多发性硬化的药物治疗

关于多发性硬化的药物治疗病例介绍患者：张xx,女，49岁，身高155cm，体重74kg。BMI：30.8体表面积：1.795m2[M2=0.0061H（cm）+0.0128T（kg）-0.1529][M2m=0.0057H（cm）+0.0121T（kg）+0.082][M2f=0.0073H（cm）+0.0127T（kg）-0.2106]第2页,共56页，2024年2月25日，星期天病例介绍既往史：双眼交替发作视神经炎病史26年，发作3次以上，曾于外院口服激素治疗，症状可缓解；多发性硬化病史1年，给予激素治疗后好转；高血压病史3年，最高血压达155/80mmHg，规律口服硝苯地平控释片30mg，qd，盐酸阿罗洛尔片10mg，bid。血脂代谢异常病史3年，平素口服立普妥20mg，qn。2014年9月多发性硬化发作。第3页,共56页，2024年2月25日，星期天病例介绍现病史：2015-9-1无明显诱因出现左侧肢体麻木，伴有头昏。2015-9-3自觉走路不稳，向右侧偏斜，需他人搀扶行走。2015-9-4自觉右耳听力下降，遂就诊。行头颅CT检查示右侧桥小脑脚区低密度，较2014-08-22CT所示无著变化。第4页,共56页，2024年2月25日，星期天病例介绍诊断：左侧肢体麻木、走路不稳原因待查多发性硬化？视神经脊髓炎？脑梗死？高血压病1级（极高危组）血脂代谢异常第5页,共56页，2024年2月25日，星期天病例介绍相关治疗：1、继续激素冲击，并逐渐减量，关注病情变化。2、适当使用胃黏膜保护剂，避免应激性溃疡，补钙，监测血糖变化。3、卧床，减少活动，避免股骨头坏死的发生。第6页,共56页，2024年2月25日，星期天多发性硬化的定义多发性硬化(multiplesclerosis，MS)是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病。病因不明确，可能与遗传、环境因素、病毒感染及自身免疫等相关。最终导致中枢神经系统髓鞘脱失、少突胶质细胞损伤，部分可有轴突及神经细胞受损。第7页,共56页，2024年2月25日，星期天多发性硬化的现状患病率：100～200/10万人（欧美）0.88～10/10万人（小规模流调）多于20～50岁发病女：男=2～3：1临床不能治愈5年内半数患者难以从事原先的工作，15年内50%的患者难以独立行走，30年内达到80%。第8页,共56页，2024年2月25日，星期天多发性硬化的分型RRMS：急性发作与复发成稳定病程SPMS：现有RRMS，神经恶化逐渐进展PPMS：从发病即进展性神经恶化PRMS：从发病即进展性神经恶化，伴复发CIS：单次发作后到CDMS之间第9页,共56页，2024年2月25日，星期天多发性硬化的临床表现首发症状：肢体无力感觉障碍视觉障碍第10页,共56页，2024年2月25日，星期天多发性硬化的诊断CSF诱发电位MRI脑脊液细胞学检查和免疫球蛋白测定第11页,共56页，2024年2月25日，星期天EDSS评分神经检查正常（所有的功能系统评分都为０）没有残疾，只有功能系统的轻度异常体征没有残疾，有超过1个功能系统的轻度异常体征累及1个功能系统的轻度残疾累及2个功能系统的轻度残疾累及1个功能系统的中度残疾或累及3-4个功能系统的轻度残疾；行走不受限行走不受限，1个功能系统的中度残疾，合并有1-2个系统的评分为２；或2个功能系统的评分为３；或五个功能系统的评分为２（其他是０或１）行走不受限；即使有累及1个功能系统的较为严重的残疾（评分４分，或超过前几步总和的分级），其他系统为０－１分，但生活自理，起床行走时间大于１２小时；不休息独立行走５００米行走不受限；每天大多数可以站立，能完成正常工作，但活动部分受限并需要少许帮助；特点是累及1个功能系统的相对严重的残疾（评分４分，或超过前几步总和的分级），其他系统为０－１分；不休息独立行走３００米残疾严重，影响日常生活和工作；不休息独立行走200米；1个功能系统的评分为5分，或低于前几步总和分级，其他系统为０－１分不休息独立行走100米；残疾严重，影响日常生活和工作；1个功能系统的评分为5分，或低于前几步总和分级，其他系统为０－１分间歇行走，或一侧辅助下行走100米，中间休息或不休息；2个以上的神经功能系统评分大于3+双侧辅助下可以行走20米，中途不休息；2个以上的神经功能系统评分大于3+辅助下行走不超过5米，活动限于轮椅上，可独立推动轮椅；轮椅上的时间超过12小时；1个以上的功能系统评分为4+，少数情况下锥体束评分为5分几乎不能行走，生活限于轮椅上，辅助下才能挪动，不能整天呆在标准的轮椅上，需要自动轮椅；1个以上的功能系统评分为4+活动限于床、椅、轮椅，每天有一定时间在轮椅上活动；生活可以部分自理，上肢功能正常；几个功能系统的评分为4+每天大多数时间卧床；生活部分自理，上肢保留部分功能；几个功能系统评分为4+卧床不起，可以交流，吃饭，大多数功能系统评分为4+完全卧床不起，不能正常交流，吃饭，大多功能系统评分为4+死于多发性硬化，直接死因为呼吸麻痹，昏迷，或反复痫性发作。第12页,共56页，2024年2月25日，星期天多发性硬化的常见并发症痛性痉挛慢性疼痛，感觉异常，抑郁焦虑乏力疲劳震颤认知障碍性功能障碍膀胱直肠功能障碍第13页,共56页，2024年2月25日，星期天多发性硬化的药物治疗分型与药物急性复发：糖皮质激素CIS：RRMS：一线：β-干扰素GA

二线：那他珠单抗IVIg血浆置换AZT

米托蒽醌（严重复发-进展）SPMS：进展期β-干扰素米托蒽醌

二线：CTXMTXAZTCsAPPMS：疲劳：金刚烷胺；尿失禁：溴丙胺太林；痉挛疼痛：巴氯芬PRMS：米托蒽醌其他药物：MTXCsA克拉屈滨（Cladribine）FK506第14页,共56页，2024年2月25日，星期天并发症的对症治疗痛性痉挛：卡马西平慢性疼痛，感觉异常，抑郁焦虑：普瑞巴林、SNRI、NaSSA、SSRI。乏力疲劳：金刚烷胺震颤：苯海索、阿罗洛尔认知障碍：胆碱酯酶抑制剂性功能障碍：西地那非第15页,共56页，2024年2月25日，星期天多发性硬化的治疗策略早期治疗：CIS-RRMS强化治疗：联合治疗：INF-β+那他珠单抗；激素+MX其他治疗：CTMMTXCsA康复治疗及生活指导戴永强，胡学强《多发性硬化的治疗进展》中国处方药2010.11No.104第16页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（1）糖皮质激素：大剂量冲击疗法：方案1：1000mgQD连用3~5天输注时间3~4h方案2：500mg-1000mgQD连用3~5天+250mg-500mgQD连用2-3天3-4W内减完小剂量口服：维持治疗2-3周，效果存在争议第17页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（1）常见不良反应水电解质紊乱血糖变化消化系统症状骨质疏松及股骨头坏死感染风险精神神经症状第18页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（2）β-干扰素：药理作用：抑制促炎因子IFN-γ的表达并抑制其免疫激活作用；促使TH1、TH2细胞恢复平衡；

减少促炎细胞因子分泌；减少T细胞透过血脑屏障进入CNS；直接诱导T细胞凋亡INFβ-1b：62.5ugihQoD每2次增加62.5ugihQoD至250ugQoD（倍泰龙）INFβ-1a：22ugihQ3W连用2W加至44ugihQ3W（利比）禁忌：白蛋白、甘露醇、醋酸钠过敏；严重抑郁伴自杀倾向；失代偿肝病的；孕妇及哺乳期妇女；癫痫未得到控制第19页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（2）不良反应及对策：流感样症状、寒颤、发烧：出现：2-6h持续<24h。连续使用2w-1m症状逐渐减轻注射部位反应：“预热”药液、更换注射部位、局部冰敷、避免日照肝功能异常：轻度（对症）重度（停药）2w-2m白细胞降低：轻度—重度（停药）脱发：停药第20页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（2）有效性与安全性有效性：临床复发率下降30%；新发病灶减少78-83%，病灶容积下降14-17%。CIS—CDMS风险降低47%；ARR及EDSS评分下降41.2%及22.8%安全性：长期应用5a。不良反应较为普遍，但多数症状轻微，大多伴随疾病的继续治疗而消失王硕，吴江，韩金鸣《干扰素-β1b治疗复发缓解型多发性硬化16例疗效及经验总结》中风与神经疾病杂志2015年7月第32卷第7期武勇立《干扰素在多发性硬化治疗中的应用》泰山医学院学报JOUＲNALOFTAISHANMEDICALCOLLEGEVol.36No.62015倍泰龙/利比药品说明书第21页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（3）格拉替雷药理：抑制机体的过度炎性反应；激活Ｔ细胞抑制炎性反应过程；促进CD8+T细胞在中枢神经系统内表达，诱导CD8+T细胞直接杀伤CD4+T细胞；降低Ｂ细胞膜上的协同刺激分子；够产生脑源性及其他神经营养因子用法用量：20mgihQD/40mgihQ3W禁忌：1，4二氧六环、溴化氢、醋酸、二乙胺过敏；严重抑郁伴自杀倾向；癫痫未得到控制妊娠分类B级第22页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（3）不良反应及对策：胸痛（13%）血管扩张（20%）感染（30%）皮疹（19%）注射部位反应（40%-60%）流感样症状（14%）无力（22%）呼吸困难（14%）其他：呕吐、恶心、心动过速、水肿、瘙痒、焦虑====第23页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（3）有效性与安全性有效性：与β-干扰素基本相同安全性：GA更易引起注射部位反应、更容易引起磷酸激酶，肌酸激酶的增高格拉替雷说明书曹芳，付锦《对比干扰素β与醋酸格拉默治疗多发性硬化的新进展》中国神经免疫学和神经病学杂志2014年11月第21卷第6期ChinJNeuroimmunol＆Neurol2014，Vol.21.No第24页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（4）那他珠单抗药理作用：阻止α-4整合素；阻止免疫细胞黏附及向组织迁移用法用量：300mg/次4周1次连续使用1Yivgtt>1h起效1m达峰0.7-2h消除半衰期11d禁忌：对本药过敏患者，妊娠分类C第25页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（4）不良反应及对策：PML：完善检查、密切监测高血压、心动过速、晕厥、肌痛、胃炎：对症与支持治疗停药进行性多发性白质脑病PML风险：（1）抗JCV（多瘤）抗体阳性（2）长期使用>2Y（3）其他免疫抑制剂治疗史第26页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（4）有效性：可以降低RRMS的复发率（68%-73%），新病灶数减少83%，减少原病灶的大小安全性：除PML外一般不良反应能耐受，PML发生率较低李媛媛,李幼平,孙鑫《那他珠单抗治疗多发性硬化和克罗恩病的安全性及有效性Meta分析》中国医学科学院学报历远《那他珠单抗相关进行性多灶性白质脑病的新危险因素》药物不良反应杂志2012年2月第14卷第1期那他珠单抗说明书第27页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（5）IVIg药理作用：含有IgG抗体，能形成复杂的免疫网络，所以具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用用法用量：0.4g/（kg*d）ivgtt连用5d之后每隔4W重复一次使用4-6次

推荐用于：一二线药物不良反应不能耐受或妊娠及产后的患者第28页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（5）不良反应及对策：过敏反应：

全身反应：可出现发热、寒战、皮疹、恶心、头疼、胸闷等。==输注速度过快

神经系统副作用：头疼==输注速度过快无菌性脑膜炎

溶血、肾脏的损害第29页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（5）有效性与安全性有效性：EDSS评分30例患者中基本治愈5例，近期缓解者16例，总有效率70%。显示急性期及亚急性期均有明显效果，慢性进展型亦有一定程度改善。安全性：输注反应，发热畏寒，肌痛，皮肤潮红等，一般出现于输注后12-24h，持续几小时可缓解。可于输注前给予抗过敏后小剂量技术预防杨雪松《大剂量丙种球蛋白治疗多发性硬化疗效分析》中国实用医药2012年1月第7卷第1期ChinaPracMed，Jan2012，Vol．7，No．1黄宇《免疫球蛋白对多发性硬化复发影响的随访研究》内科2014年10月第9卷第5期说明书第30页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（6）米托蒽醌药理作用：DNA嵌入剂；对RNA也有干扰作用；抑制拓朴异构酶II；抑制INF-γ和IL-2的分泌。用法用量：8-12mg/m2ivgtt+500mlN.S.总剂量<140mg/m2禁忌症：有骨髓抑制或肝功能不全者，心衰第31页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（6）不良反应及对策1.骨髓抑制，引起白细胞和血小板减少：定期化验血常规与血生化

2.心脏毒性：监测心脏功能，尤其是左心室射血分数若LVEF<50%停药其他：恶心、呕吐、食欲减退、腹泻第32页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（6）有效性与安全性有效性：与硫唑嘌呤比较2a1.治疗组的复发率为20.0%，对照组为66.7%；2.EDSS评分明显降低安全性：骨髓抑制症状，左室射血分数变化陈颖，《米托蒽醌治疗进展型多发性硬化的疗效及安全性观察》广东医学院学报第29卷第4期2011年8月盛明，刘慧霞，张燕柳《米托蒽醌治疗进展型多发性硬化症的疗效观察》慢性病学杂志2014年2月第15卷第2期ChronicPathematholJ.February2014,Vol.15No.2第33页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（6）Meta分析结果显示:MX治疗组复发率较安慰剂组低MX治疗组EDSS评分降低，MRI确认的新发或扩大的损害数在两组间差异无统计学意义MX治疗组闭经、恶心呕吐、脱发、继发性尿路感染的发生率较安慰剂组高，但因不良反应而中止治疗的例数在两组间差异无统计学意义胡锦全，王云甫，孙延鹏《米托蒽醌治疗多发性硬化有效性和安全性的Meta分析》现代医学ModernMedicalJournal2014，May;42(5):482-486第34页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（7）硫唑嘌呤药理作用：6-MP拮抗嘌呤代谢；抑制核酸的生物合成；导致DNA破坏用法用量：1mg-2mg/kg*d应从小剂量开始，2W内逐渐加到治疗剂量。禁忌：对6-MP过敏者、孕妇及哺乳期妇女注意事项：硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）缺乏、TPMT抑制剂（美沙拉嗪、柳氮磺吡啶）、生长抑制剂（青霉胺、磺胺、卡托普利）、避免使用活疫苗，对无活性疫苗有减灭作用第35页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（7）不良反应及对策：硫唑嘌呤的不良反应以血液系统损害最为多见，其次为肝功能损害、感染、胃肠道反应、肺毒性等1，饭后吞服，足量饮水2，定期检测全血细胞计数，监测肝肾功能：用药前8周，每周1次，后可每月1次，最长3月1次第36页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（7）有效性及安全性有效性：起效几周-几月，半衰期6-28min/38-114min能够减少复发率，但对残疾进展无效安全性：骨髓抑制、肺毒性、肝脏毒性等具有潜在致死性，尤其应注意老年患者的血液学指标，一旦出现异常反应，立即停药并对症治疗。合用别嘌呤醇应减量裴丽，罗艳，李翔《硫唑嘌呤不良反应的临床表现与安全用药》实用药物与临床2013年第16卷第9期PracticalPharmacyAndClinicalＲemedies，2013，Vol．16，No．9药品说明书/《药物临床信息参考》2008版第37页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（8）芬戈莫德（FTY720）药理作用：鞘氨醇-1-磷酸受体1(S1PR1)激动剂用法用量：0.5mgpoQD禁忌症：（1）心肌梗死，不稳定性心绞痛，卒中，短暂性缺血发作，失代偿心衰

（2）病态窦房结综合征病史

（3）基线QTc间期500ms

（4）用类Ia或类III抗心律失常药治疗第38页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（8）常见不良反应及对策头痛，流感，腹泻，背痛，肝转氨酶升高和咳嗽第39页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍（8）有效性与安全性有效性：与安慰剂相比MS复发率下降55%安全性：心脏毒性：首次剂量后观察所有患者心动过缓的体征和症状至少6小时，每小时的脉搏和血压任晓威，薛晓文《治疗多发性硬化症的选择性鞘胺醇-1-磷酸受体1激动剂的临床研究进展》临床合理用药2014年6月第7卷第6期中ChinJofClinicalＲationalDrugUse，June2014，Vol.7No.6B药品说明书第40页,共56页，2024年2月25日，星期天药物介绍CTX：<40岁早期进展型MS的治疗400mg/m2

周。总剂量<10gMTX：甲强龙0.5g或丙种球蛋白4mg冲击治疗,鞘内注射5mg+地塞米松5mg1次/周,连续4-5周,最多8周+长期口服或7.5mg/WCsA：2.5mg/kg*d剂量需个体化，监测血药浓度（肾毒性）FK506：吗替麦考酚酯：克拉屈滨：疗程28d服药10-20mg/d4-5d服用2年第41页,共56页，2024年2月25日，星期天康复及生活指导积极的恢复训练增加对疾病的认识提高治疗的依从性避免预防接种避免过热的热水澡及强烈的阳光照晒心理调整，适量运动，适当补充维生素等第42页,共56页，2024年2月25日，星期天临床药师工作介绍第43页,共56页，2024年2月25日，星期天工作内容协助临床确定治疗方案有效性，安全性，经济性监测患者用药情况不良反应及处置，监测计划患者用药教育提高患者依从性第44页,共56页，2024年2月25日，星期天药物对比药物经济性IVIgAZTMX骁悉CsAβ-INFGA芬戈莫德克拉屈滨单价561.000.8919.3415.039.56XXXX疗程花费33660.001.78174.06X74.68XXXX1年花费134640.00649.7696.24X27915.20XXXX其他花费血常规血生化血常规血生化超声心动血常规血生化血药浓度第45页,共56页，2024年2月25日，星期天药物对比米托蒽醌VS硫唑嘌呤VSIVIg有效性：米托蒽醌>硫唑嘌呤=IVIg安全性：IVIg>硫唑嘌呤>米托蒽醌经济性：硫唑嘌呤>米托蒽醌>>IVIg经验性：IVIg=硫唑嘌呤>米托蒽醌第46页,共56页，2024年2月25日，星期天治疗方案的确定及相关注意事项AZT的剂量：50mgqd一周50mgbid长期服用问题：效果评判？服用时长？停药？第47页,共56页，2024年2月25日，星期天药学监护要点现用药：奥美拉唑：20mgbidCYP2c19停药时间硝苯地平：30mgqd阿托伐他汀：20mgqnCYP3A4阿卡波糖：50mg早中停药时间氯化钾缓释片：500mgbid骨架型停药时间碳酸钙片：400mgtid第48页,共56页，2024年2月25日，星期天药学监护要点糖皮质激素：输注注意事项：溶媒、时长停用及减量计划：电解质监测：血糖监测：停药后的监测消化系统监测：便潜血骨质疏松的预防：2-3mVitDvs骨化三醇双磷酸盐（绝经）第49页,共56页，2024年2月25日，星期天水电解质紊乱K+血浆浓度的改变治疗：补K+限Na+测血气纠正酸碱平衡于长征，庄淑萍，刘少璐《大剂量激素冲击疗法治疗脊髓损伤并发症治疗体会》中国现代药物应用2011年11月第5卷第22期ChinJModDrugAppl，Nov2011，Vol．5，No．229-289-229-6K+3.943.664.28Glu6.946.285.02Bun8.247.105.34第50页,共56页，2024年2月25日，星期天药学监护要点硫唑嘌呤：服用注意事项：饭后、饮水制定监测计划：用药后第3，7，14，28天用药及生活指导：禁止合用美沙拉嗪、柳氮磺吡啶。合用ACEI、磺胺、别嘌醇。华法林、神经肌肉阻断剂，预防接种定期随访第51页,共56页，2024年2月25日，星期天总结MS的分型及治疗选择----治疗方案及预后药物的选择----有效性、安全性、经济性用药过程的监