卵巢癌治疗进展课件

泰素治疗卵巢癌

1卵巢癌治疗进展课件5/8/2024卵巢癌泰素作为一线治疗方案GOG111研究EORTC-NCIC

OV10

研究2卵巢癌治疗进展课件5/8/2024卵巢癌GOG111研究：治疗方案方案1：环磷酰胺750mg/m2

顺铂75mg/m2方案2：泰素135mg/m2/24小时顺铂75mg/m2*大样本的晚期卵巢癌患者**每3周一个周期，共6个周期McGuireWP,etal.,NEnglJMed1996;334:1-63卵巢癌治疗进展课件5/8/2024卵巢癌GOG111

研究：结果参数环磷酰胺＋顺铂泰素＋顺铂有效率60％73％（P=0.011）临床完全缓解率31％51％（P=0.01）总无病生存率24％40％无进展生存期13月18月(P<0.0001）总生存期24月38月(P<0.0001）4卵巢癌治疗进展课件5/8/2024卵巢癌OV10研究：治疗方法方案1：环磷酰胺750mg/m2

顺铂75mg/m2方案2：泰素175mg/m2/3小时顺铂75mg/m2*IIB-IV期患者**每3周一周期，最多为9个周期PiccartJM,etal.,JNatlCancerInst2000;92:699-7085卵巢癌治疗进展课件5/8/2024卵巢癌OV10研究：结果参数环磷酰胺＋顺铂泰素＋顺铂有效率66％77％临床完全缓解率36％50％无进展生存期12月16.6月（p=0.0005）总生存期25月35月（p=0.0016）6卵巢癌治疗进展课件5/8/2024卵巢癌泰素的重要作用泰素加铂类药物化疗效果明显好于仅含铂类的化疗方案7卵巢癌治疗进展课件5/8/2024卵巢癌顺铂和卡铂的比较:研究方案GOG158

研究AGO研究(

DuBois

等)8卵巢癌治疗进展课件5/8/2024卵巢癌AGO

研究:治疗方法方案1:泰素185mg/m2/3小时顺铂75mg/m2方案2:泰素185mg/m2/3小时伯尔定AUC6*IIB-IV期患者**每3周一个周期,共6个周期9卵巢癌治疗进展课件5/8/2024

泰素/伯尔定 泰素/顺铂

TAXOL185mg/m2/3h TAXOL185mg/m2/3h

伯尔定AUC6 顺铂75mg/m2 q21d,6周期 q21d,6周期 疗效CR/OR(n=148*) 31%/68% 36%/80%中位无疾病进展 69周 71周1年生存率 91% 92%毒性3/4级粒细胞减少 32％# 18％3/4级血小板减少 9％# 2％>2级神经毒性 10％ 33％$恶心，呕吐 6％ 18％*病灶可测量病例#p<0.05$p<0.001卵巢癌：AGO研究(n=798)

10卵巢癌治疗进展课件5/8/2024卵巢癌GOG158

研究:治疗方法方案1:泰素135mg/m2/24小时顺铂75mg/m2方案2:泰素175mg/m2/3小时伯尔定AUC7.5*III期患者,残留病灶<1cm**每3周一个周期,共6个周期OzolsRFetal.JClinOncol2003;21:3194-320011卵巢癌治疗进展课件5/8/2024卵巢癌：GOG158研究(n=840)

泰素/伯尔定 泰素/顺铂

TAXOL175mg/m2/3h TAXOL135mg/m2/24h

伯尔定AUC7.5 顺铂75mg/m2 q21d,6周期 q21d,6周期

疗效中位无进展生存 20.7月 19.4月中位生存 57.4月 48.7月毒性4级粒细胞减少 6％ 12％3/4级胃肠毒性 10％ 23％1－4级发热 16％ 29％代谢毒性 14％ 27％3/4级血小板减少 39％

5％12卵巢癌治疗进展课件5/8/2024卡铂或DDP治疗的

无进展生存率和生存率00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001224364860MonthsonStudyTreatmentMedianDFS

(months)MedianSurvival

(months)DDP+紫杉醇卡铂+紫杉醇19.420.748.757.413卵巢癌治疗进展课件5/8/2024OzolsRFetal.JClinOncol2003;21:3194-3200DDP/Taxolvs卡铂/Taxol治疗

复发后生存率01224364860MonthsfromProgression00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0ProportionSurvivingTreatmentGroupDDP/Taxol

卡铂/TaxolAlive8587Dead214191Total299278Notplannedasacomparativetrial.14卵巢癌治疗进展课件5/8/2024卵巢癌铂类选择:结论顺铂和卡铂与泰素联合化疗具有相同的效果顺铂和卡铂与泰素联合化疗的毒性反应不同顺铂＋泰素：神经毒性和胃肠道反应卡铂＋泰素：骨髓抑制和血小板减少15卵巢癌治疗进展课件5/8/2024泰素+伯尔定（PC）是晚期卵巢癌

一线化疗的“金标准”NationalComprehensiveCancerNetworkClinicalPracticeguidelinesinoncologyv.1.2006.Epithelialovariancancer.theAustralianCancerNetworkandtheNationalBreastCancerCentreClinical.practiceguidelinesforthemanagementofwomenwithepithelialovariancancer.ESMOMinimumClinicalRecommendationsfordiagnosis,treatmentandfollow-upofepithelialovariancarcinoma.AnnalsofOncology16(Supplement1):i13–i15,2005.16卵巢癌治疗进展课件5/8/2024其他紫杉类治疗卵巢癌SCOTROC研究:治疗方法方案1 多西紫杉醇75mg/m2

伯尔定AUC5方案2 泰素175mg/m2/3小时 伯尔定AUC5*IC-IV期,n=1077**每3周一个周期，共6个周期PaulVasey,爱尔兰妇科协作组ASCO2001,Abstract80417卵巢癌治疗进展课件5/8/2024卵巢癌SCOTROC研究:结果

参数 多西紫杉醇＋伯尔定泰素＋伯尔定有效率(标准) 66% 62%CA-125下降的比率

74% 75%无瘤生存期 15.1月15.4月18个月生存率 73.5% 76.6%18卵巢癌治疗进展课件5/8/2024卵巢癌SCOTROC研究:毒性反应毒性多西紫杉醇＋伯尔定泰素＋伯尔定骨髓抑制 X消化道毒性 X高敏反应

X水肿 X神经系统毒性 X19卵巢癌治疗进展课件5/8/2024卵巢癌SCOTROC研究:非血液毒性

G3-4度毒性 多西紫杉醇＋伯尔定泰素＋伯尔定呕吐 8% 4%腹泻 5% 3%高敏反应 11% 4%感觉神经病变2% 8%运动神经病变1% 3%20卵巢癌治疗进展课件5/8/2024卵巢癌SCOTROC研究:骨髓抑制

毒性 多西紫杉醇＋伯尔定泰素＋伯尔定粒细胞缺乏性发烧10%2%

4度粒细胞缺乏>7天

12% 1%使用G-CSF 10% 4%

P=0.00121卵巢癌治疗进展课件5/8/2024卵巢癌SCOTROC研究:结论就疗效而言，两试验方案没有明显差异总毒性反应，泰素方案显然优于多西紫杉醇方案泰素神经系统毒性反应尚需要进一步证实泰素＋伯尔定方案仍是治疗的金标准22卵巢癌治疗进展课件5/8/2024泰素联合伯尔定

是晚期卵巢癌

一线化疗的“金标准”23卵巢癌治疗进展课件5/8/2024晚期卵巢癌的化疗总之:手术和化疗后约75%患者临床完全缓解（CCR），但复发率>50%长期生存率10–20%有效率病理完全有效率无进展生存生存时间Optimal

StageIIINA50%21months59monthsSuboptimal

III&IV75%25%18months30months24卵巢癌治疗进展课件5/8/2024提高疗效的可能对策引入更有效的方案紫杉醇/卡铂

+新药腹腔化疗（GOG172）新的细胞毒性药物分子靶向治疗（Avastin等）对复发癌更有效的治疗发明有效的维持治疗（GOG178）Ozols,SeminarsinOncology,vol29;Suppl1(Feb)2002:32-42.25卵巢癌治疗进展课件5/8/2024泰素+伯尔定（PC）是晚期卵巢癌

一线化疗的“金标准”NationalComprehensiveCancerNetworkClinicalPracticeguidelinesinoncologyv.1.2006.Epithelialovariancancer.theAustralianCancerNetworkandtheNationalBreastCancerCentreClinical.practiceguidelinesforthemanagementofwomenwithepithelialovariancancer.ESMOMinimumClinicalRecommendationsfordiagnosis,treatmentandfollow-upofepithelialovariancarcinoma.AnnalsofOncology16(Supplement1):i13–i15,2005.26卵巢癌治疗进展课件5/8/2024在标准的PC方案中加入第三个新药

能否提高疗效？－GOG0812-ICON5（Abstract#5002）－意大利的III期随机临床研究（Abstract#5003）27卵巢癌治疗进展课件5/8/2024GOG0182-ICON5比较泰素＋伯尔定联合吉西他滨、或脂质体阿霉素、或拓扑替康治疗晚期卵巢上皮癌或原发性腹膜癌的III期随机临床试验MichaelABookman,MDFoxChaseCancerCenterPhiladelphia,PAProcasco25：Abstract5002.28卵巢癌治疗进展课件5/8/2024GOG0182-ICON5：设计入选标准：适当的初次手术来确定诊断卵巢上皮癌或原发性腹膜癌FIGO分期为III期或IV期GOG的PS评分为0，1或2分层：镜下可见、理想残留(≤1cm)，或不理想残留(>1cm)可测量或者不可测量病灶计划进行间隔性肿瘤细胞减灭术Procasco25：Abstract5002.29卵巢癌治疗进展课件5/8/2024GOG0182-ICON5：设计治疗：泰素－伯尔定标准方案（×8个周期）四个试验组，等毒性剂量（×8个周期）试验方案最少为4个周期处理：初始不能使用造血细胞生长因子根据最低值和恢复延迟的情况调整治疗剂量不允许二探术不给予维持或巩固治疗利用以CA-125为基础监测疾病的进展Procasco25：Abstract5002.30卵巢癌治疗进展课件5/8/2024GOG0182-ICON5：方案随机化I：卡铂AUC6（D1）×8

紫杉醇175mg/m2(D1)II：卡铂AUC5（D1）×8

紫杉醇175mg/m2(D1)

吉西他滨800mg/m2(D1,8)III：卡铂AUC5（D1）×8

紫杉醇175mg/m2(D1)脂质体阿霉素800mg/m2(D1,8)IV：卡铂AUC5（D3）×4

拓扑替康1.25mg/m2(D1,8)V：卡铂AUC6（D8）×4

吉西他滨1g/m2(D1,8)卡铂AUC6（D1）×4

紫杉醇175mg/m2(D1)Procasco25：Abstract5002.31卵巢癌治疗进展课件5/8/2024GOG0182-ICON5：病人特征方案C+P(n=864)C+P+G(n=864)C+P+D(n=862)CT→CP(n=861)CG→CP(n=861)中位年龄57.759.159.558.559.3FIGOIV期16.2%13.3%13.8%13.7%16.3%1°腹膜13.3%13.0%14.5%12.7%12.8%其他/未决粘液性透明细胞内膜样腺癌浆液性乳头状Procasco25：Abstract5002.32卵巢癌治疗进展课件5/8/2024无进展生存率随机化后的时间（月）GOG0182-ICON5：无进展生存Procasco25：Abstract5002.33卵巢癌治疗进展课件5/8/2024GOG0182-ICON5：结论加入第三种细胞毒性药物与血液学毒性的增加相关，但是这种毒性是可控制的在所有评价的方案中，加入第三种细胞毒药物与改善患者预后（包括无进展生存和总生存）无关经过25年的发展，卡铂在晚期卵巢癌的治疗中仍然占据主要地位，对于评价一些新药和其他的非铂类药物仍具有影响意义Procasco25：Abstract5002.34卵巢癌治疗进展课件5/8/2024一个多中心随机Ⅲ期研究：

紫杉醇/卡铂(PC)，和拓扑替康/紫杉醇/卡铂(TPC)治疗Ⅲ期(首次外科手术后残留肿瘤>1cm)和Ⅳ期卵巢癌(OC)患者ScarfoneG,ScambiaG,RaspagliesiF,MangiliG,DaneseS,PrestiM,PetruzzelliF,CostaB,BolisG,代表第522研究组中的研究者.35卵巢癌治疗进展课件5/8/2024背景晚期卵巢癌患者的存活率令人失望，因此希望寻求新方法来提高一线化疗的疗效加入一种对卡铂-紫杉醇联合方案没有交叉耐药的第三个药物好象是一个很有希望的策略拓扑异构酶I抑制剂在对铂类敏感或对铂类耐药的先前未经治疗的卵巢癌患者中被证明有效基于II期数据，1mg/m2/天拓扑替康作为3天给药方案，联合卡铂AUC5和紫杉醇175mg/m2（第3天用）；用药3天后证明是可行且有效的36卵巢癌治疗进展课件5/8/2024研究设计开放性、随机、多中心的Ⅲ期试验

随机化卡铂AUC5d1；紫杉醇175mg/m2d1(PC)拓扑替康1mg/m2dd1-3;卡铂AUC5d3紫杉醇175mg/m2d3(TPC)每21天重复1次，持续6个周期患者

Ⅲ期卵巢癌首次最大化切除术后，残留肿块≥1cm腹膜癌或Ⅳ期卵巢癌37卵巢癌治疗进展课件5/8/2024目标主要终点:TPC与标准PC方案比较，在第一次诊断卵巢癌后的3年生存率次要终点，评估：TPC和PC比较至疾病进展时间TPC和PC比较总缓解率和缓解间期TPC和PC的毒性和安全性比较主要终点的随访仍在继续：最后发表的数据仅仅是总缓解率和至疾病进展时间的终检数据（每个组大约有31%患者）38卵巢癌治疗进展课件5/8/2024PC(n=170)TPC(n=156)最佳总缓解率（只完成了6个周期的患者）80.6%92.5%CR48.2%57.0%PR32.4%35.5%总缓解率（所有ITT患者）114(67.1%)105(67.8%)CR70(41.2%)64(41.3%)PR44(25.9%)41(26.5%)SD16(9.4%)11(7.1%)PD15(8.8%)13(8.4%)缓解率（ITT）39卵巢癌治疗进展课件5/8/2024无进展％自随机化后的时间（天）疾病进展时间（TTP）40卵巢癌治疗进展课件5/8/2024结论该试验未能证实在未达到理想肿瘤减灭术或者IV期卵巢癌患者中，标准的紫杉醇/卡铂一线治疗方案中加入第三种药物能够提高试验的次要终点——客观缓解率和至疾病进展时间（TTP）需要进一步的随访和分析以研究三联方案能否较标准的紫杉醇/卡铂方案提高主要终点——总生存期和3年生存率

在标准的紫杉醇/卡铂方案的第1－3天增加拓扑替康1mg/m2，并没有相应增加血液学和非血液学毒性，只是有少部分三联治疗的患者其3度毒性反应的发生率较标准方案有所增加41卵巢癌治疗进展课件5/8/2024提高疗效的可能对策引入更有效的方案紫杉醇/卡铂+新药腹腔化疗新的细胞毒性药物分子靶向治疗(Avastin等)对复发癌更有效的治疗发明有效的维持治疗或巩固治疗Ozols,SeminarsinOncology,vol29;Suppl1(Feb)2002:32-42.42卵巢癌治疗进展课件5/8/2024维持治疗

延长治疗给药治疗至疾病进展巩固治疗初始治疗缓解后进行确定的治疗维持治疗和巩固治疗：定义43卵巢癌治疗进展课件5/8/2024泰素联合铂类初始化疗取得临床完全缓解后，维持治疗或巩固化疗是否可延长晚期卵巢癌患者的生存？－SWOG9701/GOG178（Abstract#5005）44卵巢癌治疗进展课件5/8/2024泰素/铂类一线治疗达到临床完全缓解后比较泰素单药3周期和12周期维持治疗的随机临床试验：分层: 泰素静滴

24hvs<24h Optimalstage3vssuboptimalvsstage4 age65vs>65随访: Monthlyx1year(PE,TOX,CBC,CA-125)

3monthsx2years,thenq6monthsx2,

thenannuallyM.Markmanetal.ProcASCO2006Abs(5005)

泰素/铂类

x5(-6)周期临床CR泰素

175mg/m²(3h)q28daysx3泰素

175mg/m²(3h)q28daysx1245卵巢癌治疗进展课件5/8/2024研究合理性泰素(紫杉醇)是细胞周期依赖性药物理论上具有抗血管生成作用长期应用(>12年)具有较佳的安全性非随机临床经验显示泰素二线治疗晚期卵巢癌可延长疾病稳定时间M.Markmanetal.ProcASCO2006Abs(5005)

46卵巢癌治疗进展课件5/8/2024研究设计卵巢癌和原发性腹膜癌接受泰素/铂类56周期治疗达到临床完全缓解(CT扫描正常，CA-12535，无疾病活动症状)无>1Grade的神经病变随机分组：泰素175mg/m2(3h静滴)3周期vs.12周期(q-28day)M.Markmanetal.ProcASCO2006Abs(5005)

47卵巢癌治疗进展课件5/8/2024无进展生存(PFS)12-cycle:22months;3-cycle:14months(unadjustedpvalue=0.01)根据分层因素校正的Cox模型分析显示：泰素12周期维持治疗与3周期相比PFS的HR为0.70(p=0.008)当基线CA-125加入到分析模型中，PFS的HR为0.73(p=0.02)M.Markmanetal.ProcASCO2006Abs(5005)

48卵巢癌治疗进展课件5/8/2024中位生存分析(MS)12-cycle:53months;3-cycle:46months(unadjustedpvalue=0.27)根据分层因素校正的Cox模型分析显示：泰素12周期维持治疗与3周期相比MS的HR为0.84(p=0.30)M.Markmanetal.ProcASCO2006Abs(5005)

49卵巢癌治疗进展课件5/8/2024结论泰素联合铂类一线化疗达到临床完全缓解后，泰素12周期维持治疗较3周期化疗可明显改善无病生存(22月vs.14月，pvalue=0.01)两个治疗组中位生存相近(p=0.27)探究性分析显示在基线CA-125<10的患者中，泰素12周期维持治疗较3周期化疗可明显改善中位生存(p=0.03)M.Markmanetal.ProcASCO2006Abs(5005)

50卵巢癌治疗进展课件5/8/2024RandomizedphaseIIItrialofconventionalpaclitaxelandcarboplatin(c-TC)versusdosedenseweeklypaclitaxelandcarboplatin(dd-TC)inwomenwithadvancedepithelialovarian,fallopiantube,orprimaryperitonealcancer:JapaneseGynecologicOncology(GJGOG3016)

SMIsonishi,etal.JikeiUniv.SchoolofMed2008ASCOAbstract#550651卵巢癌治疗进展课件5/8/2024ConventionalTC(c-TC):Paclitaxel180mg/m2（d1）CarboplatinAUC6.0d1（Q21d,6cycles）Dose-denseweeklyTC(dd-TC):Paclitaxel80mg/m2,（D1,8,15）CarboplatinAUC6.0，（D1Q21d,6cycles）卵巢癌腹膜癌输卵管癌FIGOStage2-42008ASCOAbstract#5506GJGOG3016：试验方案R52卵巢癌治疗进展课件5/8/2024GJGOG3016:研究终点主要研究终点:-无进展生存(PFS)次要研究终点：

-总生存（OS）

-有效率(RR)-不良反应

-生活质量（QOL）2008ASCOAbstract#550653卵巢癌治疗进展课件5/8/2024ClinicalResponseMeasurable%ofPatientsc-TC(N=135)dd-TC(N=147)Objectiveresponse5356p=0.72

CR1620

PR3836NC3129PD73NE912EvaluatedbyWHOcriteria54卵巢癌治疗进展课件5/8/202455卵巢癌治疗进展课件5/8/202456卵巢癌治疗进展课件5/8/20243、4级不良反应发生率不良反应事件c-TCdd-TCPvalue(n=314)(n=312)No.(%)Neutropenia276(80)286(92)0.15Thrombocytopenia120(38)136(44)0.19Neuropathy-motor43(14)37(12)0.55Anemia137(44)214(69)<0.0001Febrileneutropenia29(9)29(9)1Neuropathy-sensory86(27)71(23)0.50EvaluatedbyNCI-CTCver2.057卵巢癌治疗进展课件5/8/2024GJGOG3016：结论与3周1次的传统TC方案相比，剂量密集的每周疗法提高了晚期卵巢癌患者的PFS(27.9vs17.1ms,p=0.0015)2年总生存率83.6%vs77.7%(p=0.0469)，仍在统计中在剂量密集的TC周疗中，血液性毒性较高，神经毒性两组相似泰素联合卡铂是晚期卵巢癌治疗无法撼动的金标准，增加了泰素剂量强度的每周疗法能够适度提高晚期卵巢癌患者的无病生存率和2年总生存率58卵巢癌治疗进展课件5/8/2024复发性卵巢癌目前的治疗CurrentManagementofRecurrentOvarianCancer59卵巢癌治疗进展课件5/8/2024化学治疗复发性上皮性卵巢癌的化疗化疗敏感病例－重用原方案化疗耐药病例改变化疗程序（Taxol周疗）二线化疗药物，和美新、吉西他宾（健择）、脂质体阿霉素（楷莱）、草酸铂、以及口服VP16等。

需权衡生活质量与治疗肿瘤的利弊关系60卵巢癌治疗进展课件5/8/2024AGO-OVAR:

铂类敏感性的定义duBoisAetal.ZentralblattfürGynäkologie

1997(潜在的)铂类敏感性肿瘤先前未化疗或

先前铂类为主的化疗有效或先前铂类化疗后无肿瘤存在证据(CR,PR,NED)和

治疗后至复发之间的间期

>6个月铂类耐药肿瘤先前铂类治疗无效

(NC,PD)或

先前治疗后至复发的间期<6个月61卵巢癌治疗进展课件5/8/20240.000.250.500.751.00012243648607284Time(Months)ProbabilityPFSAGOOVAR-3:duBoisAetal.

JNatlCancerInst2003;95:1320–30约25%患者于一线TC(paclitaxel+Carb.)治疗后6-12个月复发约30%患者于一线TC治疗后>12个月复发存在的相关问题

大多数(~55%)晚期患者将会出现铂类敏感性复发62卵巢癌治疗进展课件5/8/2024对铂类敏感的复发性卵巢癌

累积总有效率（OR）duBoisAetal.

2000Geburt