理想与现实ICS的碰撞

曾军制作1广州医科大学广州第一人民医院呼吸科曾军理想吸入糖皮质激素和现实2Tmax（min）15.550.8MRT（h）4.4112.78Cmax（µM）1.080.99DalbyC,HarrisonTWetal.RespirResearch2009:104严重COPD患者ICS在血浆中的PK/PDMRT平均滞留时间32.42.01.61.20.80.40012345678910血浆激素浓度（nmol/l）给药后时间（h）严重COPD健康对照者信必可320/9舒利迭500/50ICS血浆平均浓度DalbyC,HarrisonTWetal.RespirResearch2009:1044DalbyC,HarrisonTWetal.RespirResearch2009:104ICS在气道中滞留时间比较5痰液中布地奈德的总量对其AUC没有影响DalbyC,HarrisonTWetal.RespirResearch2009:1046DalbyC,HarrisonTWetal.RespirResearch2009:104气道阻塞对氟替卡松的AUC影响大全身激素应用带来的副作用7食欲亢进上腹痛神经精神疾病失眠近端肌肉无力肌肉痉挛手震颤踝部肿胀皮肤病变脂肪代谢障碍月经不调Fardetetal.BritishJournalofDermatology.2007:1428吸入糖皮质激素的益处？有效抑制炎症过程改善肺功能和减少症状减少和预防慢性炎症气道疾病的急性发作减少住院次数降低哮喘的死亡率治疗哮喘最有效的药物，是首选治疗糖皮质激素作用于细胞的部位9快速反应（非基因）RELBDDBDZZLBDDBDZZ细胞外细胞浆细胞核Hsp90cGRDNAmRNANF-KbAP-1X延迟反应（基因）蛋白合成mGRHorvathGetal.EurRespirJ2006:172糖皮质激素两种糖皮质激素受体特性比较10占10-25%占75-90%解离常数239nM解离常数19.5nM非经典途径快速起效占75-90%解离常数19.5nM非经典途径快速起效高浓度GS分子嵌入细胞膜细胞膜理化作用干扰阳离子循环ATP↓炎症反应↓细胞膜离子通道Ca2+通道↓K+通道↑ATP转化↓神经元放电↓细胞活性↓非基因血管效应气道血流性↓神经元外单胺转运蛋白↓去甲肾上腺素↑控制气道炎症，快速起效GS与细胞膜特殊位点结合GS与细胞膜受体结合吸入糖皮质激素对哮喘气道血管效应影响12高灌注↓高灌注↓高通透性↓水肿↓白细胞募集↓↓血管形成<1min<1h数天数周数月非基因效应基因效应HorvathGetal.EurRespirJ2006:172吸入糖皮质激素对气道血管收缩快速效应13交感神经元细胞血管平滑肌细胞神经元再摄取去甲肾上腺素α1受体EMT神经元外单胺转运体吸入糖皮质激素5min内快速抑制HorvathGetal.EurRespirJ2006:17214目前应用的吸入糖皮质激素存在的问题？不能对气道所有炎症均有效对糖皮质激素抵抗95%是获得性抵抗最常见是GR-β表达↑T细胞活性↑；气道IL-2/4表达↑；AP-1转录活性↑；受体DNA与配体结合力↓激素治疗不能↓Eos或↓IL-2/4/5产生ZittMJ.AllergyandAsthmaProc.2005:17315理想吸入糖皮质激素的特点对疗效影响

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肺沉积率高—糖皮质激素受体亲和力高—肺滞留高—在肺内转为活性代谢物—单体对安全性和耐受性的影响—口咽部暴露少—经口生物利用度低—蛋白结合高—在受体其他部位代谢（肝脏）—快速和广泛清除ICS的PK/PD与疗效和安全性16生物利用度（口服和肺）吸入颗粒大小受体的亲和力蛋白结合率清除率半衰期前体药物结构亲脂性脂肪结合RohatagiSetal.JClinPharmacol.2004:37ICSPK/PD17口和咽部口服生物利用度胃肠道全身生物利用度清除肺的生物利用度全身循环全身副作用肝颗粒大小受体亲和力前体药物结构脂肪结合亲脂性生物利用度ICS的PK/PDRohatagiSetal.JClinPharmacol.2004:3718HöggerandRohdewald,RevContempPharm1998吸入激素在在气道粘液的溶解时间19FDA批准可用于雾化吸入的糖皮质激素SzeflerSJ,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol2004;93:83–90与脂肪酸可逆地共价结合--高亲脂性和气道选择性C=OOHOOCH2OHOCHC3H7=对受体的高亲合力HochhausG1997.Miller-LarssonA1998.Brattsetal.2003吸入糖皮质激素的结构要求D环21位布地奈德的分子结构图21FFOHOO=C=OS-CHn-FO-C-OCnHnCH3O吸入糖皮质激素的结构要求丙酸氟替卡松分子结构图22糖皮质激素受体亲和力益处抗炎高效问题全身副作用高的受体亲和力23FP17-BMPBUDBDPCICdes-CICDEXB受体相对亲和力（相对DEX地米）ZittMJ.AllergyAsthmaProc.2005:173布地奈德对人体肺组织上的糖皮质激素受体具有高亲和力糖皮质激素相对亲和力氟轻松1.0倍氯米松3.3曲安奈德0.5氟尼缩松0.45糠酸莫米松3.3布地奈德2.5丙酸氟替卡松5.0*以氟轻松的结合强度为1JohnsonMetal.J

AllergyClinImmunol.1998:S434布地奈德与人体肺组织上糖皮质激素受体的

结合速度快0.90.80.70.60.50.40.30.20.100102030405060708090曲安奈德甲强龙时间(分)布地奈德与糖皮质激素受体特异性结合（nmol/L）氟替卡松JohnsonMetal.J

AllergyClinImmunol.1998:S434吸入糖皮质激素与蛋白结合率26CICMFFPBUDBDPTAWinklerJetal.ProcAmThoracSoc2004:356理想的ICS与清除27理想的ICS进入全身时需要快速清除快速清除可减少全身副作用快速清除可改变治疗指数（局部/全身）理想ICS可经肝内和肝外清除WinklerJetal.ProcAmThoracSoc2004:356理想的ICS与清除28WinklerJetal.ProcAmThoracSoc2004:356布地奈德84L/h氟替卡松66-90L/h氟尼缩松57L/h曲氨奈德37L/h布地奈德有适当的水溶性药物水溶性(mg/ml)相对皮肤变白作用倍氯米松0.10.6布地奈德141氟替卡松0.041氟尼缩松1000.3曲安奈德400.4PedersenSetal.Allergy.1997布地奈德有适当的水溶性吸收代谢全身吸收粘液纤毛转运沉积溶解与脂肪酸结合与受体相互作用吸入后在气道中的转运:EdsbäckerSetal.BasicClinPharmacolToxicol.2006:523-36布地奈德自身具有高亲脂性相对亲脂性体内分布体积泼尼松龙地塞米松氢化可的松氟尼缩松曲安西龙布地奈德氟替卡松2.05.01003001000302.53.03.54.54.0BarnesPGetal.AmJRespirCritCareMed1998:S1–S53吸入糖皮质激素的水溶性和亲脂性布地奈德布地奈德酯质体氟替卡松莫米松环索奈得环索奈得活性代谢物水溶性µg/ml14<0.1<0.1<0.17亲脂性logK’(0)2.663.12.93.23.0相对亲脂性K’(0)BUD=1125003.22.04.02.532Miller-Larssonetal.AmJRespirCritCareMed.2003:A773.Abstract33ICS分布容积（L）氟替卡松318-859BDP20布地奈德183-301TA103氟尼索松96ICS与分布容积亲脂性越好的ICS，其分布容积越大，在组织中结合越多WinklerJetal.ProcAmThoracSoc2004:35634ICSt1/2（h）氟替卡松7-8BDP0.5布地奈德2.8TA2.0氟尼索松1.3ICS与清除半衰期亲脂性越好的ICS，其分布容积越大，在组织中结合越多，半衰期越长。WinklerJetal.ProcAmThoracSoc2004:35635ICSF口服（%）氟替卡松1BDP15-20布地奈德11TA23氟尼索松20ICS与口服生物利用度WinklerJetal.ProcAmThoracSoc2004:356布地奈德在人气道粘膜上滞留时间更长鼻腔黏膜活检分析物(pmol/g)1101001000100002624时间(小时)布地奈德丙酸氟替卡松P<0.001PetersenH,etal.BrJClinPharmacol.2001:159-163.布地奈德特殊的分子结构奠定了药理学基础C=OOHOOCH2OHOCHC3H7=Tuneketal.DrugMetabDispos.1997:1311C=OOHOOCH2OHOCHC3H7=C（CH2）nCH3O微粒体ATP辅酶A布地奈德活性体布地奈德-C-21脂肪酸酯体无活性体酯化5min水解布地奈德独特的酯化作用产生的高亲脂性

-延长药物在气道停留时间

布地奈德布地奈德细胞核脂解作用酯化作用布地奈德

复合物

无活性糖皮质激素受体细胞膜长链脂肪酸半衰期延长达18hBrattsandRetal.ClinTher.2003:C28-41布地奈德在气道中滞留时间更长3910110-125.1%7.1%5.0%20min2小时6小时布地奈德氟替卡松倍氯米松平均组织放射活性Pmol/g/nmolMiller-Larssonetal.DrugMetabDispos.1998:623布地奈德在气道粘膜滞留时间长大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较Miller-Larsson,A.etal.Amer.J.Respir.Crit.CareMed.1994:A466.01234 5 6 7 8占原始水平的％灌流后时间(小时)BUDFPBDP氢考4180706050403020100020406080100120140160180布地奈德BUD+CD酯化抑制剂MFFP时间（min）气道滞留的%KristinaLexmulleretal.DrugMetabolismandDisposition.2007布地奈德的酯化延长其在气道的停留时间布地奈德全身脂肪组织中无蓄积0 12 24 36 486072 8496108血浆脂肪组织布地奈德1mg,bid.反复用药后血浆与组织内药量变化首剂后时间(小时)药物量(ug)血浆和脂肪都没有蓄积KällénAetal.JPharmacokinetPharmacodyn.2003:239-56.一天一次吸入布地奈德的PK模式43100806040200100806040200728496728496时间（小时）肺%全身%=

酯化的布地奈德=

非酯化布地奈德EdsbäckerSetal.RespirDrugDelivery.1998:71布地奈德在气道内滞留时间更长，

抗炎更持久4450040030020010003002001000NSBUDFPNSBUDFPLPS注入后6h肺泡灌洗液中α-TNF峰浓度***AMILLER-LARSSON,AmJRespirCritCareMed.2000:1455注入LPS（1