紫杉醇(白蛋白结合型)在晚期胃癌中的应用

白蛋白结合型紫杉醇在晚期胃癌中的应用CurrentstatusofNab-paclitaxelin2019

ASCO源于紫杉

超越紫杉010203目录CONTENT胃癌流行病学白蛋白紫杉醇的作用机制及优势白蛋白紫杉醇在晚期胃癌中的应用01胃癌流行病学2018年全球癌症统计FreddieBray,JacquesFerlay,IsabelleSoerjomataram,etcal.GlobalCancerStatistics2018:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries.CACANCERJCLIN

2018;0:5–31亚洲东部地区胃癌发病率居世界首位胃癌在各癌症中新发病占比排名第五胃癌在各癌症中死亡占比排名第三中国胃癌流行病学数据YangL,ZhengR,WangN，etal.IncidenceandmortalityofstomachcancerinChina,2014.ChinJCancerRes.

2018Jun;30(3):291-298.⚫

2014

年，全国胃癌新发病例数

410,400例，死亡病例数

293,800

例；⚫

2014年胃癌发病率为

30.00/10

万，死亡率为21.48/10

万；农村发病率和死亡率略高于城市；不论是在城市还是农村，胃癌发病率和死亡率男性均远高于女性；中国胃癌流行病学数据从年龄和地域分布显示，农村男性发病率和死亡率最高，发病高峰和死亡高峰年龄均在70-80岁之间。Freddie

Bray,

Jacques

Ferlay,

Isabelle

Soerjomataram,

et

cal.

Global

Cancer

Statistics

2018:GLOBOCAN

Estimates

of

Incidence

andMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries.CACANCERJCLIN

2018;0:5–3102白蛋白结合型紫杉醇的作用机制及优势紫杉类药物研发历程紫杉醇发现紫杉醇开始研究紫杉醇获得FDA批准多西紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇上市1967年1983年201820051996年1992年恒瑞艾越上市史清文.天然药物化学史话：紫杉醇[J].中草药.2011.42(10):1878-1884KingstoneDGI,etal.Thetaxane.diterpenoids[J].ProgChenOrgNat

Prod,1993,61:1-206降低疗效增加毒性使8用4%不便紫杉醇及多西紫杉醇是一种广谱抗癌药，但是高度不溶于水,

需要使用助溶剂（如聚乙烯蓖麻油等），从而会导致传统紫杉类药物存在局限性超敏反应增加骨髓抑制增加神经毒性助溶剂包裹紫杉醇降低生物利用度助溶剂影响合并药物疗效（如蒽环类）需要激素、抗过敏预处理需要长时间输注需要特殊输液装置平均130

nm进入血液循环肿瘤血管内皮细胞白蛋白紫杉醇SPARC肿瘤间质gp60

受体白蛋白-紫杉醇复合物与SPARC的结合在肿瘤中累积SPARC肿瘤细胞诱导肿瘤细胞凋亡细胞膜穴样凹陷和囊泡与gp60受体结合跨细胞转运形成囊泡穿过内皮细胞与SPARC结合进入肿瘤细胞诱导凋亡白蛋白结合型紫杉醇的独特作用机制主动转运，靶向肿瘤白蛋白结合型紫杉醇移植瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇和溶剂型紫杉醇白蛋白紫杉醇组肿瘤组织中紫杉醇药物暴露剂量比泰素组高33%白蛋白结合型紫杉醇溶剂型紫杉醇(nCi/g)紫杉醇时间（h）Desaietal.ClinCancer

Res.2006;12:1317-1324.肿瘤中白蛋白紫杉醇的曲线下面积(AUC)是传统紫杉醇的1.33倍

(P

<

0.0001)靶向聚集于肿瘤组织

提高疗效减少毒性使8用4%方便将紫杉醇与白蛋白结合，解决了溶解性问题,

不再需要使用助溶剂（如聚乙烯蓖麻油等），从而正常组织浓度低4度骨髓抑制更少神经病变恢复快可提高剂量肿瘤组织浓度高不用激素、抗过敏预处理输注时间仅需30分钟不需要特殊输液装置白蛋白结合型紫杉醇的创新优势03白蛋白结合型紫杉醇在晚期胃癌中的应用SasakiY,NishinaT,YasuiH,etal.PhaseIItrialofnanoparticlealbumin-boundpaclitaxelassecond-linechemotherapyforunresectableorrecurrentgastriccancer.CancerSci.2014

Jul;105(7):812-7.主要终点:

客观缓解率（ORR）次要终点:

疾病控制率(DCR)，无进展生存期(PFS),

总生存期(OS),

安全性年龄20-74岁ECOG

PS：0-2分组织学:

胃腺癌经过一次含氟尿嘧啶的治疗并复发或进展N=56白蛋白结合型紫杉醇260mg/m2,d1,

Q3W静脉滴注30分钟,

无需进行预处理PD或不可耐受的毒性白蛋白结合型紫杉醇二线治疗不可切除或复发性胃癌白蛋白紫杉醇用于胃癌治疗的Ⅱ期研究研究目的：评估白蛋白结合型紫杉醇二线线治疗不可切除或复发性胃癌的疗效及安全性1患者特征：从2008年4月至2010年7月，共在日本10个中心入组患者56例年

4

月至

2010

年

7

月，共入组患者

56

例；55

例患者构的性全分析集N(%)别男性/女性43/1376.8/23.2年龄中位/范围63.5/34-74ECOG

PS0/133/2358.9/41.1原发灶有/无35/2162.5/37.5治疗失败类型一线/辅助40/1671.4/28.6转移灶数目1/2/≥319/22/1533.9/39.3/26.8转移的器官肝3053.6肺814.3淋巴结3766.1其他2341.1辅助化疗S-1/其他14/325.0/5.4一线化疗S-1基础上/顺铂基础上/其他34/5/260.7/8.9/3.6从

2008成本研究SasakiY,NishinaT,YasuiH,etal.PhaseIItrialofnanoparticlealbumin-boundpaclitaxelassecond-linechemotherapyforunresectableorrecurrentgastriccancer.CancerSci.2014

Jul;105(7):812-7.白蛋白结合型紫杉醇二线治疗不可切除或复发性胃癌白蛋白结合型紫杉醇二线治疗不可切除或复发性胃癌提高晚期胃癌患者的客观缓解率(ORR)变量N%完全缓解CR11.9部分缓解PR1425.9疾病稳定SD1731.9疾病进展PD2138.9未评价11.9总缓解率

ORR,%(95%

CI）27.8(16.5-41.6)疾病控制率DCR,%(95%

CI)59.3(45.0-72.4)SasakiY,

Nishina

T,

YasuiH,et

al.

Phase

II

trial

of

nanoparticle

albumin-bound

paclitaxel

as

second-line

chemotherapy

for

unresectable

orrecurrent

gastric

cancer.

CancerSci.2014

Jul;105(7):812-7.白蛋白结合型紫杉醇二线治疗不可切除或复发性胃癌延长晚期胃癌患者的PFS和OS变量时间95%CI中位无进展生存期PFS，月2.92.4-3.6中位总生存期，月9.26.9-11.4SasakiY,NishinaT,YasuiH,etal.PhaseIItrialofnanoparticlealbumin-boundpaclitaxelassecond-linechemotherapyforunresectableorrecurrentgastriccancer.CancerSci.2014

Jul;105(7):812-7.不良反应耐受性良好白蛋白结合型紫杉醇二线治疗不可切除或复发性胃癌3-4级不良反应：49.1%患者发生3-4级中性粒细胞减少，1例患者发生4级贫血和9例患者发生4级中性粒细胞减少；23.6%患者发生3级外周神经病变SasakiY,NishinaT,YasuiH,etal.PhaseIItrialofnanoparticlealbumin-boundpaclitaxelassecond-linechemotherapyforunresectableorrecurrentgastriccancer.CancerSci.2014

Jul;105(7):812-7.白蛋白紫杉醇二线治疗转移性胃癌在日本获批白蛋白结合型紫杉醇

vs

溶剂型紫杉醇晚期胃癌（n=741）R=1:1:1ABSOLUTE:二线治疗晚期胃癌的开放、随机、非劣效、Ⅲ期临床试验研究目的：比较白蛋白结合型紫杉醇和溶剂型紫杉醇二线治疗晚期胃癌的疗效和安全性白蛋白紫杉醇3周：白蛋白结合型紫杉醇260mg/m2，Q3WN=247白蛋白紫杉醇每周：白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2，D1,8,15,Q28dN=246溶剂型紫杉醇每周：溶剂型紫杉醇80mg/m2，D1,8,15,Q28dN=248主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS，TTF,ORR,DCR,SD等ShitaraK,TakashimaA,FujitaniK,etal.Nab-paclitaxelversussolvent-basedpaclitaxelinpatientswithpreviouslytreatedadvancedgastriccancer(ABSOLUTE):an

open-label,randomised,non-inferiority,phase3trial.LancetGastroenterol

Hepatol.2017Apr;2(4):277-287白蛋白结合型紫杉醇

vs

溶剂型紫杉醇ABSOLUTE：三组患者基线水平均一性良好ShitaraK,TakashimaA,FujitaniK,etal.Nab-paclitaxelversussolvent-basedpaclitaxelinpatientswithpreviouslytreatedadvancedgastriccancer(ABSOLUTE):an

open-label,randomised,non-inferiority,phase3trial.LancetGastroenterol

Hepatol.2017Apr;2(4):277-287白蛋白结合型紫杉醇

vs

溶剂型紫杉醇ABSOLUTE：三组ORR分别为25%，33%和24%；DCR分别为66%，73%和70%，三组数据没有显著统计学差异，但白蛋白紫杉醇单周组趋势稍好ShitaraK,TakashimaA,FujitaniK,etal.Nab-paclitaxelversussolvent-basedpaclitaxelinpatientswithpreviouslytreatedadvancedgastriccancer(ABSOLUTE):anopen-label,randomised,non-inferiority,phase3trial.LancetGastroenterolHepatol.2017

Apr;2(4):277-287白蛋白结合型紫杉醇

vs

溶剂型紫杉醇白蛋白紫杉醇每周给药组OS非劣效于溶剂型紫杉醇每周给药组分组中位OS,月95%CI白蛋白紫杉醇3周10.38.7-11.4白蛋白紫杉醇每周11.19.9-13.0溶剂型紫杉醇每周10.99.4-11.8分组(OS)HR95%CIP白蛋白紫杉醇每周

vs

溶剂型紫杉醇每周0.970.76-1.230.0085白蛋白紫杉醇三周

vs

溶剂型紫杉醇每周1.060.87-1.310.062ShitaraK,TakashimaA,FujitaniK,etal.Nab-paclitaxelversussolvent-basedpaclitaxelinpatientswithpreviouslytreatedadvancedgastriccancer(ABSOLUTE):an

open-label,randomised,non-inferiority,phase3trial.LancetGastroenterol

Hepatol.2017Apr;2(4):277-287白蛋白结合型紫杉醇

vs

溶剂型紫杉醇不良反应ShitaraK,TakashimaA,FujitaniK,etal.Nab-paclitaxelversussolvent-basedpaclitaxelinpatientswithpreviouslytreatedadvancedgastriccancer(ABSOLUTE):an

open-label,randomised,non-inferiority,phase3trial.LancetGastroenterol

Hepatol.2017Apr;2(4):277-2873级以上不良反应白蛋白紫杉醇3周白蛋白紫杉醇每周溶剂型紫杉醇每周中性粒细胞减少65%(158/244)41%(99/241)29%(71/243)外周感觉神经病变20%2%2%粒细胞减少性发热12%3%1%药物过敏反应1%1%5%三组紫杉醇方案3级以上不良反应均可耐受白蛋白结合型紫杉醇

vs

溶剂型紫杉醇研究目的：研究白蛋白结合型紫杉醇二线治疗晚期胃癌有效性的预测因素ABSOLUTE亚组分析:二线治疗晚期胃癌的开放、随机、非劣效、Ⅲ期临床试验主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS，TTF,ORR,DCR,SD等晚期胃癌（n=483）R=1:1白蛋白紫杉醇每周（w-nab-PTX）：白蛋白结合型紫杉醇

100mg/m2，D1,8,15,

Q28dN=240溶剂型紫杉醇每周(w-sb-PTX)：溶剂型紫杉醇80mg/m2，D1,8,15,

Q28dN=243腹膜转移（PM）组无腹膜转移（no

PM）组PM

组noPM

组TakashimaA,ShitaraK,FujitaniK,

etal.Peritonealmetastasisasapredictivefactorfornab-paclitaxelinpatientswithpretreatedadvancedgastriccancer:anexploratoryanalysisofthephaseIIIABSOLUTEtrial.GastricCancer.

2018May31ABSOLUTE亚组分析:二线治疗晚期胃癌的开放、随机、非劣效、Ⅲ期临床试验白蛋白紫杉醇显著提高腹膜转移晚期胃癌患者的ORR和PFS在腹膜转移（PM）组，白蛋白紫杉醇单周方案获得更高的ORR率40%，溶剂型紫杉醇ORR为16.4%（P=0.0172）在PM组，中位PFS在白蛋白紫杉醇组和溶剂型紫杉醇组分别为5.7月和3.7月（HR0.62;95%CI:0.46-0.85;P=0.0024）TakashimaA,ShitaraK,FujitaniK,

etal.Peritonealmetastasisasapredictivefactorfornab-paclitaxelinpatientswithpretreatedadvancedgastriccancer:anexploratoryanalysisofthephaseIIIABSOLUTEtrial.GastricCancer.

2018May31白蛋白紫杉醇显著延长腹膜转移晚期胃癌患者的0SABSOLUTE亚组分析:二线治疗晚期胃癌的开放、随机、非劣效、Ⅲ期临床试验TakashimaA,ShitaraK,FujitaniK,etal.Peritonealmetastasisasapredictivefactorfornab-paclitaxelinpatientswithpretreatedadvancedgastriccancer:anexploratoryanalysisofthephaseIIIABSOLUTEtrial.GastricCancer.

2018May31a:

矫正预后因素分 组HR95%CIPPM组(w-nab-PTX)vs

(w-sb-PTX)0.630.45-0.880.0060分 组HRa95%CIaPPM组(w-nab-PTX)vs

(w-sb-PTX)0590.42-0.830.0023在腹膜转移组，白蛋白紫杉醇组的中位总生存为9.9月，优于溶剂型紫杉醇组的8.7月（HR0.63;95%CI0.45-0.88;P=0.0060）白蛋白结合型紫杉醇+雷莫芦单抗治疗BandoH,ShimodairaH,FujitaniK,etal.AphaseIIstudyofnab-paclitaxelincombinationwithramucirumabinpatientswithpreviouslytreatedadvancedgastriccancer.EurJCancer.2018

Mar;91:86-91..晚期胃癌患者（n=45）43例接受了治疗，1例因缺失测量病变从FAS集排除日本12家中心中开展白蛋白结合型紫杉醇:100mg/m2,d1,8,15,

Q28d雷莫芦单抗:

8

mg/kg

d1,15,Q28d用于晚期胃癌二线治疗的II期研究研究目的：评估白蛋白结合型紫杉醇+雷莫芦单抗治疗经治晚期胃癌的疗效和安全性42例患者中，7例患者继续治疗的随访时间是8.6个月，34例患者因疾病进展终止治疗，1例患者发生AE。治疗中位周期数为6，中位治疗持续时间为5.6个月。主要终点为IRC评估的ORR，次要终点为PFS、OS、DCR、QOL。客观缓解率54.8%,

疾病控制率92.9%，IRC评估的PFS为7.6个月（95%CI:5.4-8.1）Bando

H,

ShimodairaH,

Fujitani

K,

et

al.

A

phase

II

study

of

nab-paclitaxel

in

combinationwith

ramucirumab

in

patients

with

previously

treated

advanced

gastric

cancer.

Eur

J

Cancer.

2018

Mar;91:86-91..改善晚期胃癌患者的疾病控制率，延长无病生存白蛋白紫杉醇联合雷莫芦单抗二线治疗晚期胃癌II期研究IndependentReviewCommittee

N=42Investigator

N=42CR2（4.8%）1(2.4%)PR21(50.0%)22(52.4)SD26(38.1)16(38.1%PD3(7.1%)3(7.1%)NE00ORR2354.8%;90%CI(41.0-68.0）2354.8%;90%CI(41.0-68.0)DCR3992.9%;95%CI(80.5-98.5)3992.9%;95%CI(80.5-98.5)第5版日本胃癌治疗指南推荐：白蛋白紫杉醇用于晚期胃癌二线治疗胡祥.第5版日本《胃癌治疗指南》拔萃.[J]中国实用外科杂志.2018.38(4):396-406日本胃癌学会。胃癌治疗指南[M].5版.东京：金原出版株式会社，2018.国内：白蛋白紫杉醇联合S-1一线治疗转移性胃癌II期研究徐瑞华教授团队开展的II

期临床试验，从2012

年至

2015年间共招募

73例未经治疗的转移性胃癌患者，45

例男性，28

例女性，中位年龄

53

岁，ECOG

评分

0-2。首要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为客观缓解率（ORR）、总生存（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。治疗方案S-1：1-14

天每天两次口服

，剂量根据

BSA分为

40

mg

(BSA

<

1.25

m2)、50

mg

(1.25≤BSA<1.50m2)and60mg(BSA≥

1.50m2)；白蛋白紫杉醇

Nab-PTX：第1

和

8

天使用

，剂量为

120mg/m2，静脉输注

30

分钟；21天为一个化疗周期近期疗效评价N%完全缓解CR45.5部分缓解PR3953.4疾病稳定SD2128.8疾病进展PD45.5未评价56.8总缓解率

ORR,%(95%

CI）58.9(47.3-

70.5)疾病控制率DCR,%(95%

CI)87.7(79.9-

95.4)HeMM,etal.PhaseIIclinicaltrialofS-1plusnanoparticlealbumin-boundpaclitaxelinuntreatedpatientswithmetastaticgastriccancer.CancerSci.

2018Nov;109(11):3575-3582.客观缓解率58.9%,疾病控制率87.7%白蛋白结合型紫杉醇联合S-1一线治疗转移性胃癌改善转移性胃癌患者的PFS和OS研究初期预设的PFS为8个月（相对于DCF方案5.7个月），实际中位PFS达到9.63个月，OS14.6个月。HeMM,etal.PhaseIIclinicaltrialofS-1plusnanoparticl