药剂学药物制剂设计

药剂学药物制剂设计面向21世纪课程教材

——《药剂学》

第八章

药物制剂的设计第2页,共49页，2024年2月25日，星期天概述设计原则

处方前研究药物制剂设计的主要内容主要内容第3页,共49页，2024年2月25日，星期天第一节

概

述药物有多种给药途径：

口腔及消化道

腔道

血管组织

呼吸道

皮肤给药等

第4页,共49页，2024年2月25日，星期天药物有多种给药剂型：气雾剂滴鼻剂滴眼剂含漱剂灌肠剂搽剂第5页,共49页，2024年2月25日，星期天Whichone?第6页,共49页，2024年2月25日，星期天药物制剂设计的目的：

根据临床用药的需要及药物理化性质

——确定合适的给药途径和药物剂型

——选择辅料、处方、工艺、包装

——制备适合生产和临床应用的制剂产品制剂产品:

——安全

——有效

——可控第7页,共49页，2024年2月25日，星期天

药物制剂设计、开发过程第8页,共49页，2024年2月25日，星期天第9页,共49页，2024年2月25日，星期天药物制剂设计的主要内容处方前研究(preformulationstudy)1初步配伍与稳定性研究——辅料与药物2处方设计与工艺优化34第10页,共49页，2024年2月25日，星期天第二节

处方前研究处方前研究药物理化性质生物药剂学性质药理毒理学性质第11页,共49页，2024年2月25日，星期天一、药物的理化性质1.溶解度和解离常数2.分配系数3.熔点和晶型4.吸湿性5.粉体学性质6.稳定性7.辅料的相容性研究第12页,共49页，2024年2月25日，星期天一、药物的理化性质1.溶解度和解离常数溶解度（solubility）

——药物只有以溶解状态才能吸收，发挥疗效。按溶解性分类药物：

——高溶解性药物

——低溶解性药物剂型设计、处方设计工艺设计解决低溶解性问题第13页,共49页，2024年2月25日，星期天一、药物的理化性质解离常数(pKa)

——弱电解质药物在溶液中的解离程度非解离分子状态药物——易吸收离子态药物——难吸收Handerson-Hasselbalch公式

弱性药物（20%)弱酸性药物(75%)药物制剂设计：——确定适宜的pH第14页,共49页，2024年2月25日，星期天2.分配系数_分配系数（partitioncoefficient，P）

K=Co/Cw表观油水分配系数P大——易吸收（易透过生物膜）

——但与吸收率不成简单的线性关系。P太大——不易转运（与生物膜结合较紧）分配系数的测定

——（摇瓶法）

？？？常测定正辛醇油/水分配系数?

——正辛醇溶度参数与生物膜溶解度参数接近,21.07(J/cm3）1/2第15页,共49页，2024年2月25日，星期天bioavailabilityclassificationsystem,BCS第一类高溶解性高透过性第四类低溶解性低透过性第三类高溶解性低透过性第二类低溶解性高透过性溶解性透过性第16页,共49页，2024年2月25日，星期天3.晶型和熔点多晶型（polymorphism）：

——物质在结晶时受各种因素（溶剂、温度）影响，

造成分子内或分子间键合方式发生改变。

是物质的分子或原子在晶格空间排列不同而形成。第17页,共49页，2024年2月25日，星期天3.晶型和熔点药物：

——稳定晶型

——亚稳定晶型

——无定形？？？

同一种物质晶型不同：

——溶解度、溶出速度、熔点、密度、硬度、

光学性质、电学性质、蒸汽压不同第18页,共49页，2024年2月25日，星期天多晶型确定方法：

熔点测定法

X射线粉末衍射

红外光谱

差热分析、差热扫描热量法

核磁共振法

显微镜观察法

磁性异向仪法

拉曼光谱第19页,共49页，2024年2月25日，星期天

①熔点测定法

晶型不同引起熔点的差异。

——是判别一种药物是否存在多晶型的依据之一。

例如无味氯霉素：A型:mp91－92℃；B型:mp87－88℃，

无定型:mp87－88℃。

熔点较高的是稳定的晶型

热台偏光显微镜是测定多晶型熔点的常用方法之一

第20页,共49页，2024年2月25日，星期天②热分析法

测定待测物的相变（熔融、升华、晶型转变等）

和化学反应产生的特征吸热和放热峰。

方法：

差热分析（DTA）：温差－温度图

差示扫描量热法（DSC)：维持能量变化dQ/dt对温度绘图多晶型研究中DTA比DSC法更多用于定性。第21页,共49页，2024年2月25日，星期天第22页,共49页，2024年2月25日，星期天吡二丙胺两种晶型的DTA热谱图

Ｉ型熔点是86℃II型熔点是97℃10040温度/℃温差乐疾宁药物的晶型检测，市售药物为I型，具有两个吸热峰，经处理后的II型只有一个吸热峰第23页,共49页，2024年2月25日，星期天扑热息痛的DSC曲线，测得熔点为170.5℃，170.5℃扑热息痛的DSC曲线第24页,共49页，2024年2月25日，星期天

无味氯霉素的DSC曲线358K(B型)363K(A型)例题：无味氯霉素(氯霉素棕榈酸酯)，有两种多晶型，在DSC曲线中可见二个吸热峰

第一个熔化吸热峰在358K(为B型)

第二个熔化吸热峰在363K(为A型)熔化物冷却后所得结晶再测定，

仅有358K一个熔化吸热峰，请说明加热熔化过程中发生的变化？第25页,共49页，2024年2月25日，星期天③红外光谱法

用于药物多晶型的定性、定量分析晶体结构的改变会引起红外吸收光谱的改变

——吸收带的频率、峰形、强度出现显著的差异

测定采用石蜡糊法

——避免晶型在研磨压片中发生变化。第26页,共49页，2024年2月25日，星期天乌拉地尔多晶型红外光谱图第27页,共49页，2024年2月25日，星期天④X射线衍射法

X线衍射是研究药物多晶型的最常用和最有效的方法

有单晶或粉末X线衍射两种。

用途：用于区别晶态与非晶态，

——鉴别晶体的品种,

——区别混合物与化合物。

——用于测定药物晶型结构，可测出多种晶体参数，

如：原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等，

可用于不同晶型的比较第28页,共49页，2024年2月25日，星期天

X线粉末衍射定性分析的主要参数：

晶面间距d值-从衍射线位置测量2θ值,再经计算得出d值；

衍射强度比I/I。

－图谱内相应d值的衍射线强度I与最强衍射线的

强度I。(习惯以100计)的比值。第29页,共49页，2024年2月25日，星期天替莫唑胺多晶型

X射线衍射图谱

无定型第30页,共49页，2024年2月25日，星期天⑤显微镜观察法——能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶

等热力学动态过程。

偏光热台显微镜第31页,共49页，2024年2月25日，星期天（2）晶型转变的条件

多晶型转变因素有：

结晶药物浓度；

温度(骤冷、缓冷、加热)；

压力；

溶剂(极性、非极性等)；pH；搅拌等。药物的剂型与制剂工艺也就影响药物的晶型：

压片、混悬剂长期存放

研磨和压缩（咖啡因A——B）

粉碎过程中，受热和压缩会引起晶型变化

（阿司匹林）第32页,共49页，2024年2月25日，星期天药物的多晶型对药品质量、药效研究的意义

（1）多晶型现象与药物的生物利用度

药物的多晶型不同，其生物利用度不同.

(2）多晶现象与剂型的物理化学稳定性

主要表现在固－液分散体系，混悬剂

即多晶型药物可通过溶剂做媒介进行相转变的缘故。（3）药物的多晶型与化学稳定性

如无定型青霉素G钾比结晶型的稳定性差得多；

维生素B有三种晶型，其中一种对光稳定。（4）多晶型现象与粉末压片成型的性能

药物粉末因外形不同而影响其压片成型的性能。稳定型抗张强度大。

例如将不同晶型的巴比妥(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型)和磺胺噻唑：

抗拉强度：巴比妥Ⅲ型>Ⅰ型>Ⅱ型

磺胺噻唑Ⅱ型>Ⅰ型

第33页,共49页，2024年2月25日，星期天4.吸湿性水溶性药物和水不溶性药物？？测定CRH的意义？？吸湿性和药物的稳定性第34页,共49页，2024年2月25日，星期天5粉体学性质

粒子形态大小、分布、密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性等测定方法？？？第35页,共49页，2024年2月25日，星期天6.稳定性物理化学稳定性影响药物稳定性的因素测定7.辅料的相容性固体制剂的配伍pH-反应速率图水溶液配伍研究

参见相关章节第36页,共49页，2024年2月25日，星期天二、药物的生物学性质ADME过程第37页,共49页，2024年2月25日，星期天二、药物的生物学性质ADME过程吸收过程

——决定药物进入体循环的速度和量

（延缓吸收：缓释、长效）。分布过程

——影响药物是否及时到达与疾病有关的组织器官

（特异性分布：靶向）代谢与排泄过程

——关系到药物在体内的存在时间。

（延长半衰期）第38页,共49页，2024年2月25日，星期天吸收的影响因素：

——药物理化性质(溶解度、分配系数、pKa、晶型、粒度等）

——促进难溶性药物吸收方法

（微粉化、固体分散技术、环糊精包合等）分布速度

——取决于组织器官的血液灌速度和药物与组织

器官的亲和力。第39页,共49页，2024年2月25日，星期天药物的代谢第40页,共49页，2024年2月25日，星期天肝脏的代谢和肾脏的排泄

——加速药物清除(半衰期)首过效应强的药物（口服生物利用度低）

——制成前体药物

——采用注射、舌下、直肠下部给药、经皮给药等

避免首过效应的给药途径酶参与下完成代谢的药物

——利用酶的代谢饱和现象（提高药物浓度，非线性药代动力学）抑制肝微粒体中酶作用的药物

——使其他药物代谢速率减慢，增加药理活性。第41页,共49页，2024年2月25日，星期天2.药物生物利用度与药动学参数生物利用度：速度和程度药物动力学参数：

ka、tmax，Cmax，AUC绝对生物利用度：

Ｆ绝＝(AUCpo／AUCiv)

100%

相对生物利用度：

Ｆ相对＝[AUCpo（样）/AUCpo（标）]

100%

第42页,共49页，2024年2月25日，星期天三、药物的药理毒理学性质1.毒理学资料的获得

——毒理学与剂型选择

——急性毒性、慢性毒性

——致畸、致突变

胃刺激性药物——？

皮肤刺激性药物——？2.药效学

——药理特性

——药效特性第43页,共49页，2024年