药动学药理学

药动学药理学学习安排：2、实验课1、理论课72学时，1-18周24学时，2-12周（双周上课）第2页,共48页，2024年2月25日，星期天1、总论学习内容：2、各论神经系统药理心血管药理内脏药理内分泌药理化学治疗药理第3页,共48页，2024年2月25日，星期天1、总论学习方法：明确概念2、各论弄清分类学好“代表药”注意两重性第4页,共48页，2024年2月25日，星期天药理学总论第一章绪言第二章药物代谢动力学第三章药物效应动力学第四章影响药物效应的因素第5页,共48页，2024年2月25日，星期天第一章绪言药物(drug)定义：指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，用以预防、诊断和治疗疾病的物质。来源：天然、合成、基因工程药物与毒物的区别：毒物是指在较小剂量对机体产生毒害作用，损害人体健康的化学物质。药物与毒物没有明显的界限，无本质区别，任何药物超过一定剂量，也有毒性作用，从而成为毒物。药物就是毒物，全看如何掌握！一、药理学的性质与任务（一）概念和内容第6页,共48页，2024年2月25日，星期天药物机体药物效应动力学（pharmacodynamics）药物代谢动力学（pharmacokinetics）药物对机体的作用及作用机制inc.药理作用、作用原理、适应症、不良反应…机体对药物的处置及规律（即体内过程）

inc.吸收、分布、代谢、排泄…药理学(pharmacology)：定义：研究药物与机体相互作用及作用规律的学科。内容：药物效应动力学（药效学）——有助于选药药物代谢动力学（药动学）——有助于用药第7页,共48页，2024年2月25日，星期天性质：桥梁学科：基础医学与临床医学，医学与药学实验学科：按研究方法分：

整体研究：健康体、患病体（模型）离体研究：器官、组织、细胞、分子（二）性质和任务按研究对象分：实验药理学：对象为正常动物实验治疗学：对象为动物病理模型临床药理学：对象为健康志愿者或病人第8页,共48页，2024年2月25日，星期天2.学科任务阐明药物与机体相互作用的基本规律和原理，指导临床合理用药。

研究开发新药，发现药物新用途。我国新药定义：未曾在中国境内上市销售的药品，包括改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症、制成新的复方制剂。新药研究过程临床前研究临床研究上市后药物监测药物化学药理学I期、II期、III期、IV期揭示生命运动的规律，为其他生命科学的研究探索提供重要的科学依据和研究方法。第9页,共48页，2024年2月25日，星期天二、药物与药理学发展史1.本草学阶段：

1500BC，埃及亚伯斯古医籍。1500BC，印度草医学。2700BC，我国草药方剂治病。公元一世纪的《神农本草经》，收载365种药，我国第一部药物学著作。唐代的《新修本草》，收载药物884种,是我国第一部政府颁发的药典。明朝李时珍的《本草纲目》，世界闻名的一部药物学巨著，历时27载，全书共52卷、190万字，收载药物1892种、方剂11000多条、插图1160幅，在国际上已译成7种译本流传。第10页,共48页，2024年2月25日，星期天2.现代药理学阶段：J.J.Wepfer(1620-1695)首次用动物实验研究药物的药理、毒理作用，被誉为“药理学之父”。F.Surturner(1783-1841)从罂粟中分离出吗啡，纯化合物的出现能重复定量给药，从而产生科学药理学。C.Bernard(1813-1878)：证实箭毒作用于神经-肌肉接头，药物作用机制的最早研究。R.Buchheim(1820-1879)：受体理论先驱，创建药理学学科，全世界第一位药理学教授。O.Schmiedeberg(1838-1921)：现代药理学创始人，提出一系列药理学概念，构效关系、药物受体、选择性毒性。药理学与相关学科相互渗透，彼此借鉴，已衍生出许多新的分支，如分子药理学、生化药理、免疫药理、遗传药理、临床药理、时辰药理等。第11页,共48页，2024年2月25日，星期天研究内容：1.药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄2.药物在体内随时间变化的规律第二章药物代谢动力学定义：简称药动学（Pharmacokinetics），研究机体对药物的处置及规律。

第12页,共48页，2024年2月25日，星期天药动学内容之一：吸收分布代谢排泄第13页,共48页，2024年2月25日，星期天Concentration-timecurve(C-T曲线)051015202530354006121824time(h)concentration(mg/L)药物在体内随时间变化的规律药动学内容之二：第14页,共48页，2024年2月25日，星期天一、药物分子的跨膜转运（transport）简单扩散载体转运主动转运易化扩散（水溶性扩散）（脂溶性扩散）类型：被动转运passivetransport

主动转运activetransport

第15页,共48页，2024年2月25日，星期天㈠被动转运（passivetransport）：downhill1.

滤过（水溶性扩散）：定义：水溶性小分子药物（﹤100）通过细胞膜的水通道而转运，受流体静压或渗透压的影响肠道、泌尿道等多数上皮细胞的水通道仅4～8Å，仅水、尿素、甲醇等小分子水溶性物质能通过。多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大(>40Å)

，几乎所有游离药物均可通过。顺浓度差，不耗能量第16页,共48页，2024年2月25日，星期天2.简单扩散（脂溶性扩散）：药物最常见的转运方式定义：脂溶性药物直接溶于细胞膜的脂质层而转运特点：不耗能、不需载体、无饱和性和竞争性抑制影响因素：药物方面（分子量、脂溶性、解离性…）转运环境方面（转运面积、血流、pH…）

通透量(单位时间分子数)=(C1-C2)×总结：分子小、脂溶性高、分子状态易转运膜面积大、血流丰富、酸酸碱碱易转运面积×通透系数厚度第17页,共48页，2024年2月25日，星期天pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。pH值↑,弱酸性药解离↑,转运↓,弱碱性药解离↓,转运↑。药物的离子化程度受pKa和所在溶液pH的影响第18页,共48页，2024年2月25日，星期天某弱酸性药物：pKa=5[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=4=107-5

=102[A

][HA]10pH-pKa==104-5

=10-1HA=H++A

1%90%10%

99%HA=H++A

酸遇酸，碱遇碱，难解离，脂溶性高，易转运酸遇碱，碱遇酸，易解离，脂溶性低，难转运第19页,共48页，2024年2月25日，星期天被动跨膜转运图示

pH1.5pH8.0

胃液尿液弱酸性药吸收多弱碱性药吸收少弱碱性药重吸收多弱酸性药重吸收少血液pH7.4细胞内液pH7.0第20页,共48页，2024年2月25日，星期天1.某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速药物排出体外？?问题2.弱酸性药物阿司匹林(pKa3.5)和苯巴比妥(pKa7.4)，何药在胃中吸收较好？3.若肠道的pH值为6.0，口服最易从肠道吸收的是（）A.阿司匹林,弱酸,pKa3.5B.阿托品,弱碱,pKa9.7C.地西泮,弱碱,pKa3.3D.麻黄碱,弱碱,pKa8.7E.对乙酰氨基酚,弱酸,pKa9.54.某弱碱性药物在血液中的解离型占91%，若血液的PH为7.4，该药的pKa值是（）

A.2.6B.4.7C.6.4D.8.4E.9.3第21页,共48页，2024年2月25日，星期天3.易化扩散定义：借助细胞膜上的载体顺浓度差转运特点：不耗能、需载体、有饱和性和竞争性抑制举例：葡萄糖、铁、VitB12、甲氨蝶呤㈡主动转运（activetransport）：uphill定义：借助细胞膜上的载体逆浓度差转运特点：耗能、需载体、有饱和性和竞争性抑制举例：离子泵、有机酸\碱在肾小管的分泌第22页,共48页，2024年2月25日，星期天㈠吸收(absorption)：给药部位→血循环1.影响因素：①

影响简单扩散的各因素②给药途径：静脉给药无吸收过程

静脉

吸入

舌下

直肠

肌注

皮下

口服

皮肤2.评价参数：生物利用度二、药物的体内过程第23页,共48页，2024年2月25日，星期天24给药途径：②舌下(sublingual)：可避免首过消除③直肠(perrectum)：50%可避免首过消除药物由上、中、下痔静脉进入血循环⑴消化道给药①口服（peros）：最常用，安全方便，但吸收缓慢，影响因素较多。主要吸收场所——小肠。24首过消除(firstpasselimination):药物口服后经肠粘膜和肝脏代谢灭活，使进入全身血循环的药量减少的现象。具有明显首过消除的药物不能采取口服给药，如硝酸甘油。第24页,共48页，2024年2月25日，星期天25⑵非消化道给药①注射给药：静脉注射(intravenous,iv)肌肉注射(intramuscular,im)皮下注射(suncutaneous,sc)

②吸入给药：③局部给药：皮肤、眼、鼻等第25页,共48页，2024年2月25日，星期天㈡分布(distribution)：血循环→组织器官1.影响因素：①血浆蛋白结合率：多与白蛋白结合结果：暂时失活，储库作用，药物间相互作用。

②体内屏障血脑屏障：阻碍大分子、水溶性或解离型药物通过。胎盘屏障：无屏障作用，孕妇用药应审慎。

血眼屏障：眼部用药多以局部用药为好。③其他：器官血流量、组织亲和力、pH调控

2.评价参数：表观分布容积（Vd）第26页,共48页，2024年2月25日，星期天血浆蛋白结合率——表示药物与血浆蛋白结合的程度，即血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。第27页,共48页，2024年2月25日，星期天血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)毛细血管内皮紧密相连胎盘屏障同普通毛细血管，孔隙大第28页,共48页，2024年2月25日，星期天㈢代谢(metabolism)：化学结构的改变，又称生物转化

药物体内消除的重要途径

注：代谢≠灭活1.作用：灭活(绝大多数药物)、活化、利于排泄2.主要部位：肝脏3.步骤：两相Ⅰ相反应——氧化、还原、水解

Ⅱ相反应——结合4.主要酶系：肝药酶(细胞色素P450单氧化酶系,CYP450)

特点:

专一性低,活性有限,个体差异大,可被诱导和抑制

酶诱导剂(加快代谢,药效减弱)：巴比妥、苯妥英钠、利福平…

酶抑制剂(减慢代谢,药效增强)：氯霉素、西米替丁、异烟肼…第29页,共48页，2024年2月25日，星期天㈣排泄(excretion)：原形或代谢物排出体外

1.肾脏：肾小球滤过肾小管主动分泌：丙磺舒和青霉素肾小管重吸收：改变尿液pH值可减少重吸收

2.消化道：肝脏、胆汁、小肠间的循环称肝肠循环

3.乳汁：弱碱性药物可排泄

4.其他：

代谢与排泄统称药物消除(elimination)

评价参数：消除半衰期，清除率第30页,共48页，2024年2月25日，星期天㈠药-时曲线：血药浓度或对数为纵坐标,时间为横坐标.

(Tmax)（Cmax）三、药物在体内随时间变化的规律绘制曲线图→选配数学模型→计算药动学参数AUC(areaundercurve)曲线下面积：反映药物进入血循环的总量。表示药物吸收程度（MTC）（MEC）表示药物吸收速度第31页,共48页，2024年2月25日，星期天给药途径与药时曲线第32页,共48页，2024年2月25日，星期天一室模型最简单的房室模型，给药后药物瞬时全身各体液和组织达到动态平衡

㈡房室模型：定量分析药物在体内的动态过程。1中央室2周边室k12k21kake吸收分布消除（代谢+排泄）体内二室模型最常用的房室模型，将身体分为药物分布速率较快的中央室和分布速率较慢的周边室

kake第33页,共48页，2024年2月25日，星期天一室模型二室模型静脉注射给药的房室模型示意图药时曲线：数学模型：C=C0e－ket

数学方程：C=Ae

t+Be-

t

第34页,共48页，2024年2月25日，星期天㈢药物消除动力学n=1时为一级动力学，first-orderkinetics

dC/dt＝-kC(恒比消除)

Ct=C0e－kt

n=0时为零级动力学，zero-orderkineticsdC/dt＝-k(恒量消除)

Ct=-kt+C0

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化瞬时血药浓度衰减规律：dC/dt=-kCn第35页,共48页，2024年2月25日，星期天时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度一级消除动力学：dC/dt＝-keC

Ct=C0e－ket

两边取对数:lgCt=-ket/2.303+lgC0在普通坐标上为曲线,在半对数坐标上为直线,故称为线性动力学过程,大多数药物常用剂量按一级动力学进行消除零级消除动力学：dC/dt＝-k0

Ct=-k0t+C0

在普通坐标上为直线,在半对数坐标上为曲线,故称为非线性动力学过程,多为药量过大、超过机体最大消除能力所致药时曲线第36页,共48页，2024年2月25日，星期天血浆药物浓度消除一半所需时间,即Ct=C0/2一级消除半衰期

lgCt=-ket/2.303+lgC0变为t=logC0/Ct×2.303/ket1/2时,Ct=1/2C0，t1/2=lg2×2.303/ke

=0.693/ke

t1/2是0.693/ke，为恒定值，与浓度无关零级消除半衰期Ct=-k0t+C0变为t=(C0-Ct)/k0

t1/2时,Ct=1/2C0，t1/2=0.5×C0/k0

t1/2不恒定，与初始浓度成正比,剂量越大,t1/2越长消除半衰期（Half-life,t1/2）第37页,共48页，2024年2月25日，星期天一级消除动力学：恒比消除;半衰期恒定,t1/2=0.693/ke;半对数坐标图为直线，称为线性消除特点零级消除动力学：

恒量消除;半衰期不定,t1/2=0.5C0/k0,半对数坐标图为曲线，称为非线性消除第38页,共48页，2024年2月25日，星期天㈣药动学重要参数及其意义1.消除半衰期(half-life,t1/2):

血药浓度下降一半所需要的时间,多数属一级消除意义：确定给药间隔时间，预计停药后药物消除的时间和连续给药后达稳态血药浓度的时间。Give100mgofadrug1half-life…………502half-lives…………253half-lives…………12.54half-lives……………6.255half-lives……………3.125当停止用药时间达到5个t1/2时，药物的血浓度（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminatedt1/2=0.693/ke第39页,共48页，2024年2月25日，星期天时间（半衰期）累积量消除量血浆药物浓度（%稳态）87.59497第40页,共48页，2024年2月25日，星期天2.

生物利用度（bioavailability,F）药物吸收进入血循环的相对量和速度，即

F=(A/D)×100%（A为体内药物总量,D为用药剂量）绝对FF=AUC血管外给药×100%AUC静脉给药相对F意义：评价药物的首过消除

意义：评价药物制剂的质量

F=AUC受试制剂×100%AUC标准制剂第41页,共48页，2024年2月25日，星期天三个药厂生产的地高辛第42页,共48页，2024年2月25日，星期天生物等效性：药学等同的药品，其有效成分的生物利用度无显著差别，称为生物等效，用以判断含量相同的不同制剂能否产生相同的疗效。第43页,共48页，2024年2月25日，星期天3.表观分布容积(Vd)

体内药物按所知