的概念良性肿瘤：呈膨胀性生长，与周围组织有明显界限，多有胞膜，对机体破坏较小。恶性肿瘤癌：胃癌、肝癌等肉瘤：平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤等

是一种基因病，是指细胞在致瘤因素作用下，基因发生了改变，失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。这种新生物常形成局部肿块，因而得名。增殖失控，细胞异常分化，且具有侵袭和转移能力根据肿瘤的生物学特性及其对机体的危害性的不同

5毒理学中“癌”的概念是广义的包括：

➢癌➢肉瘤➢良性肿瘤6肿瘤是一类严重影响人类健康和生命的疾病➢恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症➢我国恶性肿瘤在各种死因中排列第二位，城市已排列首位71950-2005年间我国肿瘤死亡率趋势36.9115.34123.92135.59114.2346.1219451960197519902005年份020406080100120140160肿瘤死亡率（1/10万）癌症怎么发生的？81775年由英国的Pott报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴囊癌的主要病因。瑞典的Reher观察到，苯胺染料生产工人膀胱癌的发病率升高，当时认为苯胺为致癌原因，后来发现主要与在其生产中同时存在的联苯胺及β-萘胺有关。英国的Kennaway从焦油沥青中分馏出致癌物苯并（a）芘，又陆续报导了一些多环芳烃类物质可引起肿瘤的发病率提高。9主要致癌因素物理因素

如电离辐射。经常接触X射线的医务人员中，白血病、皮肤癌、甲状腺癌的发病率均高于不接触X射线的医务人员。国外388名15岁以下儿童患中枢神经系统肿瘤发病率与其父亲从事电离辐射有关。化学因素

黄曲霉素、苯并芘等生物因素

乙型肝炎病毒——

肝癌乳头状瘤病毒——食管癌、人类宫颈癌

EB病毒——鼻咽癌和恶性淋巴瘤10➢肿瘤发生过程是宿主与环境之间发生复杂的、动态的相互作用过程重要的宿主因素----遗传构成、健康状况和生活方式（如饮食习惯、吸烟等）主要的环境因素----食物、环境污染、职业一般估计，80%～90%的人类肿瘤与环境有关，其中主要是化学因素肿瘤是可以预防的11➢要降低肿瘤的发生率，首先必须识别、鉴定化学致癌因素和有害的生活方式，阐明其作用机理，然后采取措施加以防治研究化学致癌作用具有重要的作用12一化学致癌物质1.什么叫化学致癌物？什么叫化学致癌作用？2.化学致癌物的分类13❖化学致癌物：指凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化学物。如黄曲霉毒素、苯并（a）芘

❖化学致癌作用：指化学致癌物在体内引起肿瘤的过程。1.什么叫化学致癌物？什么叫化学致癌作用？14剂量依赖：单个剂量越大，发生率越高，潜伏期越短；多个联合作用。潜伏期长：发生前，很长的发展阶段；可遗传到下一代细胞：可被非致癌因子调控：促癌剂再生能力强的组织细胞易发生癌变致癌活性具有多元性的特点：一物多癌化学致癌物具有特征15直接作用靶分子；代谢活化：1相和2相反应；代谢灭活：致癌性减弱、极性增高二、化学致癌物的代谢活化与灭活16化学致癌机制分为：➢DNA靶子：即造成DNA损伤而引发肿瘤的遗传毒性机制；前癌基因和抑癌基因➢

非DNA靶子：1.作用于纺锤体系统；2.作用于DNA修复或基因表达调控有关的酶系统。

从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变导致的疾病。三、化学致癌物作用的靶子四、化学致癌物分类

化学物质的人类致癌性分级（IARC，900种）级别

分类依据Ⅰ确定人类致癌物 动物致癌试验和人类流行病学观察资料充分(108种)Ⅱa很可能人类致癌物 动物诱癌作用确切，但人类流行病学资料有限(64种)Ⅱb可能人类致癌物 动物诱癌作用资料有限，人类流行病学资料缺乏(272种)Ⅲ可疑致癌物目前资料还不能划归致癌物，也不能否定致癌性(508种)Ⅳ非人类致癌物目前资料未见致癌性(1种)(1)IARC分类：根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类(证据的强度)182.化学致癌物的分类(2)根据致癌机制分类遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物促长剂内分泌调控剂细胞毒剂过氧化物酶体增殖剂免疫抑制剂固态物质直接致癌物各种烷化剂、某些金属如铬、镍、砷等。间接致癌物多环芳烃、芳香胺类、黄曲霉毒素，亚硝胺类等19一、化学致癌过程：一个多因素、多基因参与的多阶段过程1、致癌过程有多个癌症有关的基因参与前癌基因：生长与增殖基因；肿瘤抑癌基因：程序性死亡基因易感基因2、不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以至同一肿瘤不同地区所见的遗传变化是不同的；3、多种环境致癌物、致癌因子或条件可以协同作用4、个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响。第二节化学致癌机制与过程20化学致癌过程正常细胞肿瘤细胞肿瘤，并转移到机体其他组织？？1.引发阶段（Initiation)(启动阶段)DNA基因突变致癌物单个细胞或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变。启动细胞启动剂21(三)化学致癌过程二、化学致癌作用的机制1.引发阶段（Initiation)：启动阶段引发阶段的主要特征➢不可逆的将正常细胞转变为肿瘤细胞的起始步骤;➢需要通过细胞分裂增殖加以固定➢“纯”引发作用在无促长时不导致肿瘤22(三)化学致癌过程二、化学致癌作用的机制2.促进阶段（Promotion)启动细胞某些因素克隆扩增细胞群（良性肿瘤）促进剂或促癌剂促癌剂：1.人类环境中存在的因子如高盐与高脂饮食、糖精和香烟烟雾等；2.人体内自然存在的内源性物质，如雌激素对乳腺癌，胆酸对结肠癌和肝癌。23(三)化学致癌过程二、化学致癌作用的机制2.促进阶段（Promotion)促进阶段的主要特征➢启动剂作用之后，促癌剂的慢性作用将引起肿瘤;➢只有促癌剂的慢性作用而没有启动剂的作用也不会引起肿瘤；➢启动必须发生在促进之前；➢促进在早期阶段是可逆的。24(三)化学致癌过程二、化学致癌作用的机制3.进展阶段（Progression)：演变阶段良性肿瘤恶性肿瘤

恶性肿瘤具有侵袭性：癌细胞通过溶解和穿透组织的基底膜，可以在血液中生存并对免疫系统产生抗性，能耐受许多治疗药物的毒作用，刺激血管的新生，产生新的血管使肿瘤细胞能从血液中获得营养物质和养分，最终的结果是不管宿主如何试图破坏它，肿瘤都能存活下来并不断扩展。演变剂：砷酸盐、石棉纤维等25

兼具启动、促进和演变3种作用的化学致癌物叫完全致癌物。进展阶段的主要特征➢不可逆➢伴随生长率和侵袭性的增加出现核型异常➢可见良性和/或恶性肿瘤➢演变剂可促进细胞进入该阶段，但可能不是引发剂➢可以发生自发的进展作用(三)化学致癌过程二、化学致癌作用的机制3.进展阶段（Progression)：演变阶段26正常上皮结肠癌的多阶段模型上皮过度增殖早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤癌症转移引发阶段促长阶段进展阶段27二、细胞基因与致癌

癌基因：是一类能引起细胞恶性转化及癌变的基因。是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用。

原癌基因：由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，称为原癌基因。原癌基因编码的蛋白质大都是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体，如血小板生长因子（PGF），纤维母细胞生长因子（FGF），表皮细胞生长因子（EGF），重要的信号转导蛋白质（如酪氨酸激酶），核调节蛋白质（如转录激活蛋白）和细胞周期调节蛋白（如周期素、周期素依赖激酶）等。

原癌基因癌基因突变致癌物癌变原癌基因与癌基因关系示意图28抑癌基因：又称为肿瘤抑制基因，在正常细胞中起着抑制细胞增殖和促进分化的作用。29癌基因：使细胞倾向于增殖和延长生存期抑癌基因：控制细胞的生长和存活。抑癌基因肿瘤细胞增殖失控原癌基因遗传毒性致癌物癌基因失活30三、细胞增殖（CP）与致癌作用

有启动细胞出现，没有增殖，启动细胞的数量亦不会增加，致癌作用也就不会发生。

CP是影响致癌过程的重要因素。31四、细胞程序性死亡（PCD）与致癌过程细胞死亡细胞程序性死亡（PCD）：细胞凋亡细胞坏死细胞坏死：由于某些外界因素，如局部贫血、持续高热、物理与化学性损伤等，造成细胞膨胀、胞膜破裂及内容物外溢，最终导致细胞崩解死亡。常引起炎症反应，在愈合过程中常伴随组织器官的纤维化，形成瘢痕。32四、细胞程序性死亡（PCD）与致癌过程

在外源性或内源性因素作用下，体内细胞的突变频率相当高，若无适当的清除机制，肿瘤发生率将非常高，PCD可能是清除这类突变细胞或癌变细胞的途径之一。

PCD是一个主动的由基因决定的自动结束生命的过程，也常常被称为细胞凋亡，是指细胞内由于受到某种基因调控时所采取的一种主动的有序的死亡方式。无炎症反应，不遗留瘢痕。33五、DNA修复与致癌过程DNA损伤修复机制清除机制PCD可能是清除途径之一正确修复易错修复突变DNA损伤-----修复-----突变-----肿瘤34前致癌物终致癌物活化正常细胞致癌物-DNA加合物DNA复制错配修复失败DNA修复细胞死亡细胞含错配碱基启动细胞良性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞转移促长进展化学致癌过程的主要阶段修复35外源化学物与人体接触包括各种途径非遗传毒性化学物直接或间接诱导有丝分裂、促进细胞过度增殖引发细胞绝大多数经代谢解毒排泄少数经代谢活化终致癌物作用于生物大分子DNA加合物形成、癌基因与抑癌基因的改变直接致癌物癌前病变肿瘤逃避宿主的免疫监视促癌物DNA损伤修复多阶段致癌理论图解36已鉴定的人类主要环境致癌因素➢化学致癌物：如香烟烟雾中的化学致癌物➢饮食中的污染物：如黄曲霉毒素B1➢

物理因素：如紫外线、石棉、氡➢致病菌和病毒：如幽门螺旋菌、人乳头状瘤病毒、人乙肝和丙肝病毒➢某些生活方式：如吸烟、过度暴露于阳光、过度脂肪摄入等37三化学毒物致癌性的判别1.短期试验2.哺乳动物长期致癌试验3.人群流行病学观察381.短期试验（1）致突变试验

化学物的致突变性与致癌性相联系，即大多数化学致癌物具有致突变性，而大多数非致癌物无致突变性。

优点：可检出遗传毒性的致癌物。

缺点：无法检出非遗传毒性致癌物（假阴性）和具有遗传毒性的非致癌物（假阳性）。三化学毒物致癌性的判别391.短期试验（2）细胞转化试验

细胞转化是指受试物与正常细胞在体外接触，如有致癌作用，可使正常细胞形态、功能发生变化，发生与癌细胞相似的过程。

优点：可检出遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物。缺点：细胞发生形态转化，其结局不一定形成肿瘤，阳性结果提示受试物具有致癌的可能性，但它不能代替动物试验作出肯定的结论。三化学毒物致癌性的判别401.短期试验（3）哺乳动物短期致癌试验（20~30周）小鼠肺肿瘤诱发试验小鼠皮肤肿瘤诱发试验雌性大鼠乳腺癌诱发试验大鼠肝转变灶试验三化学毒物致癌性的判别

它是在有限的短时间内完成而不是终生，其观察的靶器官也限定为一个而不是全部器官和组织。迅速发展的原因：大量新生物不断出现，长期动物试验或流行病学调查不能满足；利用致突变试验的筛选又必然漏去非遗传毒物。412.哺乳动物长期致癌试验（1）动物选择：刚断乳大、小鼠，雌雄各50只。（2）剂量设计与分组：同慢性毒性试验。（3）试验期限与染毒时间：一般小鼠最少1.5年，大鼠2年。（4）结果的观察、分析和评定：

A肿瘤发生率：肿瘤发生率(％)＝(实验结束时患肿瘤动物总数/有效动物总数)×100％

B潜伏期：通常用各组第一个肿瘤出现的时间作为该组潜伏期。三化学毒物致癌性的判别42三化学毒物致癌性的判别3.人群流行病学观察（1）接触标记检查在细胞、组织或体液内某些致癌物的含量，用以衡量接触的水平。（2）生物效应标记反映致癌物对于靶子或相类似部位所造成的损害，这些损害可能与肿瘤有关。43三化学毒物致癌性的判别3.人群流行病学观察（3）敏感性标记：衡量致癌物反应性个体差异的标记。可用于检测肿瘤高危个体。图4-1

FAT对LLC移植瘤生长的影响

A:Control;B:FAT（30mg·kg-1·d-1）

AB2.福安泰（FAT）对LLC组瘤重、肝重及相对肝重的影响图4-2

FAT对Lewis肺癌自发性肝转移的抑制作用

A:Control;B:FAT（30mg·kg-1·d-1

）

AB3.FAT对Lewis肺癌自发性转移的影响右肺各叶可见多处灰白色、球形肿瘤结节，境界清楚，弥散分布恶性肿瘤：即癌症，生长快、具有迁移性metastaticlungtumorinliver图1肿瘤转移过程“粘附－降解－运动”ABC图2-1FAT对肿瘤细胞诱导的血管生成的抑制作用A:Control;CAM血管自然生长状态呈叶脉状。

B:CNE-2Z;新生的小血管趋向接种区爬行生长。

C:TreatedbyFAT;与细胞对照组相比，血管密度和分支数目减少。491.判别化学物质致癌性所使用的系统不包括

（

）

A．

一般毒性试验

B