临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药

遺傳藥理學與臨床合理用藥1临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/202412345目錄遺傳藥理學概述藥物代謝酶的基因多態性藥物轉運體基因多態性遺傳藥理學和臨床合理用藥藥物受體的基因多態性2临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024這一不良反應與葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏導致紅細胞內穀胱甘肽濃度降低有關。為什麼“伯氨喹溶血症”在非洲黑人中較白種人更常見？藥物在部分人中安全性問題3临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024現在可以將其歸因於乙醯化酶缺陷者對諸如異煙肼等氧化性藥物的不良反應。為什麼許多病人口服異煙肼發生外周神經炎？為什麼發生對肌松藥琥珀膽鹼的異常反應（呼吸肌麻痹甚至死亡）？是由於某些病人血漿膽鹼酯酶滅活減慢，作用增強並延長的緣故。藥物在部分人中安全性問題4临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024惡性腫瘤老年滯呆糞尿失禁丙型肝炎骨質疏鬆症偏頭痛（慢性）風濕性關節炎偏頭痛（急性）糖尿病哮喘心律失常精神病抑鬱症（SSRI）鎮痛（Cox2）DatafromFelixW.Frueh,OfficeofClinicalPharmacologyCDER/FDA，32ndInternationalMeetingLouisville,KYMay22,2006有效率（%）80706050403020100藥物在部分人中有效性問題5临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024年齡老年，兒童，新生兒

性別體重/身高

合併症病程決定藥物反應的因素器官功能肝臟,腎臟,心臟基因型遺傳環境因素食物

/吸煙/合併用藥藥物反應6临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024遺傳藥理學(Pharmacogenetics)又稱藥理遺傳學，它研究機體遺傳因素對藥效學和藥動學影響的學科，通過研究影響遺傳性藥物反應的基因差異(多態性)，指導個體化藥物治療。第1節遺傳藥理學概述7临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024遺傳藥理學研究通常著力於編碼藥物代謝酶，藥物靶點，受體，轉運體基因的多態性與藥物效應及安全性之間的關係。第1節遺傳藥理學概述8临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/20241957年Mostusky首先提出不同個體，對某藥物的特異質反應與遺傳缺陷有關。1959年FriedrichVogel首先應用“遺傳藥理學”一詞。1962年Kalow發表了遺傳藥理學的專著。1973年世界衛生組織(WHO)發表了“遺傳藥理學”專題技術報告。遺傳藥理學的發展史9临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024近年來，作為臨床藥理學的分支遺傳藥理學發展非常迅速。細胞色素P450酶的分離純化，其基因多態性的深入研究。單核苷多態性（SNPs）是產生藥物代謝和反應個體差異的遺傳基礎。20世紀90年代人類基因組計畫（HGP）的實施。10临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024遺傳藥理學的目的和任務遺傳藥理學的任務是闡明遺傳在機體對藥物或外源性物質反應（治療效應和不良反應）個體變異中的作用，特別是著重運用基因組順序和順序變異的資訊來闡明藥物反應個體差異的發生機制。11临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024遺傳藥理學的研究內容闡明遺傳因素在藥物代謝和反應差異中的作用及其機制闡明引起藥物不良反應的遺傳變異（生物標誌物）查找藥物新基因闡明基因組中與藥物相關的蛋白及其功能以及編碼基因12临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024遺傳藥理學的研究內容闡明人類基因組計畫發現的SNP中與藥物作用有關的SNP及其對藥物作用的意義。對家系、病人、人群進行遺傳學的和分子生物學方面的流行病學研究。

闡明藥物反應蛋白和相關基因在疾病發生等方面的作用。

闡明在藥物作用中遺傳和環境的相互作用及其機制。13临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024建立遺傳-環境-個人多變量綜合影響的個體化用藥預測。數學模型，實現對藥物作用的定量評估。證實個體化治療手段相對於常規治療手段的優越性，並為臨床醫生提供先進的個體化治療技術。闡明基因多態性（或其他生物標誌物）對新藥開發中藥物安全性和有效性的作用，即時引導新藥開發的藥物臨床試驗方案。14临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024遺傳藥理學的研究方法雙生子法系譜研究群體研究組織與細胞水準研究分子生物學研究15临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024第2節藥物代謝酶的基因多態性16临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024藥物反應差異的生物學基礎：單核苷酸多態性（SNP）最常見的遺傳變異基因突變發生頻率超過1%A腺嘌呤T胸嘧啶G鳥嘌呤C胞嘧啶染色體基因堿基DNA分子CAGCGCAACT5’3’第430bpCYP2C9*1CYP2C9*2T正常酶活性低酶活性----占人類遺傳變異的90%細胞細胞核17临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...wt/wt野生型純合子SNPs的基因型XXXwt/mut野生型雜合子mut/mut突變純合子18临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024基因環境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原發性高血壓病冠心病I糖尿病苯妥英鋰水揚酸異戊巴比妥雙香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遺傳在藥物代謝中的作用DatafromTrevorNicholls,Oxagenreport,200019临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024遺傳變異在藥物作用中的作用環節環境因素

藥物毒性藥物相互作用遺傳變異靶點代謝細胞轉運體藥物20临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024CYP450是一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族，是參與內源性物質和包括藥物、環境化合物在內的外源性物質氧化代謝的主要酶系。在人類有功能意義的同工酶有約50種。其中有三種酶系作用最強：P4501，2和3系，即CYP1，CYP2和CYP3系。許多P450具有遺傳多態性，是引起個體間和種族間對同一底物代謝能力不同的原因之一。21临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024CYPs1A12A62B62C82C92C192D62E13A占肝CYP總量的%13～154<1-1551.5～2.5728～40在藥物代謝中所占%5--19～2020～25145～60導致慢代謝的重要突變---*2,*3,*4*2,*3,*2,*3,*4,*5*3,*4,*5,*10,*17--中國(黃種)人（PM）----<1%5%～20%1%～2%--白人(PM)----<1%2%～6%5%～10%--黑人（PM）----<1%2%～7%0%～19%--導致極快代謝的突變------*2N(N=2,3,4,5,13)--中國(黃種)人（UM）------1%--白人(UM)------1%～7%--黑人（UM）(埃塞俄比亞)------20%～29%--CYP450超家族中個基因的多態性22临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/202423临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024CYPlA2是CYP450超家族中一個重要藥物氧化代謝酶，它催化體內藥物如咖啡因、華法林、醋氨酚、茶鹼、普萘洛爾等的代謝。此外還參與內源活物質17β-雌二醇、雄烯二酮代謝和許多前致癌物或前毒性物質在體內的啟動。細胞色素P4501A2(CYP1A2）24临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024編碼人類CYPlA2的基因位於15號染色體上，全長7.8kb，包括7個外顯子和6個內含子。CYPlA2基因具有遺傳多態性。現已發現15種突變等位基因，其中四種具有功能意義，其中CYPlA2*1F可引起CYPlA2誘導性增強，其發生率在中國人群中約為0.67。其他均導致CYPlA2活性降低。25临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024CYPlA2活性增強可能是結腸癌、膀胱癌和肺癌的危險因素。CYPlA2的C734A基因多態性可能與抗精神病藥物所導致的遲發性運動功能障礙有關。26临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024經CYP2C9代謝的藥物有華法林、苯妥因、洛沙坦、依貝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲雙酮及各種非甾體類抗炎藥如雙氯芬酸和布洛芬。它還參與一些前藥如環磷醯胺和異環磷醯胺以及前致癌物質的啟動。部分激素和內源性物質也是CYP2C9的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亞油酸等等。細胞色素P4502C9(CYP2C9）27临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024編碼人類CYP2C9蛋白的基因定位於10號染色體。CYP2C9*3是中國人中已知的主要突變等位基因，其頻率2.1％～4.5％。28临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024Shon2002,

Lee2002,Kirchheiner2002Niemi2002

Kirchheiner2002Kidd1999Kirchheiner2004Niemi2002020406080100甲苯磺丁脲格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1百分率比較

磺脲類降糖藥的清除率與CYP2C9*329临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024細胞色素P4502C19(CYP2C19)CYP2C19亦是多態性表達的P450酶。為代謝S-美芬妥英的氧化酶，也稱S-美芬妥英4’-羥化酶。CYP2C19基因定位在10號染色體(10q24．1-10q24.3)，至少存在14種突變基因。30临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024人群中常見的突變等位基因為CYP2C19*2與CYP2C19*3。

CYP2C19*2等位基因在亞裔人(25%)的出現頻率大於白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%白種人小於1%。31临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024Hoursafter40mgomeprazoleapplicationMean±95%confidencelimitsof

omeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXX三種基因型的表型和突變等位基因拷貝數線性相關基因劑量效應32临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024細胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP的1%～2%，但已知經其催化代謝的藥物卻多達80餘種。包括β受體阻滯劑、抗心律失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經CYP2D6氧化代謝生成4-羥異喹胍經尿排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現二態分佈，其表型表現為強代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。33临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024迄今已發現與CYP2D6有關的50多處突變和70多個等位基因。其中許多可導致慢代謝表型(PM)的出現。不同CYP2D6等位基因的頻率存在著種族差異。例如白種人PM發生率為5%～10%而中國人僅為1%左右；相反中國人卻存在著約36%酶活性下降的中速代謝者(IM)，其分子機制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10等位基因頻率在中國人中間高達58%。34临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024普羅帕酮血漿濃度和CYP2D6基因多態性的關係02004006008001000120014001600血漿普羅帕酮（ng/ml）EM野生/野生EM野生/突變IM低活性突變/低活性突變PM無活性突變/無活性突變劑量：3x150mg/day房顫： 安慰劑： 33%

普羅帕酮： 16%331276951080ß-阻滯CNS副反應18%Afib15%Afib35临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024編碼CYP2D6酶的基因位於22號常染色體上，最常見的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。這些突變基因使酶的活性消失，並因此決定為PM表型。中國人PM主要是CYP2D6基因缺失。CYP2D6基因多態性影響其底物的體內代謝和效應。36临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024CYP2D6種族差異地昔帕明（Desipramine）口服清除率中國人中比白種人低40%氯米帕明（Clomipramine）日本人口服清除率是瑞典白人的1/5（12vs62.7L/hr)氟呱啶醇（Haloperidol）中國人的AUC比白人和黑人高40%～50%中國人CYP2D6*10的高頻率導致其底物代謝顯著低於白人37临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024細胞色素P4503A(CYP3A)

CYP3A基因定位於人類7號染色體q21.3～22.1，其cDNA克隆有13個外顯子，主要調控其轉錄及表達的結構區位於5′端。CYP3A包括4個主要成員：YP3A4，CYP3A5，CYP3A7和CYP3A43，均存在多種基因多態性。38临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024細胞色素P4503A(CYP3A)CYP3A主要存在於肝臟和小腸，約占肝臟CYP總量的30％，為肝臟和體內含量最為豐富的代謝酶，在已知代謝途徑由CYP超家族代謝的臨床常用藥物中，有50％是有CYP3A介導的，它還參與一些內源性物質的代謝和前致癌物質的啟動。39临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024

CYP3A4是肝微粒體中含量豐富且底物範圍廣的一種CYP450酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突變型的個體對於化療藥物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的發生率。認為與野生型增加導致DNA損傷的反應中間物的產生有關。40临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶(UGT)廣泛分佈於機體的各種組織：腎臟、腦、皮膚、腸、脾、胸腺、心臟等。在肝臟中酶活性最高。以尿苷5二磷酸葡萄糖酸為糖基供體。與底物-OH、-SH、-COOH、-NH2等基團進行結合葡萄糖醛酸化反應。41临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶(UGT)參與酚和膽紅素代謝UGT1家族：UGT1A1/2/4/6/9/10參與類固醇代謝的UGT2家族：UGT2B1/4/7/8/15/2842临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024代謝：藥物、毒物、膽紅素、短鏈脂肪酸、膽汁酸和脂溶性的維生素。解毒與清除（嗎啡6葡萄糖醛酸苷更強的鎮靜效果）灰嬰症43临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024

Gilbert’s綜合征，UGT1A1多態導致高膽紅素症乙醇誘導UGT1A1，維生素A抑制UGT1A1吸煙者體內UGT1A9活性增加，影響普萘洛爾效應44临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024

UGT1A1主要分佈於肝臟，因是膽紅素及腫瘤化療藥物伊立體康的主要代謝酶，成為UGT1A家族中最受關注也研究最深入的蛋白。伊立體康是轉移性結腸癌的一線化療藥物，主要由UGT1A1參與其毒性即活性產物SN-38的代謝，UGT1A1的功能降低可使SN-38代謝減少，在細胞內蓄積而毒性升高。45临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024

UGT1A1啟動子區TATA盒的插入性突變UGT1A1*28(TA6>TA7),UGT1A1*36(TA6>TA5),UGT1A1*37(TA6>TA8)可以改變降低轉錄水準，重複序列越多則轉錄、表達越低。46临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024

UGT1A9主要表達於肝臟、腎臟，底物有毒物（如酚類，N-羥香胺，N-羥萘胺，蒽醌）、內源性物質（如雌激素，類固醇）和一些藥物（如地西泮，香豆素，麥考酚酸等）。47临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024

UGT1A9基因迄今共發現21種等位基因，其中位於啟動子11個，第1外顯子4個，第1內含子6個。位於第1外顯子的四個突變雖然都可以引起代謝能力改變，但在各種族均為罕見突變，人群意義不大。對UGT1A9的研究因為其底物麥考酚酸的藥代動力學存在明顯個體差異，這幾年成為即UGT1A1後的研究熱點。48临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024藥物反應的個體差異藥物代謝動力學藥物效應動力學藥物效應和毒性個體差異基因多態性藥物靶點藥物轉運體藥物代謝酶第3節藥物轉運體的基因多態性49临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024OATP-2B1MDR1OAT3OAT2OAT1OCT2MRP3OATP-1A2OCT4MRP2MRP4MDR1BCRPMRP2CYPsMRP1MRP3OATP2B1OATP1B1OATP1B3OATP2B1OCT1OAT2MRP1CYPsMDR1MRP3MRP-4/5MDR3BCRPBSEPMDR3組織分佈細胞內濃度肝臟攝入小腸吸收膽汁分泌腎臟排泌循環系統藥物肝臟細胞小腸細胞腎小管細胞藥物轉運體在藥物跨膜轉運中的作用50临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024ABCB1（也稱P

gp）P-GlycoproteinABCB1（P-gp）是多藥耐藥（multidrugresistance,MDR）基因的產物，由MDR1基因編碼，其基本功能是在ATP能量作用下排出細胞內底物，包括膽紅素、抗腫瘤藥、強心苷、免疫抑制劑、糖皮質激素等。51临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024ABCB1（也稱P

gp）P-Glycoprotein在血腦屏障脈絡叢中，P-糖蛋白能抑制許多藥物在腦中的蓄積，包括地高辛、依維菌素、長春緘、地塞米松、環孢素和多潘立酮等。52临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024ABCB1：ABCB1最早在腫瘤細胞中發現，它可以導致腫瘤細胞對抗癌藥物出現多藥耐藥現象。ABCB1是能量（ATP）依賴性膜蛋白，可發揮外排泵作用，能將細胞內的外源性物質，包括藥物逆濃度梯度轉運至胞外。53临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024ABCB1：3.ABCB1在正常人體肝、腎、腸道、胎盤、血腦屏障、血睾屏障及淋巴細胞系和心臟內小動脈、毛細血管等部位均有表達。ABCB1分子上有多個藥物結合位點，能轉運多種結構不同的化合物，如抗癌藥物、HIV蛋白酶抑制劑、抗組胺藥物、心血管藥物等。54临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/20244.ABCB1由多藥耐藥蛋白1（multidrugresistance1，MDR1）基因編碼。5.MDR1基因位於7號染色體長臂21區（7q21）,包含28個外顯子,其中26個位於蛋白編碼序列區，分子量為170kD，由1280個氨基酸組成。55临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024ABCB1由兩個同源的對稱結構部分組成。每個同源結構部分含有6條跨膜肽鏈及1個ATP結合區。ABCB1的6條跨膜肽鏈是疏水區,具有結合藥物與轉運藥物的功能，其ATP結合區是親水區，它能與ATP結合並能使之水解成ADP並釋放能量。56临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024T307CT1236CA2956GC3435TCOO-A3320CC3396TG2995TG2677A,TG1199AA61G胞外胞內跨膜區1跨膜區2ATP結合域1ATP結合域2NH2+

ABCB1的二維結構及其編碼基因MDR1的常見多態性位點57临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024ABCB1（P-gp）

基因變異對底物代謝動力學的影響多態性藥物臨床效應3435C→T地高辛T/T：BA;單劑量AUC和多劑量AUC與Cmax

非索非那定T/T：單劑量AUC和Cmax

環孢素T/T：多劑量的穩態AUC

他克莫司T/T：穩態時的Cmin

苯妥英T/T：多劑量的穩態AUC

2677G→(T/A)地高辛T/T：AUC和Cmax

環孢素T/T：多劑量的穩態AUC

他克莫司T/T&G/T：穩態血濃度和Cmin

他林洛爾T/T&T/C：多劑量的穩態AUC

58临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024C1236C基因型在白種人和日本人中的發生率分別為34.4%和14.6%；C-145T在日本人中的發生率為4.3%，而白種人無這兩種基因型。亞洲人中3435TT型占25%，在非洲3435TT型僅為6%。ABCB1的SNPS頻率分佈存在明顯的種族差異性59临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024組織分佈和基本功能：OATP1B1（OATP-C）組織特異性存在於肝臟，與OATP1B3的氨基酸序列有80%相同，因此轉運的底物也存在一定重疊性。OATP1B160临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024組織分佈和基本功能：2.肝臟是內、外源性物質代謝、消除的重要器官，而內、外源性物質必須首先由肝血竇進入肝細胞才能代謝和清除，因此這些介導內、外源性物質進入肝臟細胞的轉運體具有重要作用。3.OATP1B1和OATP1B3的肝組織表達和轉運功能將對膽紅素相關的疾病易感性、藥物引起的副作用產生重要影響。OATP1B161临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024底物：OATP1B1轉運了一系列的化合物，例如膽汁酸、白三烯、前列腺素、膽紅素及其葡萄糖醛酸結合物、甲狀腺激素、多肽、甲氨喋呤；臨床常用的降脂類藥物HMG-CoA抑制劑，包括普伐他汀、匹伐他汀、羅素他汀和西伐他汀等也是OATP1B1的底物。62临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/20240.02/0.0463临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024

OATP1B1是他汀類肝攝取的主要轉運體，這一轉運系統中的遺傳變異被認為至少部分解釋了這種藥物所顯現出來的個體間差異。普伐他汀非腎清除率在SLCO1B1*15突變個體中較SLCO1B1*1b野生型純合子個體明顯下降。64临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024Mwinyi等在其研究中發現，OATP1B1基因單倍型（*1a/*1a，*1a/*1b，*1b/*1b和*1a/*5）顯著影響普伐他汀的體內分佈，其中*5個體AUC（0-6）顯著高於*1b個體，從而使普伐他汀的肝細胞攝取延遲，而*1b等位基因則可加快該藥物的分佈和代謝。65临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024有機陽離子轉運體家族組織分佈和基本功能：1.OCT（OrganicCationTransporter，OCT）包括OCT1，OCT2和OCT3。OCT1(編碼基因SLC22A1)、OCT2(編碼基因SLC22A2)和OCT3(編碼基因SLC22A3)的體內分佈絕然不同。2.OCT1主要存在於肝細胞基側膜，與肝細胞對有機陽離子底物的攝取有關；其次在腸道上皮細胞也有分佈。66临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024有機陽離子轉運體家族組織分佈和基本功能：3.OCT2則主要位於近端腎小管細胞，與陽離子底物從血中攝取進入腎上皮細胞有關，是腎臟排泄毒物的主要轉運體。4.OCT3的mRNA分佈於全身多種組織和器官

大動脈、骨骼肌、前列腺、唾液腺、腎上腺和胎盤，其中胎盤的組織分佈最高。67临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024底物：OCT1、OCT2和OCT3參與轉運大量結構不同的有機陽離子，其底物譜有很大程度的重疊性。目前發現由有機陽離子OCT轉運的臨床藥物包括抗震顫麻痹藥（金剛烷胺）、口服降糖藥（二甲雙胍）、抗腫瘤藥（奧沙利鉑）和組胺2受體激動藥（西米替丁）。68临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/202469临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/202470临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024受體在藥物產生效應藥物劑量或濃度與藥物效應之間的量效關係主要由受體決定受體決定了藥物效應的特異性受體介導藥理性拮抗劑的藥物效應受體遺傳多態性決定藥物效應第4節藥物受體的基因多態性71临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024β1腎上腺素受體多態性與選擇性β1受體阻滯劑的降壓療效關聯。β2腎上腺素受體多態性導致哮喘患者對某些藥物反應的個體差異。腎上腺素受體72临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024NH2HOOCSer49

GlyGly389

ArgArg389Gly389ConcentrationofisoprenalineActivityofcAMP(pmol/min/mg)異丙腎上腺素的

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受體激動作用與基因多態性相關

1受體多態性73临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024異丙腎上腺素的血管擴張作用沙丁胺醇的氣管擴張作用

2受體基因ADRB2的兩個多態性27Gln/Glu16Arg/Arg100-75-50-25-0-Gln/GlnGlu/GluMaximalvenodilativeresponsetoisoproterenol(%)2015105002468101214ChangeinFEV1(%)74临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024β1受體存在兩種突變：受體蛋白N端49位，由甘氨酸取代絲氨酸(Ser49Gly)另一種位於C端389位，由甘氨酸取代精氨酸(Arg389Gly)75临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024突變型純合子(Gly49及Gly389)對β受體阻滯藥反應降低，都不及野生型。進一步研究還發現β1

受體389位野生純合子對美托洛爾的降壓療效比攜帶突變基因的雜合子降壓效果大3倍。相關藥物：β1腎上腺素受體阻滯劑76临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024

β2受體基因定位在第5q31-32，其長度約為1.8kb，該基因結構中無內含子，其開放讀碼框編碼產物為含413個氨基酸殘基的受體蛋白。

Gly16能促進β2受體激動劑所致的受體下調，具有Gly16的個體因β2受體下調明顯而容易對相應藥物的治療產生耐受有關。77临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024Glu27突變型受體對β2受體的下調表現為完全抵抗，在應用異丙腎上腺素的轉基因CHW細胞和人支氣管平滑肌細胞中，Glu27受體數目的下調較野生型(Gln27)明顯為低。Thr164Ile可能改變某些β2受體激動劑或拮抗劑的結合特性以及β2受體進一步啟動腺苷酸環化酶的能力。78临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024

血管緊張素I型受體AT1R基因A1166C多態性與個體對血管緊張素的反應性及多數降壓藥物的治療效果有關。

AT1在肝、肺、腎中均有表達，編碼AT1的基因位於3q21-q25，全長55kb，有5個外顯子，其中4個外顯子編碼5′翻譯區，1個外顯子為開放讀碼框，編碼含359個氨基酸殘基的受體蛋白。79临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024P2Y12受體主要位於血小板膜表面，是抗血小板藥物氯吡格雷作用的靶點。P2Y12基因多態性被認為是氯吡格雷抵抗的機制之一。

P2Y12基因位於3q24-q25，由3個外顯子和2個內含子組成，編碼由342氨基酸組成的Gi蛋白耦聯的受體。80临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024ACEIs臨床藥理學效應IIvsDD依那普利ACE活性降低II>DD左心室肥厚康復和左室損傷性舒張期充盈度改善II>DD卡托普利腎血流量增加和腎血管阻力降低II>DD咪達普利DBP降低II>DD福辛普利SBP和DBP降低II>DDACE抑制藥的效應在ACE的II基因型中較DD強81临床药理学课件遗传药理学与临床合理用药5/8/2024多巴胺受體（dopaminereceptor）屬於G蛋白偶聯受體超家族。目前可分為D1～D5共5種亞型，其中D1和D5為D1樣受體，D2、D3和D4為D2樣受體。多巴胺受體介導人類許多神經和精神活動，其結構功能的異常可導致許多神經與精神疾病，常見的如酗酒行為、帕金森氏病（Pakinson'sdisease）和