长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位

长效抗胆碱药在COPD稳定期治疗中的地位1长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024主要内容2013GOLD对长效支气管舒张剂的定位长效抗胆碱药的药理作用机制噻托溴铵的临床应用2长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024COPD的治疗目标

----2013GOLD减轻症状改善健康状况改善运动能力预防疾病进展降低死亡率预防和治疗急性加重减轻症状降低风险远期目标近期目标3长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024稳定期治疗药物分类支气管舒张剂β2受体激动剂SABA沙丁胺醇LABA福莫特罗抗胆碱能药物SAMA异丙托溴铵LAMA噻托溴铵甲基黄嘌呤类（茶碱等）糖皮质激素磷酸二酯酶-4抑制剂支气管舒张剂/激素复方按需或规律使用可预防和减少症状（A级证据）4长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024支气管舒张剂是控制症状的核心用药激素吸入优于口服（A级证据）长效优于短效（A级证据）联用优于单用，可β2受体激动剂联合抗胆碱能药物（B级证据）支气管剂不推荐长期单一口服或吸入糖皮质激素推荐用于FEV1<50%预计值，以及频繁急性加重且长效支气管舒张剂不能很好控制症状（A级证据）茶碱疗效较差，副作用较多，不推荐茶碱治疗，除非其它长效支气管舒张剂无效或不可获得（B级证据）（注：中国指南仍推荐小剂量规律治疗）2013GOLD5长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/202412342013GOLD关于噻托溴铵的描述6长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024噻托溴铵联合LABA/ICS，可以减少维持COPD控制所需吸入ICS的用量，减轻激素的不良效应，减少并发症。噻托溴铵联合LABA/ICS改善FEV1和临床症状，提高相关生活质量，减少急性加重风险，降低重度急性加重引起的住院风险，降低全因病死率。联合使用作用机制不同的支气管舒张剂，具有协同作用，提高疗效，降低不良反应。协同作用提高疗效2013GOLD关于噻托溴铵联合用药的描述减少ICS用量7长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024ICS可改善症状、生活质量、减少急性加重不主张单独应用ICS，建议与LABA等联合应用建议用于高风险（肺功能重度下降或急性加重频繁）的患者对肺部和全身炎症的疗效存有争议，在稳定期COPD的治疗中作用局限2013GOLD关于ICS的描述8长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024COPD稳定期药物治疗患者首选可选其他可选ASAMA或SABALAMA或LABA或SABA+SAMA茶碱BLAMA或LABALAMA+LABA茶碱SABA+（或）SAMACLAMA或ICS+LABALAMA+LABA或LAMA+PDE4抑制剂或LABA+PDE4抑制剂茶碱SABA+（或）SAMADLAMA和/或ICS+LABALAMA+LABA+ICS或ICS+LABA+PDE4抑制剂或LAMA+LABA或LAMA+PDE4抑制剂茶碱SABA+（或）SAMA羧甲司坦推荐首选备选2013GOLD9长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024

小结1稳定期药物治疗基础用药为支气管舒张剂，吸入制剂优于口服，长效药物优于短效。噻托溴铵减少急性加重及其引起的住院，改善症状和健康状况，促进肺康复。长期治疗安全性好，降低心血管和呼吸道并发症发生率。ICS只在有指征的患者适用2310长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024主要内容2013GOLD文件对长效支气管舒张剂的定位长效抗胆碱药的药理作用机制噻托溴铵的临床应用11长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024

气道上皮中枢神经系统迷走神经副交感神经节AChAChACh炎症细胞介质粘膜下腺毒蕈碱受体刺激物(如吸烟、细菌、病毒)气道平滑肌收缩粘液分泌过多

气道的胆碱能调节PeterJ.Barnes，Chest，200012长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024噻托溴铵—长效抗胆碱药的药理作用机制M3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多副交感神经节乙酰胆碱直接扩张支气管气道平滑肌烟碱受体(+)M1-受体(+)M2-受体(–)M3-受体(+)M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张噻托溴铵选择性阻断M1、M3受体TinaKoumis，NewDrug，2005：27:377-392PeterJ.Barnes，CHEST2000;117:63S–66S13长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024主要内容2013GOLD文件对长效支气管舒张剂的定位长效抗胆碱药的药理作用机制噻托溴铵的临床应用持续改善肺功能、提高运动耐量减轻症状、改善健康生活质量减少急性加重，肺炎风险更低一天一次、使用方便、依从性高降低全因病死率14长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024.噻托溴铵的临床应用持续改善肺功能提高运动耐量15长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024噻托溴铵30min显著改善FEV1

▲噻托溴铵(n=356)——第1天……第8天-----第364天

□异丙托溴铵(n=179)P<0.05首次给药30min后，显著改善FEV1治疗1年，FEV1谷值显著提高，未出现耐受现象用药后时间（分钟）30W.Vincken，EurRespirJ2002;19:209–21616长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024治疗4年，噻托溴铵持续改善肺功能UPLIFT研究n=5993，4年，37个国家，490个中心P<0.001DonaldP.Tashkin,NEnglJMed2008;9:1543-159417长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024对于中国稳定期患者噻托溴铵充分改善肺功能和症状对11项RCT研究进行meta分析与异丙托溴铵相比，噻托溴铵充分改善FEV1（加权均数差304ml）及症状对于中国稳定期COPD患者，噻托溴铵应为一线用药Respirology，2009；5:666-67418长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024首日用药后，噻托溴铵即提高运动耐受时间=228s=236sP=0.002P<0.001P<0.001评价方法：增量踏车运动测验、衡定速率踏车运动测验Chest，2005;128;1168-117819长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024噻托溴铵改善运动耐量、增加步行耐受时间□安慰剂（n=18）■噻托溴铵(n=18)1天后21天后△耐受时间（S）150100500-50P=0.017P<0.05运动耐受时间(S)天数噻托溴铵(n=96)安慰剂(n=91)评价方法：耐力穿梭步行测试、最大增量穿梭步行测试、增量踏车运动测试、恒定速率增量踏车运动测试EurRespirJ201239:265-271;EurRespirJ2004;23:832–84020长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024.噻托溴铵的临床应用减轻症状改善健康生活质量21长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024SGRQ改善大于4分比例SGRQ评分异丙托溴铵噻托溴铵P＜0.001P＜0.05治疗天数治疗天数噻托溴铵显著改善SGRQ评分n=553，双盲双模拟RCT异丙托溴铵噻托溴铵EurRespirJ201239:265-271;22长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024治疗4年，噻托溴铵改善不同吸烟状况患者的症状与活动能力SGRQ问卷6个月噻托溴铵其它治疗方案差异P值症状评分持续吸烟者313301-6.02（-8.66--3.38）＜0.0001戒烟者14491405-4.09（-5.46-2.72)＜0.0001活动评分持续吸烟者308297-6.17(-8.31--4.03）＜0.0001戒烟者14282375-2.71（-3.8--2.71）＜0.000148个月噻托溴铵其它治疗方案差异P值201192-4.67(-8.4--0.95)0.0141067933-2.15（-3.94--0.36）0.019207189-5.69（-8.67--2.7）＜0.011037916-3.46（-4.96--1.96）＜0.01其它治疗方案：安慰剂或合并除抗胆碱药外其它常用支气管扩张剂Tashkin,NEnglJMed2008;9:1543-159423长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/20242项安慰剂对照RCT，观察期1年，n=921加重频率噻托溴铵（n=516）安慰剂（n=324）N总分N总分0326-4.0（0.7）175-1.5（0.9）1111-2.7（1.1）920.9（1.2）244-1.3（1.8）342.6（2.0）＞225-3.4（2.0）235.3（2.5）P＜0.001对不同加重频率患者噻托溴铵显著改善SGRQ总分IntJChronObstructPulmonDis，2009:4245–25124长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024.噻托溴铵的临床应用降低急性加重风险肺炎风险更低减少全身激素及抗生素使用25长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024持续使用噻托溴铵，显著降低急性加重风险患者类型UPLIFT研究n=5993，4年,多国多中心噻托溴铵组n=1384其它治疗方案n=1355P-值中度COPD首次急性加重发作中位时间(月)23.117.5<0.0001平均急性加重发作次数/患者*年0.560.70<0.0001重度COPD首次急性加重发作中位时间(月)13.29.80.002平均急性加重发作次数/患者*年0.850.970.003延缓首次急性加重中位时间3.4个月

减少12%急性加重次数延缓首次急性加重中位时间5.6个月

减少20%急性加重次数Lancet.2009Oct3;374(9696):1171-8.26长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024噻托溴铵对比其它长效支气管舒张剂噻托溴铵POET-COPD®研究INSPIRE-COPD®研究Contentstext1年，n=7376双模拟RCT多国、多中心中重度COPD患者2年，n=1323双模拟RCT多国多中心对比沙美特罗对比沙美特罗氟替卡松27长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024噻托溴铵急性加重风险降低17%POET-COPD®研究5045403530252015105距离急性加重发生的时间/天数噻托溴铵沙美特罗概率%P<0.001概率%00510152060120180240300360距重度急性加重发生的时间(天)沙美特罗噻托溴铵P<0.001急性加重急性加重住院NEnglJMed.2011;364:1093-103.28长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024噻托溴铵延迟首次急性加重时间

POET-COPD®研究42天NEnglJMed.2011;364:1093-103.29长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024时间：周肺炎发生率噻托溴铵肺炎发生率低

INSPIRE

®研究沙美特罗氟替卡松噻托溴铵P＜0.01Chest,2011;139;505-512;30长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024噻托溴铵减少急性加重全身激素和抗生素使用20%风险降低18%风险降低10%风险降低全身激素合用抗生素全身使用激素使用抗生素P<0.001噻托溴铵沙美特罗氟替卡松P=0.028P=0.004NEnglJMed.2011;364:1093-103.AmJTespirCritCareMed.2008；177：19–2631长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024.噻托溴铵的临床应用一天一次，使用方便依从性高32长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024依从性直接影响治疗效果老年患者由于罹患残疾或认知不足，会影响对药物的依从性药物特征（剂量、配方等）及患者的特点影响COPD治疗的依从性长期用药的负担主要在于药效和经济方面PostgraduateMdeicine2010,122(5):150-164JClin2012,90（3）:59-6233长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024噻托溴铵依从性最高P＜0.0001回顾性分析，n=31368CanRespirJ，2007;14(1):25–2934长效抗胆碱能药物在COPD稳定期中治疗地位5/9/2024.噻托溴铵的临床应用