基因导向的个体化用药研究前沿

基因导向的个体化用药研究前沿南京军区南京总医院药理科

漂亮是要有胚子的！为什么人家这么美？！应答无应答无应答病人A病人B病人C药物效应因人而异线粒体基因A1555G12SRNA氨基糖甙类抗生素能引起听力障碍邰丽华来自湖北宜昌，两岁时因高烧注射链霉素失去了听力SNP检测母系成员（女性的后代）应该终生绝对禁止使用氨基糖甙类抗生素听力障碍相关Problemfromone-size-fits-all药物的副作用在美国每年导致220万人严重不良反应;另有10万以上人员死亡；德国每年死于各种药物副作用的人数高达2.5万人，另外还有50万人因药物副作用必须到医院治疗；每年英国大约15名入院病人中就有1人是因为药物副作用;中国每年因药物严重不良反应致死的人数约19.2万人，比传染病致死的人数高出数倍。副作用：患者代谢酶、转运体、靶点系统异常；过量给药；不合适给药等。血药浓度药物反应性无效域有效域中毒域wt/wtm/mwt/mDrugtargetswt：widetypem：mutantm/mwt/mwt/wt中毒域血药浓度无效域有效域

时间吸收代谢体内分布排泄Whyasamedosecausesdifferentdrugconcentrationinbloodfordifferentperson?WhyasamedrugConcentrationcausesDifferentefficacyfordifferentperson？药物效应和副作用差异的两个基本问题如何才能降低毒副反应、提高疗效呢？2024/6/27服药前服药后预测药物不良反应、疗效基因差异检测血药浓度检测理想的给药模式：剂量预测、不良反应预测、疗效评价基因导向的合理用药Pharmacogenetics（1959）药物遗传学，遗传药理学Asubjectthatstudiesgeneticbackgroundinfluencingthetherapeuticresponse.Pharmacogenomics

（1997）药物基因组学Thetechnologythatanalyseshowgeneticmakeupaffectsanindividual'sresponsetodrugs.thestudyofhowaperson'sgeneticmake-updeterminesresponsetodrugs.2024/6/28ResultsofTestsforaTrendintheAssociationbetweenMyopathy(taking80mgofsimvastatin)andEachSNPMeasuredintheGenomewideAssociationStudySamples:85participantswithmyopathyand90matchedcontrols.SNPs:316,184ofthe318,237SNPs(99.4%)ontheSentrixHumanHap300-DuoBeadChip(Illumina)SLCO1B1rs4149056AGenome-WideAssociationStudy（GWAS）forwarfarinPLosGenetics.2009;115:3130-3138CYP4F2VKORC1CYP2C9科学家早就发现药物副作用与人的遗传相关1956年：Carson发现伯氨喹啉诱发性贫血由葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的遗传性缺陷引起。1957年：Kalow证实个体对肌松药琥珀胆碱的反应差异主要是血清胆碱酯酶的亲和力差异。1960年：Evans发现服用“异烟肼”的副作用与代谢酶的活性相关。基因的构造启动子外显子内含子什么时间在哪儿多少量什么蛋白质（由外显子翻译）一个基因控制蛋白质的翻译人体内含有约3万个基因基因表达的过程DNAACGCGATAGmRNAACGCGAUAGproteinThrArgStopDNAACGCAATAGmRNAACGCAAUAGproteinThrGluStop苏氨酸精氨酸谷氨酸SNP药物代谢动力学药物效应动力学药物效应和毒性差异基因组基因多态性药物作用靶标药物转运体药物代谢酶基因血液标志物药物的安全性和有效性遗传药理学的主要研究内容药物患者寻找检测TwinS.FamilyS.PopulationS.Cell&TissuePCRSequencing药物代谢酶活性高低对药物代谢的影响改变药物在体内的滞留时间通过检测基因型调整剂量广谱性代谢酶类细胞色素P450N-乙酰转移酶（NAT2)葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)特异性代谢酶类巯基嘌呤-S-甲基转移酶（TMPT）药物代谢酶的遗传多态性I相药物代谢酶氧化代谢酶乙醛脱氢酶II相药物代谢酶代谢转移酶Hoursafter40mgomeprazoleMean±95%confidencelimitsofomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXAUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2药物代谢酶CYP2C19的多态性与奥美拉唑的血药浓度Omeprazole的代谢与CYPC9相关服用OMZ后胃液pH的改变因人而异（CYP2C19）安慰剂奥美拉唑20mg慢代谢（pH7）快代谢（pH2）From：ClinPharmacolTher,1999;65:552伊立替康的代谢与基因型的关系天然喜树碱的衍生物第一个用于治疗转移性结肠直肠癌的药物伊立替康(前药，无活性)CarboxylesteraseSN-38(活性)UGT1A1(肝脏内)SN-38G胆汁UGT1A1活性SN-38浓度6/67/76/67/7快代谢：野生型(TA)6TAA慢代谢：突变型(TA)7TAA野生型野生型突变型突变型UGT1A1中TA重复序列的个数不同产生基因多态性

根据基因型调整给药剂量或换药4级粒细胞减少症发生率(%)6/66/77/750%12.5%0%50010%ALL伊立替康的个体化用药方法突变纯合子突变杂合子野生纯合子总的毒性发生率显著减少剂量适当减少剂量常规剂量

肝功能障碍发生率INTJTUBERCLUNGDIS4(3):256–261异烟肼+利福平联合用药治疗肺结核出现的肝毒性

慢代谢型100%中代谢型快代谢型3.3%异烟肼代谢途径水解异烟肼水解肼肝毒性很强利福平诱导水解酶用于儿童急性淋巴细胞白血病治疗的巯嘌呤(6-MP)可引起严重的造血系统毒性（继发性白血病和放射性肿瘤）接受脑部放射治疗小儿患者继发性放射性恶性脑肿瘤的累计发生率01234567891001020304050突变型TPMT野生型TPMTTimeafterradiotherapy(years)CumulativeIncidence(%)突变型TPMT(硫嘌呤甲基转移酶）毒副作用发生率高6-MP甲基硫嘌呤（无活性）TPMT6-TIMP6-MMP6-TGNsHGPRTIMPD/GMPS骨髓毒性普通肝毒性6-硫尿酸XOTPMT影响DNA的复制及RNA的表达而发挥抗肿瘤作用252505000m/mwt/mwt/wtmg/m2/wk6-MP给药量0246810percentage(%)51525m/mm/wtwt/wt293bp207bp86bp-++-wt/wtwt/m分子诊断TPMT活性分子结构调节剂量降低副作用TPMT多型123G238CG460A（*2,3低活性型）+-m/m为减少TGN造成的毒性，应根据病人的TPMT的基因型选择剂量酒精代谢与硝酸甘油-ALDH2基因型检测乙醛酒精乙酸野生型ADHCO2+H2OALDH2突变型乙醛大量积累乙醛清除快严格控制饮酒可适量饮酒硝酸甘油NO转化慢硝酸甘油NO转化快起效快起效慢不能作为心肌缺血急救药物。指导硝酸甘油用药如果病人携带有ALDH2（Glu504Lys）突变，ALDH2的硝酸酯酶活性会降低10倍以上，使硝酸甘油无法产生一氧化氮，难以发挥药效。基因异常者饮酒肝病消化道疾病糖尿病肾病心血管疾病食道癌发生风险是正常人的13倍，口腔癌的发生风险是正常人的12倍！发生心肌梗死的风险是正常人的3倍！肝癌发病风险是正常人的3倍，若同时为乙肝病毒携带者，其肝癌发病风险将升高到52倍！乙醛进入肾脏引起严重损害，易导致小便频浊、阳痿、睾丸坠痛和大便干燥等疾病。发生II型糖尿病的风险是正常人的6倍！Please

accept

a

gene

check

if

you

like

alcohol！药物转运蛋白的遗传多态性很多药物进入机体后必须与转运蛋白结合，才能被运输到其作用的靶位点而发挥作用根据对底物转运方向摄入转运体：内外源物质摄入细胞内，OATP，OAT，OCT外排系统：MDR，MRP，BSEP根据转运体结构ATP结合盒转运体：ABC溶质转运蛋白家族药物转运蛋白的活性高低直接影响某些药物的作用EstimatedCumulativeRiskofMyopathyAssociatedwithTaking80mgofSimvastatinDaily,AccordingtoSLCO1B1rs4149056Genotype2024/6/226NEnglJMed359;8August21,2008CCgenotypeCTgenotypeTTgenotype累计副作用发生率服用辛伐他汀80mg时间，年LCO1B1是有机阴离子转运体OATP氯吡格雷的药理学特征氯吡格雷为药物前体，本身无活性，在小肠的吸收受到ABCB1基因编码的质子泵P糖蛋白调控。经小肠吸收的氯吡格雷药物前体经血液运送至肝脏。进入肝脏的氯吡格雷药物前体经历两种代谢途径：85％的药物前体通过酯酶(CES1)代谢为无活性物质，这些无活性代谢物经尿液和粪便排出。少数通过肝脏微粒体内CYP亚家族生成活性产物。85%15%PharmacogenetGenomics,2010,20(7):463-5肠细胞肝细胞氯吡格雷的代谢途径无活性代谢物活性代谢物不可逆拮抗ADP受体抑制纤维蛋白原受体参与血小板聚集CYP2C19ABCB1编码的质子泵P糖蛋白经血液运送至肝脏氯吡格雷酯酶(CES1)肝脏微粒体内CYP亚家族ABCB1基因多态性与氯吡格雷抵抗的关系ABCB13435C→TFrom：Lancet.2010;376:1312-9.EstimatedRatesofDeathfromAnyCause,NonfatalMyocardialInfarction,orStroke,AccordingtoCharacteristicsofVariant-AllelePolymorphismsOutcomesaccordingtothetypeofABCB1C3435TallelesOutcomesaccordingtothenumberofCYP2C19loss-of-functionalleles野生型CC2variants1variantsNEnglJMed2009;360:363-375里程碑式研究：提高氯吡格雷维持剂量是否能改善携带CYP2C19突变型等位基因患者的治疗效果？JAMA.2011Nov23;306(20):2221-8.

美国FDA对氯吡格雷用药的黑框警告(最高级别)使用氯吡格雷前需要检测病人CYP2C19基因多态性，主要检测CYP2C19*2和*3位点。CYP2C19*2与*3基因型人群为慢代谢人群，氯吡格雷前体药物转化速率慢，应增加用药剂量，从300mg/d可以增加到600mg/d。在使用氯吡格雷时要避免使用CYP2C19抑制性药物，如奥美拉唑。中国人使用氯吡格雷尤其需要做基因检测14%中国人携带2个CYP2C19风险等位基因,远高于白人(2%)和黑人(4%)，25.6%的中国人为CYP2C19*2。ABCB1（3435C>T）

风险等位基因频率在中国人中高达50%。

携带CYP2C19*2等位基因的病人其心肌梗塞的风险会增加三倍。对Clopidegrel有抗性的病人，可以采用提高剂量或者改变药物的不同解决方案。美食药局(FDA)：波立维对华裔无效率达14%2013年03月15日新快报讯美国司法部正就重磅药物波立维展开调查，…赛诺菲和施贵宝早在2003年就已经知晓该问题，为了销量不下降，这两家公司故意隐瞒不报。在2010年，该药就已被查出问题，FDA对此在其标签上增加了黑框。白种人约2%，黑种人约4%，中国人约14%。实例：基因检测本可以避免死亡药物靶受体的遗传多态性影响个体间药物效应差异的方式：（1）受体与药物的亲和力（2）受体本身的稳定性和受体的调节能力（3）受体与信号传导系统的偶合或与靶基因的结合能力的改变华法林药物代谢及药物作用机制S-华法林代谢酶7-Hydroxywarfain

羧化酶还原型VitK氧化型VitKVitaminKcycleVKOR谷氨酸(凝血因子)

羧基谷氨酸(凝血因子)CO2,O2凝血作用Ca2+代谢途径block饮食对华法林药理作用的影响S-华法林代谢酶7-Hydroxywarfain大量VitaminK

羧化酶还原型VitK氧化型VitKVKOR谷氨酸(凝血因子)

羧基谷氨酸(凝血因子)CO2,O2凝血作用Ca2+代谢途径block饮食DT-硫辛酰胺脱氢酶美国FDA对华法林用药的建议/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2007/ucm108967.htm在使用华法林治疗前，需要对病人CYP2C9及VKORC1基因型进行测定，并根据基因型确定给药剂量。FDA批准的药品说明书中基因型与用药剂量的关系药物基因组学的研究难点如何预测治疗指数窄的药物最佳剂量？如何基于遗传基因多态性预测药物的超敏反应？如何将基因多态性与病原体的基因突变相结合进行个体化治疗？如何将环境因素与遗传背景相结合实现个体化给药？2024/6/240华法林的药理学特征华法林的抗凝治疗指数范围狭窄,临床疗效和不良反应个体差异很大,剂量很难掌握。剂量不足就会导致血栓,剂量稍大则会引起出血。不同患者使用抗凝血药物华法林的剂量可以相差50-60倍。华法林个体化给药方案考虑年龄、身高与基因多态性英国学者通过对297例长期服用华法林并且INR在2-3之间的病人的用药剂量与基因多态性、年龄和身高进行关联分析，得到以下用药方案：Blood,2005,106(7):2329-2333.剂量计算公式(英国-297例)D=2.85-0.0137(Age)D=2.01-0.252(CYP*2)-0.454(CYP*3)D=2.41-0.297(VKORC1)D=2.12+0.0237(Height)Dose=0.628-0.0135(Age)-0.240(CYP*2)-0.370(CYP*3)-0.241(VKOR)+0.0162(Height)16.7R217.515.016.054.2Age=year;CYP=0,1,2;VKOR=1,2,3;Height=cm华法林个体化给药方案考虑年龄、体重、性别与基因多态性加拿大学者通过对65例长期服用华法林的白种人的用药剂量与基因多态性、年龄、体重和性别进行关联分析，得到另一种用药方案：ClinChem,2007,53(7):1199-1205.剂量计算公式(加拿大-65例)ln(D)=2.870-0.020(Age)ln(D)=1.276+0.415(Sex)ln(D)=0.298+0.006(Weight)ln(D)=1.349-0.426(V-AA)+0.426(V-GG)ln(D)=1.659-0.248(2C9*2)-0.625(2C9*3)ln(D)=1.35-0.008(Age)+0.116(Sex)+0.004(Weight)–

0.376(VKOR-AA)+0.271(VKOR-GG)-0.307(2C9*2)-0.318(2C9*3)0.18R20.130.280.270.610.22Age=year;Sex=0,1;CYP=0,1,2;VKOR=1,0;Height=磅华法林个体化给药方案考虑年龄、体重、身高、联合用药情况与基因多态性日本学者对200例服用华法林的患者的用药剂量与基因多态性、年龄、体重、身高和是否服用抗心律失常药物进行关联分析。Week-Dose1/2

=4.940-(0.215×[ageindecades])+(0.001×[heightincm])+(0.012×[weightinkg])-(0.862×[VKORA/G])-(1.677×[VKORG/G])-(0.714×[CYP2C9*1/*3])-(0.475×[amiodarone])

R2:0.28IWPC算法对亚洲人群的R2:0.33-0.34剂量计算公式(日本-200例)CircJ，2010，74(5):977-982.华法林个体化给药方案考虑年龄、体重与基因多态性中国学者针对178例华法林维持剂量稳定且INR控制在目标范围内（1.5~3.0）的中国人群患者，结合CYP2C9及VKORC1的基因型、年龄、体重等因素，模拟了多重回归模型:EurJClinPharmacol，

(2007)63:1135–1141剂量计算公式(中国-178例)D=3.0822-0.0196[age]D=0.7245+0.0221[weight]D=2.055-0.458[CYP2C9*3]D=6.25-3.039(VKORC1-x1)-4.489(VKORC1-x2)D=6.22-0.011(Age)+0.017(Weight)-0.775(CYP*3)-3.397(VKORC1-x1)-4.803(VKORC1-x2)0.08R20.060.020.490.63华法林个体化给药方案考虑年龄、身高与基因多态性中国学者对中国汉族人群（190例）的年龄、体重、CYP2C9和VKORC1的基因多态性与华法林剂量的关系，建立了剂量调整的模型。Dose=2.791-0.0127×年龄+0.0239×体重+0.878×CYP2C9–1.792×VKORC1R2=55%中国药学杂志，2010，45(21):1628-1633.国际华法林药物遗传学协会进行全球多中心联合研究华法林个体化给药方案考虑年龄、体重、身高、人种、联合用药情况与基因多态性对5052例（实验组4043例，验证组1009例,其中亚洲人群1529例）INR值介于2-3的患者的临床因素及遗传多态性进行统计分析，分别建立用药方案，结果表明考虑遗传多态性确定的剂量更接近于实际维持剂量。NEWENGLJMED,2009,360(8):753-764.ComparisonsofWarfarinDosesPredictedAccordingtotheClinicalAlgorithmandthePharmacogeneticAlgorithmusingdifferentrace不同人种亚洲人非洲人白人野生型突变型Legendforuseofalgorithms:•Ageindecades=1for10-19,2for20-29,etc…•VKORC1G/A=1ifheterozygousforrs9923231,otherwisezero•VKORC1A/A=1ifhomozygousforAatrs9923231,otherwisezero•VKORC1genotypeunknown=1ifrs9923231genotypemissingorunknown,otherwisezero•CYP2C9*1/*2=1ifCYP2C9genotypeis*1/*2,otherwisezero•CYP2C9*1/*3=1ifCYP2C9genotypeis*1/*3,otherwisezero•CYP2C9*2/*2=1ifhomozygousforCYP2C9*2allele,otherwisezero•CYP2C9*2/*3=1ifCYP2C9genotypeis*2/*3,otherwisezero•CYP2C9*3/*3=1ifhomozygousforCYP2C9*3allele,otherwisezero•CYP2C9genotypeunknown=1ifCYP2C9genotypeunknown,otherwisezero•AsianRace=1ifself-reportedraceisAsian,otherwisezero•Black/AfricanAmerican=1ifself-reportedraceisBlackorAfricanAmerican,otherwisezero•MissingorMixedrace=1ifself-reportedraceisunspecifiedormixed,otherwisezero•Enzymeinducerstatus=1ifpatienttakingcarbamazepine,phenytoin,rifampin,orrifampicin,otherwisezero•Amiodaronestatus=1ifpatienttakingamiodarone,otherwisezero剂量计算公式=临床+遗传剂量计算公式=临床药物基因组学的研究难点如何预测治疗指数窄的药物最佳剂量？如何基于遗传基因多态性预测药物的超敏反应？如何将基因多态性与病原体的基因突变相结合进行个体化治疗？如何将环境因素与遗传背景相结合实现个体化给药？2024/6/255姓名：CXX性别：男

年龄：47婚姻：已婚

民族：汉族

现病史：，用“别嘌呤醇”口服，患者开始出现全身弥漫性红斑，伴瘙痒，考虑“别嘌呤醇”过敏。既往史：平素体健，自诉无食物、药物过敏史。家族史：否认家族中同样疾病患者，否认家族性遗传病史。姓名：K

XX性别：男

年龄：73

婚姻：已婚

民族：汉族

Examples：allopurinol-inducedseverecutaneousadversereactions(SCARs)曹XX吴XXHLA-B*5801HLA-B*5801TheSCARscouldbeavoidediftheyacceptedagenptypingtest！Humanleukocyteantigen(HLA)-B,HLA-B*58:01,associatesstronglywithallopurinol-inducedSCARFrom:HershfieldMS,etal.

Clinicalpharmacologyandtherapeutics.

2012.Han-ChineseinTaiwan：CaseofSCAR：100％HLA-B＊5801T细胞受体识别结合在HLA-B分子的药物-肽复合物导致免疫反应（推测）Workingmodelforspecifichumanleukocyteantigen(HLA)-Bmoleculeinteractingwithadrugcompound.HLA-BmoleculespresentendogenousorprocessedexogenousantigenstoTcells,therebyelicitinganadaptiveimmuneresponse.TheT-cellreceptoroftheeffectorTcellrecognizesthedrug–peptidecomplexboundbythespecificHLA-Bmoleculeontheantigen-presentingcell,resultinginthereleaseofimmunemediators.药物性皮肤损害与HLA-B相关性HLA-B*1502预防卡马西平诱导的SJS-TEN（史蒂文斯-约翰逊综合征）HLA-B＊5801预防别嘌呤醇用药导致的药疹发生HLA-B＊5701预防阿巴卡韦用药导致的超敏反应药物基因组学的研究难点如何预测治疗指数窄的药物最佳剂量？如何基于遗传基因多态性预测药物的超敏反应？如何将基因多态性与病原体的基因突变相结合进行个体化治疗？如何将环境因素与遗传背景相结合实现个体化给药？2024/6/260采用常规三联疗法治愈和未治愈病人中克拉霉素敏感和抵抗幽门螺杆菌菌株的分布频率治愈未治愈CAM敏感率93.8%>45.7%药物代谢酶与HP基因型对幽门螺杆菌清除率的影响（常规三联疗法）homoEMhetEMPMtotal7.1%54.5%87.5%42.4%85.1%95.7%100.0%93.0%CAM-敏感HP清除率CAM-抵抗HP清除率标准化疗法与个体化疗法的对比标准化疗法LPZ30mgx2CAM400mgx2AMPC750mgx2个体化疗法CAM-敏感CAM-抵抗EMIMPMLPZ30mgx3LPZ15mgx3LPZ15mgx2EMIMPMLPZ30mgx4LPZ15mgx4LPZ15mgx2CAM200mgx3AMPC500mgx3AMPC500mgx4CYP2C19基因型有效率70.0%有效率96.0%（无需改用新型抗生素、减少抗生素使用）兰索啦唑克拉霉素药物基因组学的研究难点如何预测治疗指数窄的药物最佳剂量？如何基于遗传基因多态性预测药物的超敏反应？如何将基因多态性与病原体的基因突变相结合进行个体化治疗？如何将环境因素与遗传背景相结合实现个体化给药？2024/6/264饮用橙汁对塞利洛尔PK的影响2024/6/265塞利洛尔是有机阴离子转运体（OATP2）的底物。橙汁影响了药物的转运。200mL橙汁200mL水晒太阳会影响药效

（冬天他莫昔芬的浓度低20%，夏天高8%）2024/6/266遗传药理学的拓展根据病理组织特征选择合适的靶向药物根据基因表达量选择最佳治疗方案根据病原体耐药序列选择药物2024/6/267K-ras基因变异对西妥昔单抗治疗效果的影响采用西妥昔单抗治疗转移性结肠直肠癌K-ras基因与疗效的关系为：治疗有效者中野生型占85.7%EGFR西妥昔EGF西妥昔TKWTK-rasMUT抑制增值Cancercell失控无效有效个体化用药方案：K-ras基因检测（12、13密码子7个常见突变）

野生型采用西妥昔单抗治疗节约患者经费：西妥昔治疗周期16周需要：29.48万元（4400元/瓶）

K-ras突变型患者可以平均节约：30万元。EGFR突变型的非小细胞癌患者采用吉非替尼（TKI）疗效好突变型突变型野生型野生型个体化用药方案：EGFR基因检测（19外显子：Glu746-Ala750；21外显子：Leu858Arg）

存在突变等位基因采用TKI治疗节约患者经费：每月费用：16500元（550元/片）

野生型纯合子患者可以节约：1.65-9.9万元（1-6个月）TheOncologist,Vol.13,No.12,1276-1284,December2008遗传药理学的拓展根据病理组织特征选择合适的靶向药物根据基因表达量选择最佳治疗方案根据病原体耐药序列选择药物2024/6/270MammaPrintTMModelsOncotypeDXTMAssayMicroarrayRT-PCRNumberofgenes7016根据组织中一组基因的表达情况预测乳腺癌的治疗效果遗传药理学的拓展根据病理组织特征选择合适的靶向药物根据基因表达量选择最佳治疗方案根据病原体耐药序列选择药物2024/6/272预存耐药检测，实现治疗个体化

LAM、ADV、ETV预存耐药率分别为7.81%、7.81%、1.56%[预存耐药]慢性乙型肝炎患者在核苷(酸)类似物治疗前即存在耐药位点突变，即预存耐药变异。临床肝胆病杂志，2012，28（11）：841-844预存耐药检测显著提高CHB患者HBVDNA转阴率、

HBeAg/抗HBe转换率

临床肝胆病杂志，2012，28（11）：841-84448周HBeAg/抗-HBe转换率P＜0.0548周HBVDNA转阴率P＜0.05预存耐药检测，显著提高临床疗效

个体化用药的临床意义提高疗效，减少不良反应提高新药开发效率、降低新药开发成本提高药物的靶向性，降低药费提高现有药物的使用效率，“老药新用”2024/6/275From

illness

to

wellness

(预防)From

treating

disease

to

maintaining

health

(由治病到保健康)HowPharmaco-Diagnosticscan

StreamlineClinicalDevelopmentandIncreaseValue10-12years5-7yearsBroadpatientpopulationTraditionalclinicaltrialsRespondersonlyPharmacogenomics-basedtrialsCostofDevelopment >$1,000Million <$500MillionSuccessRate 5-10% 25-50%PatientsPerNDA >2,000 >600Value Good BetterSource:Pharma2010:TheThresholdofInnovation.TrialDesigntoEstablishClinicalUtility:

AnIdealSituationAdefinitiveclinicalstudyforadrugusedinconjunctionwithapredictivebiomarkerallowsforassessmentofadrug’ssafetyandefficacyandforverificationoftheclinicalutilityofthebiomarkeringuidingthedrug’suseincludingappropriatepatientselection,andconsequentlyenableslabeling个体化用药的临床意义提高疗效，减少不良反应提高新药开发效率、降低新药开发成本提高药物的靶向性，降低药费提高现有药物的使用效率，“老药新用”2024/6/278From

illness

to

wellness

(预防)From

treating

disease

to

maintaining

health

(由治病到保健康)病理组织特征检测可以靶向给药节约患者药费2024/6/279西妥昔节约患者经费：西妥昔治疗周期16周需要：29.48万元（4400元/瓶）

K-ras突变型患者可以平均节约：30万元。吉非替尼节约患者经费：每月费用：16500元（550元/片）

野生型纯合子患者可以节约：1.65-9.9万元（1-6个月）个体化用药的临床意义提高疗效，减少不良反应提高新药开发效率、降低新药开发成本提高药物的靶向性，降低药费提高现有药物的使用效率，“老药新用”2024/6/280F