乙酰半胱氨酸在呼吸系统疾病应用

关于乙酰半胱氨酸在呼吸系统疾病应用乙酰半胱氨酸基础知识产品知识第2页,共75页，2024年2月25日，星期天体内比重最小的器官--肺实质:肺内支气管的各级分支及其终端的大量肺泡间质:结缔组织及血管、淋巴管和神经等成人每侧肺约有3亿～4亿个肺泡，总面积70～80m2第3页,共75页，2024年2月25日，星期天呼吸系统的组成以环状软骨为界分为：上呼吸道和下呼吸道支气管第1级至肺泡约有24级分支

第4页,共75页，2024年2月25日，星期天下呼吸道的结构呼吸道可分为纤毛区和无纤毛区传导气道0-9 气管及支气管10-15 细支气管16-18 呼吸性细支气管19-23 肺泡(无纤毛区)呼吸区纤毛区第5页,共75页，2024年2月25日，星期天肺泡上皮细胞Ⅰ型：数量少，却占整个肺泡表面积的95%，构成气体交换的广大面积Ⅱ型：分泌表面活性物质，降低肺泡表面张力，稳定肺泡大小第6页,共75页，2024年2月25日，星期天肺泡表面活性物质含有脂蛋白和磷脂，以油脂样的薄层覆盖在肺泡及支气管的内壁，同时存在于粘液层和浆液层之间作用：1.促进巨噬细胞吞噬病原菌2.隔离粘膜上皮和空气，形成保护层3.抑制病原菌粘附4.降低粘液粘度，促进痰液排出5.促进无纤毛区域外来颗粒的排出6.稳定肺泡，防止气道萎陷第7页,共75页，2024年2月25日，星期天纤毛气管及支气管柱状上皮细胞表面的指状突起一个柱状细胞表面可有270条纤毛第8页,共75页，2024年2月25日，星期天粘液-纤毛系统人体重要的自身防御系统，防止有害物质（尘埃、病菌等）进入气体交换的肺泡区域，将这些有害物质移送到咽喉部，同时保障空气继续进入肺泡进行气体交换基本组成部分：粘液分泌/纤毛运动第9页,共75页，2024年2月25日，星期天粘液-纤毛系统纤毛细胞浆液层凝胶层杯状细胞支气管腺体纤毛123第10页,共75页，2024年2月25日，星期天呼吸系统常见症状咳嗽咳痰喘息第11页,共75页，2024年2月25日，星期天末梢感受器

传入神经（迷走N、N喉上、舌咽N）

延脑呼吸中枢

传出神经（呼吸肌、膈肌、气道、喉和声门）痰！咳嗽

咳嗽是怎样产生的？清除第12页,共75页，2024年2月25日，星期天咳嗽的保护性作用反射性保护作用清除痰液和异物保持气道清洁通畅阻止气道感染扩散第13页,共75页，2024年2月25日，星期天咳嗽的治疗镇咳疗法： 控制和消除咳嗽祛痰止痰疗法： 痰液稀化，排出体外

祛痰止咳是更先进的医学观念第14页,共75页，2024年2月25日，星期天痰/粘液痰/粘液的结构与粘稠度取决于糖蛋白的含量泡沫层：80%脂质，蛋白质，碳水化合物浆液层：65%蛋白质，25%糖蛋白碎屑层：35%蛋白质，55%糖蛋白糖蛋白的核心部分为500个氨基酸组成的蛋白链，另外有300个氨基酸组成两个侧链。 彼此之间通过巯基结合成双硫键从而形成了独特的三维结构而保持了痰液的粘稠度和弹性第15页,共75页，2024年2月25日，星期天-S-S--S-S--S-S--S-S-多糖侧链蛋白部分二硫键粘液的三维结构第16页,共75页，2024年2月25日，星期天痰的危害痰在气道滞留，水分丧失变稠病菌滋生，加重感染刺激气道感受器传入神经加重咳嗽痰、咳、喘加重，形成恶性循环痰对病人不利第17页,共75页，2024年2月25日，星期天祛痰的影响因素痰量凝胶层/溶胶层粘稠度纤毛运动状况第18页,共75页，2024年2月25日，星期天产品概况化学名

:N-乙酰半胱氨酸（NAC)CH2COOHCHCONHCH3HS活性巯基第19页,共75页，2024年2月25日，星期天Acetylcysteine:

ADrugwithaninterestingPastandaFascinatingFutureIrwinZiment：Respiration50:suppl.1,pp.26-30(1986）乙酰半胱氨酸一个有着有趣过去和充满诱人未来的药物第20页,共75页，2024年2月25日，星期天产品背景在上世纪60年代，作为高效安全的黏液溶解剂广泛应用于临床70年代发现ＮＡＣ具有肝细胞保护作用而用于治疗扑热息痛中毒所致的肝脏毒性损伤，目前作为扑热息痛中毒治疗的一线用药。研发升级

近年来大量的研究发现ＮＡＣ在COPDIPF以及吸烟肺损害等方面具有广泛的作用1960197019901980抗氧化随后它的抗氧化作用越来越受到国际国内学者的关注与深入的研究未来：多器官系统：抗病毒：肝炎心脏：冠心病;HIV神经系统胰腺炎2007第21页,共75页，2024年2月25日，星期天真正的粘液溶解药NACN-已酰半胱胺酸是真正的粘液溶解剂，因为：它的独特巯基（－SH)可以打断粘液用以维持其三维结构的双硫键，从而降低粘液的粘滞度使其更为有效地被清除。H-SCOOHHCH3-C-N-HO第22页,共75页，2024年2月25日，星期天

作用机制最全面直接的粘液溶解作用粘液调节作用表面活性剂的作用提高粘膜纤毛清除力强力祛痰作用第23页,共75页，2024年2月25日，星期天澳源一号的自由巯基（－SH）直接断裂粘液糖蛋白中的双硫键（S－S）直接破坏粘液的三维结构，降低粘液的粘滞度S-NACS-NACHS-NACHS-NACSSSSSSSSSSSHSH粘蛋白纤维直接的粘液溶解作用第24页,共75页，2024年2月25日，星期天粘液调节作用降低痰液的粘度增加浆液层深度和纤毛活动空间调节浆液及粘液分泌，使粘液生化特性正常化扫描电镜12,000×PharmacologicaleffectsofNAContherespiratorytract.NipponYakurigakuZasshi1981;77(6):569-78溶胶层凝胶层扫描电镜12,000×第25页,共75页，2024年2月25日，星期天粘液调节作用OralN-acetylcysteinereducesbleomycin-inducedlungdamageandmucinMuc5acexpressioninrats.M.Mata,A.Ruı´z,M.Cerda´,M.Martinez-Losa,J.Cortijo,F.Santangelo,A.Serrano-Mollar,A.Llombart-Bosch,E.J.Morcillo.

#ERSJournalsLtd2003.N-乙酰半胱氨酸可以调节粘液分泌，使粘液生化特性正常化。第26页,共75页，2024年2月25日，星期天NACNACPLPLAMBAMB试验设计：在重度吸烟者中进行的双盲交叉实验。患者接受NAC（600mg）或AMB（90mg）治疗，疗程为30天。

结果：NAC和AMB都可以提高MCT。二者提高MCT与安慰剂相比有显著性差异。用药的次序不影响结果。

提高纤毛运送速度(MCT)增加纤毛清除力Eur.J.Respir.Dis.Suppl.1985;139:142-5.第27页,共75页，2024年2月25日，星期天增加肺泡表面活性剂的分泌NAC可增加肺泡上皮II型细胞分泌肺泡表面活性剂NAC可增加

型肺泡细胞的分泌活性（用电子显微镜对肺标本作记录），因此在肺泡上皮表面上的活性物质有所增加

II型肺泡细胞分泌表面活性物质扫描电镜8，300×G.C.Mertoetal.AlveolarsurfactantinlungsofoperatedpatientedpatientsafteracetylcysteinetreatmentEur.J.Resp.Dis.,61,Supp;.111:160-161,1980第28页,共75页，2024年2月25日，星期天表面活性剂的作用促进降低增加防止型肺细胞无纤毛区的廓清

气道萎陷保持痰运输通道畅通

粘液粘度激活肺表面活性物质合成与分泌NAC加速和改善粘液转运G.C.Mertoetal.AlveolarsurfactantinlungsofoperatedpatientedpatientsafteracetylcysteinetreatmentEur.J.Resp.Dis.,61,Supp;.111:160-161,1980第29页,共75页，2024年2月25日，星期天实验设计：随机双盲双模拟安慰剂对照实验，入选病人为COPD急性加重患者。病人口服富露施1200mg或600mg每天，一共10天。结果：对于缓解排痰困难，富露施1200mg效果要好于600mg。对于缓解咳嗽的强度和频率，改善肺听诊体征，富露施1200mg和600mg疗效相当，都具有显著的效果澳源一号改善临床症状：减轻咳嗽强度，降低痰液粘度，改善听诊湿罗音用于祛痰的效果第30页,共75页，2024年2月25日，星期天直接的粘液溶解作用粘液调节作用提高粘膜纤毛清除力表面活性剂的作用

独具直接粘液溶解特性， 作用机理最全面的祛痰药全面祛痰第31页,共75页，2024年2月25日，星期天

一岁以下幼儿： 50mg

每日二至三次一至六岁儿童：100mg

每日二至四次六岁以上儿童和成人：200mg

每日三次应用剂量第32页,共75页，2024年2月25日，星期天应用说明本品为抗氧化制剂，性质活泼，温度过高影响效果发挥温开水（≤40度）溶解后服用颗粒和泡滕片，与普通片剂、胶囊完全不同，应该溶解后服用，不要直接吞服，以免造成咽喉、胃肠刺激第33页,共75页，2024年2月25日，星期天BronchitisChronicbronchitisCOPDIPFM(祛痰）AOMAO（抗氧化）CurrentRespiratorydiseasesDOSAGESteyGrandjeanPooleBroncusZuinIfigenia……..疾病循证医学剂量&作用M=Mucolytic/AO=Antioxidant(Behr,Dekhuijzen)剂量、作用与适应症关系1800mg/day1200mg/day300-600mg/day第34页,共75页，2024年2月25日，星期天

在COPD中的应用第35页,共75页，2024年2月25日，星期天COPDChronicObstructivePulmonaryDisease慢性阻塞性肺疾病GOLD

Global

Initiative

forChronicObstructiveLungDisease由WHO及NHLBI共同发起及制定；24位专家，30个呼吸学会目的:引起重视，制定策略，推动研究第36页,共75页，2024年2月25日，星期天COPD定义COPD是一种可以预防、可以治疗的疾病，以气流受限为特征，气流受限不完全可逆，并呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身（或称肺外）的不良效应正常COPD2004年ATS/ERS2006年GOLD2007年我国呼吸学会第37页,共75页，2024年2月25日，星期天COPD是一个系统性疾病• 心血管系统并发症• 骨骼肌系统

消耗

虚弱• 营养不良• 体重下降• 骨质疏松粘膜纤毛功能紊乱结构性改变炎症多系统受累气流受限第38页,共75页，2024年2月25日，星期天COPD疾病形成肺气肿慢支COPD支扩/结核/囊性纤维化哮喘第39页,共75页，2024年2月25日，星期天发病机制

气道炎症

氧化应激

蛋白酶/抗蛋白酶失衡第40页,共75页，2024年2月25日，星期天COPD的症状第41页,共75页，2024年2月25日，星期天支气管扩张药并不能改变COPD的进程(1)少有证据证实吸入的皮质类固醇对COPD的治疗会带来好处(2)传统的COPD治疗方法，不能实现治疗目的（1）：AnthonisenNR,ConnettJE,etal.EffectsofsmokinginterventionanduseofaninhaledanticholinergicbronchodilatorontherateofdeclineofFEV1.JAMA1994;272:1497-505(2):McEvoyCE,NiewoehnerDE.AdeverseeffectsofcorticosteoridstherapyforCOPD.Acriticalreview.CHEST1997;111:732-43传统COPD治疗效果不理想第42页,共75页，2024年2月25日，星期天TreatmentofstableCOPD:antioxidants

W.MacNee

(欧洲呼吸协会主席)Thereisconsiderableevidencethatanincreasedoxidativeburdenoccursinthelungsofpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease(COPD)andthisresultsinanimbalancebetweenoxidants/antioxidantsoroxidativestress,whichmayplayaroleinmanyoftheprocessesinvolvedinthepathogenesisofCOPD.Theseincludeenhancedproteolyticactivity,mucushypersecretionandtheenhancedinflammatoryresponseinthelungstoinhalingtobaccosmoke,whichischaracteristicofCOPD.COPDisnowrecognisedtohavemultiplesystemicconsequences,suchasweightlossandskeletalmuscledysfunction.Itisnowthoughtthatoxidativestressmayextendbeyondthelungsandisinvolvedinthesesystemiceffects.

Antioxidanttherapythereforewouldseemtobealogicaltherapeuticapproachinchronicobstructivepulmonarydisease.Thereisaneedformorepotentantioxidanttherapiestotestthehypothesisthatantioxidantdrugsmaybeanewtherapeuticstrategyforthepreventionandtreatmentofchronicobstructivepulmonarydisease.

EUROPEANRESPIRATORYREVIEW,2005;14:12-22充分的证据表明氧化应激的增加与COPD密切相关......COPD现在被认为是一个累及多个器官的系统性疾病....氧化应激对身体的影响不仅仅在肺而是对整个身体系统都会带来影响抗氧化治疗是COPD治疗的合理途径.....抗氧化治疗是COPD治疗的全新策略第43页,共75页，2024年2月25日，星期天被列入中国医学会主要呼吸疾病治疗指南最新的2007中国COPD治疗指南

中国IPF治疗指南(2002)第44页,共75页，2024年2月25日，星期天有毒颗粒和气体

肺脏炎症

氧化物抗氧化物宿主因素抗蛋白酶蛋白酶修复机制

病理改变：气道高分泌、肺结构破坏GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease.2001COPD发病机制第45页,共75页，2024年2月25日，星期天机体自由基

抗氧化

有害刺激组织损伤ReactiveOxygenSpecis(ROS)

氧化应激氧化应激（OxidativeStress)第46页,共75页，2024年2月25日，星期天ExhaledH2O2Concentrations(M)0稳定COPD不稳定COPD0.51.251.5(AmJRespirCritCareMed1996;154:813-816)对照10.75COPD患者呼气中的过氧化氢（H2O2）0.25p<0.05p<0.05第47页,共75页，2024年2月25日，星期天提高免疫力抗氧化,抗炎性损伤ＣＯＰＤ降低细菌的附着力增加肺泡活性物质强力祛痰作用抗弹性蛋白酶澳源一号®--针对COPD发病环节第48页,共75页，2024年2月25日，星期天RHRHNAC-SHRNAC-SHRS-NACS-NACH+H+H2O2

降解(%ofcontrol)时间（分钟）对照组加入NACMoldeuspetal,Respiration1986;50:31-42直接抗氧化澳源一号提供一个氢离子,从而中和氧自由基第49页,共75页，2024年2月25日，星期天间接抗氧化第50页,共75页，2024年2月25日，星期天GSH

-谷氨酰半胱氨酸谷氨酰半胱氨酸合成酶谷胱甘肽合成酶甘氨酸谷氨酸半胱氨酸NAC（澳源一号®）已酰基GSH合成的前体第51页,共75页，2024年2月25日，星期天020040060080010001200GSH(nmol/gr.lung)+NACGSH合成的前体Respiration1986;50(Suppl1):31-42第52页,共75页，2024年2月25日，星期天澳源一号®

唯一被

ATS，ERS，CRA，WHO，NHLBI，GOLD

共同推荐的常规

抗氧化药物!

第53页,共75页，2024年2月25日，星期天澳源一号®减少急性加重病人的炎性标志物-CRP

ZuinRetal.ClinDrugInvest2005;99(2):241-9第54页,共75页，2024年2月25日，星期天澳源一号®减少COPD患者的急性加重1.

GrandjeanEMetal.EfficacyoforallongtermN-acetylcysteineinchronicbrochopulmonarydisease:ameta-analysisofpublisheddouble-blindplacebo-controlledclinicaltrical.clinTher2000;22:209-212.

PoolePJetal.Oralmucolyticdrugsforexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease:systematicreview.BrMedJ2001;322:1-63.

SteyCetal.TheeffectofN-acetylsteineinchronicbronchitis:Aquantitativesystematicreview.EurRespJ2000;16:253-62共收集11项评价NAC治疗慢性支气管炎患者急性加重比例的影响的临床随机对照试验。在这些试验中共有857名患者接受了NAC治疗，有894名患者使用安慰剂。第55页,共75页，2024年2月25日，星期天-374mL(1032)+8mL(944)NAC

vsplacebo:p=0.008对于COPD各期病人，服用澳源一号后，FRC明显降低EurRespirJ2001;17:329-336BRONCUSFRC：所有病人第56页,共75页，2024年2月25日，星期天-509mL(1157)+254mL(770)NACvsplacebo:p=0.010BRONCUSEurRespirJ2001;17:329-336COPDIII期的病人，服用澳源一号后，FRC降低明显FRC:GOLD评价为III期的病人第57页,共75页，2024年2月25日，星期天Costsin2002Euro040080012001000600200NACPlaceboOthercost159192Concomitant

medication125135Hospitalization571676€855€1013Difference€-158每个病人一年平均直接费用第58页,共75页，2024年2月25日，星期天

功能型残气量NAC治疗组显著下降(-374ml)，而安慰剂组无变化(+8ml)(p=0,008).所以NAC显著地降低了过度充气

对于III期COPD患者,NAC依然有明显的临床效果.

NAC组的平均FEV1

的减少与安慰剂组明显不同，比安慰剂组平均减少了99ml(p=0,027).肺活量具有同样的趋势(VC).NAC治疗组的平均肺活量更高VC(199ml,p=0,017)III期的COPD患者，功能性残气量改变的更加显著。NAC治疗组功能残气量下降了509ml,而安慰剂组增加了254ml(p=0,010).所以NAC(Fluimucil®)显著地减少了患者的过度充气长期给予澳源一号®600mg/天,证明了第59页,共75页，2024年2月25日，星期天

降低了急性加重的频率和严重性

改善了肺功能

改善了临床症状由于降低了急性加重降低了再次住院的风险

提高了生活质量降低了治疗费用

澳源一号治疗COPD临床总结

NAC减少了H2O2诱导的上皮细胞的损害

NAC减少了烟草诱导的各种肺组织细胞的异常

NAC阻止了次氯酸引起的alpha-1抗蛋白酶的失活

NAC抑制了1:-核转录因子NF-kB的激活，

-IL-8因子的表达第60页,共75页，2024年2月25日，星期天

澳源一号在IPF中的应用第61页,共75页，2024年2月25日，星期天IPF特发性肺纤维化IPF IdiopathicPulmonaryFibrosis原因不明,以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺纤维化为特征的进行性下呼吸道疾病第62页,共75页，2024年2月25日，星期天肺间质是肺的支持组织，是由结缔织构成的。而结缔组织正是诸如红斑狼疮等自身免疫疾病中体内大量免疫复合物沉积并引起损伤的组织。气管、支气管、细支气管的主要功能是通气，即吸入气体和呼出气体的通道。肺泡的生理功能则是换气，即通过肺泡排出二氧化碳和吸收氧气。肺毛细支气管则既有通气功能又有一定的换气功能。肺间质的生理作用是完成弥散功能。通过弥散，氧和二氧化碳才能在肺泡和毛细血管之间进行交换。通过肺的通气、换气和弥散三种功能的相互配合，才能完成排除体内的废气二氧化碳，从肺泡中汲取新鲜氧气，实现气体交换，帮助维持体内酸碱平衡。肺间质纤维化就是肺间质已经结疤或瘢痕形成，这种病变是不可逆的。第63页,共75页，2024年2月25日，星期天NAC治疗IPF的国际性研究TheIFIGENIA–TRIAL（IdiopathicpulmonaryFibrosis

InternationalGroupExploringNACI

Annual）第64页,共75页，2024年2月25日，星期天氧化应激和肺纤维化--细胞外GSH缺陷的后果第65页,共75页，2024年2月25