缓控释制剂专业讲座

缓控释制剂专业讲座缓控释制剂专业讲座第1页本章学习要求掌握缓（控）释制剂概念和特点。掌握缓（控）释制剂释药原理及方法。了解缓（控）释制剂处方和制备工艺。掌握缓（控）释制剂处方设计和体内外评价方法。缓控释制剂专业讲座第2页（一）缓释制剂缓释制剂（sustainedreleasepreparations）系指用药后能在较长时间内连续释放药品以到达长期有效作用制剂。第一节基础概况一、相关概念缓控释制剂专业讲座第3页释放吸收缓控释制剂专业讲座第4页控释制剂（controlledreleasepreparation）系指药品能在预定时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内制剂。广义地讲，控释制剂包含控制释药速度、部位和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂范围。药品传递系统（drugdeliverysystem,DDS），经过适宜制剂伎俩使药品在必要时间内，在适宜部位按一定速度释放，并在较长时间内维持有效血药浓度，或使药品载体抵达特定靶器官释放药品，以降低毒副作用、提升疗效。（二）控释制剂缓控释制剂专业讲座第5页缓控释制剂专业讲座第6页中国药典定义：缓释制剂：指在要求释放介质中，按要求迟缓地非恒速释放药品，其与对应普通制剂比较，给药频率比普通制剂降低二分之一或给药频率比普通制剂有所降低，且能增加患者顺应性制剂。控释制剂：指在要求释放介质中，按要求迟缓地恒速或靠近恒速释放药品，其与对应普通制剂比较，给药频率比普通制剂降低二分之一或给药频率比普通制剂有所降低，血药浓度比缓释制剂愈加平稳，且能增加患者顺应性制剂。缓控释制剂专业讲座第7页迟释制剂（delayedreleasepreparation）：系指在给药后不马上释放药品制剂，包含肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。（三）迟释制剂缓控释制剂专业讲座第8页二、缓控释制剂特点1、对半衰期短或需要频繁给药药品，能够降低服药次数，提升病人服药顺应性。2、使血药浓度平稳，防止峰谷现象，有利于降低药品毒副作用。3、能够发挥药品最正确治疗效果，降低用药总剂量。4、实现定速、定位释药，愈加适合疾病治疗。缓控释制剂专业讲座第9页三、缓控释制剂不足1、在临床应用中对剂量调整灵活性降低，如碰到特殊情况，不能马上停顿治疗；2、缓控释制剂是基于健康人群平均动力学参数设计，当药品在病理状态体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；3、缓控释制剂制备成本较昂贵。缓控释制剂专业讲座第10页四、普通剂型与缓、控释制剂比较缓释制剂是普通剂型与控释剂型之间过渡形式，尽管缓释制剂在普通制剂基础上，药品释放相对延缓，释药时间相对延长，不过这种剂型药品延缓释放不稳定，释药时间无严格控制，故与控释药品有本质区分，二者有效生物利用度高低，药效长短强弱，副作用多少，大小皆不相同。缓控释制剂专业讲座第11页缓控释制剂专业讲座第12页速释制剂缓释制剂控释制剂血浓时间毒性范围治疗范围缓控释制剂专业讲座第13页（1）主要目标不一样

缓释制剂主要是延缓释放，而不包含使难溶药品释放加紧。控释制剂主要控制释放速率，包含使难溶药品释放加紧。五、缓释制剂与控释制剂比较（2）释药类型不一样缓释包含药剂广，多为不溶解骨架制剂和混杂基质溶解或蚀解型制剂。

控释对药剂要求严格，主要为均匀基质全分散控制溶解型制剂和膜控释、渗透压控释。缓控释制剂专业讲座第14页（3）释药规律不一样缓释制剂释药速率不稳定，服从一级速率方程或Higuchi方程。控释制剂释药速率恒定，符合零级动力学方程。（4）释药准确度不一样缓释对血药浓度和有效连续时间要求不严，比普通制剂稍好，为控释制剂过渡产物。控释要求严格控制血药浓度和有效连续时间，属精密给药系统，血药受给药系统控制，而不受吸收过程控制。缓控释制剂专业讲座第15页六、缓释控释制剂分类1、骨架型缓、控释制剂：包含亲水凝胶骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸等。2、膜控型缓、控释制剂：包含微孔包衣片、肠溶膜控释片、膜控小片和膜控小丸等。3、渗透泵控释制剂。4、植入型缓、控释制剂。5、经皮给药系统。6、脉冲式释药系统或自调式释药系统。缓控释制剂专业讲座第16页第二节缓（控）释制剂释药原理与处方设计一、释药原理和方法缓（控）释制剂主要有骨架型和贮库型两种。药品以分子或微晶、微粒形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂。药品被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换。缓控释制剂专业讲座第17页（一）溶出原理假设固体表面药品浓度为饱和浓度Cs，溶液主体中药品浓度为C，药品从固体表面经过边界层扩散进入溶液主体，药品溶出速度用Noyes-Whitney方程描述：式中，K－溶出常数(K=D/V)；D－药品扩散系数；－扩散层边界厚度；V－溶出介质量；S－溶出界面面积。在漏槽条件下，C→0：缓控释制剂专业讲座第18页依据Noyes-Whitney溶出速度公式，经过降低药品溶解度，增大药品粒径，以降低药品溶出速度到达长期有效作用，详细方法有：1、制成溶解度小盐或酯，如青霉素普鲁卡因盐、睾丸素丙酯。2、与高分子化合物生成难溶性盐，如鞣酸与生物碱类药品可形成难溶性盐。3、控制粒子大小，药品表面积减小，溶出速度减慢。缓控释制剂专业讲座第19页（二）扩散原理以扩散为主缓、控制剂，药品首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率控制。缓控释制剂专业讲座第20页药品释放以扩散为主结构有以下几个：1、水不溶性膜材包衣

如EC包制微囊和小丸，其释放速度符合Fick第一定律：式中，dM/dt－释放速度；A－面积；D－药品扩散系数；K－药品在膜和囊芯之间分配系数；ΔC－膜内外浓度差；L－包衣层厚度。释放过程可靠近零级过程（若A、D、K、ΔC、L恒定）或是非零级过程（若A、D、K、ΔC、L中有一个或多个改变）。缓控释制剂专业讲座第21页2、含水性孔道包衣膜

如MC与EC混合组成膜材，MC起致孔作用，其释放速度：

式中，dM/dt－释放速度；A－面积；D－药品扩散系数；ΔC－膜内外浓度差；L－包衣层厚度。释放过程可靠近零级过程（若A、D、ΔC、L恒定）。缓控释制剂专业讲座第22页3、水不溶性骨架片水不溶性骨架缓、控释制剂中药品释放符合Higuchi方程：式中，Q－单位面积在t时间释放量，D－扩散系数，p－骨架中孔隙率，S－药品在释放介质中溶解度，－骨架中弯曲原因，A－单位体积骨架中药品含量。缓控释制剂专业讲座第23页利用扩散原理到达缓、控释作用方法有：（1）包衣含药丸芯隔离层衣膜缓控释制剂专业讲座第24页缓控释制剂专业讲座第25页缓控释制剂专业讲座第26页（2）制成微囊缓控释制剂专业讲座第27页（3）制成不溶性骨架片剂缓控释制剂专业讲座第28页（5）制成植入剂（6）制成药树脂（4）制成乳剂缓控释制剂专业讲座第29页（三）溶蚀与扩散、溶出结合药品经过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。1、骨架系统，如生物溶蚀性骨架系统及亲水凝胶型骨架系统，不但药品可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀过程。2、经过化学键将药品与聚合物直接结合，药品经过水解或酶反应从聚合物中释放出来。3、膨胀型控释骨架。缓控释制剂专业讲座第30页（四）渗透压原理利用渗透压原理制成控释制剂，能均匀恒速地释放药品，比骨架型缓释制剂更优越。

1．释药小孔

2．片芯

3．半透膜口服渗透泵片基础结构图缓控释制剂专业讲座第31页渗透片结构：片芯：由水溶性药品和水溶性聚合物或其它辅料制成；半渗透膜：外面用水不溶性聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯－醋酸乙烯共聚物等包衣，成为半渗透膜壳，水可渗进此膜，但药品不能；释药小孔：一端壳顶用适当方法（如激光）开一细孔。缓控释制剂专业讲座第32页（五）离子交换作用药品游离释放：树脂＋－药品-＋X-＝树脂＋－X-＋药品＋树脂-－药品+＋Y+＝树脂-－Y+＋药品-X-和Y+为消化道中离子，交换后游离药品从树脂中扩散出来。缓控释制剂专业讲座第33页二、缓释、控释制剂设计（一）影响口服缓、控释制剂设计原因1、理化原因（1）剂量大小普通认为0.5~1.0g单剂量是常规制剂最大剂量，一样适合于缓、控制剂。（2）pKa、解离度和水溶性设计缓释制剂时，对药品溶解度要求下限已经有文件报道为0.1mg/ml。缓控释制剂专业讲座第34页（3）分配系数当分配系数高时，则药品脂溶性大，水溶性小，在体内滞留时间长；分配系数低，则透过脂质膜较困难。（4）稳定性口服药品要同时受酸、碱水解和酶降解作用。缓控释制剂专业讲座第35页2、生物原因（1）生物半衰期t1/2>24h，不采取缓释剂型；t1/2<1h，不宜制成缓释剂型。（2）吸收释放速度必须比吸收速度慢。（3）代谢在吸收前有代谢作用药品，制成缓释剂型，生物利用度都会降低；大多数肠壁酶系统对药品代谢作用含有饱和性。缓控释制剂专业讲座第36页（二）缓释、控释制剂设计1、药品选择缓、控释制剂普通适合用于半衰期短药品（t1/2为2~8h）；t1/2<1或t1/2>12h药品，普通不宜制成缓、控释制剂。对于口服缓释制剂，普通要求在整个消化道都有药品吸收；含有特定吸收部位药品，如维生素B2，制成口服缓释制剂效果不佳。抗生素类药品，因为其抗菌效果依赖于峰浓度，故普通不宜制成缓释制剂。缓控释制剂专业讲座第37页溶解度极差药品制成缓释制剂也不一定有利。剂量很大、药效很猛烈以及溶解吸收很差药品、剂量需要精密调整药品、不能在小肠下端有效吸收药品，普通也不宜制成缓释制剂。缓控释制剂专业讲座第38页适合于制备缓控制剂药品！抗心率失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、氯化钾等。缓控释制剂专业讲座第39页2、设计要求（1）生物利用度（bioavailability）缓、控释制剂相对生物利用度普通应在普遍制剂80%~120%范围内。若药品主要在胃和小肠吸收，宜设计成12小时口服一次；若药品在大肠也有一定吸收，则可考虑24小时口服一次。缓控释制剂专业讲座第40页（2）峰浓度与谷浓度之比缓、控释制剂峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。普通半衰期短、治疗指数窄药品，可设计为每12小时给药一次；而半衰期长或治疗指数宽药品，可设计为每24小时给药一次；若设计成零级释放型如渗透泵，其峰谷浓度比应显著小于普通制剂。缓控释制剂专业讲座第41页（1）骨架材料①溶蚀性骨架材料常见有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸、单硬脂酸甘油等，可延滞水溶性药品溶解、释放过程。3、缓释、控释制剂辅料②亲水性凝胶骨架材料有甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、聚维酮（PVP）、卡波普（carbopol）、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖（壳聚糖，chitosan）等。缓控释制剂专业讲座第42页③不溶性骨架材料有乙基纤维素（EC）、聚甲基丙烯酸酯（EudragitRS/RL）、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。缓控释制剂专业讲座第43页（2）包衣材料①

不溶性高分子材料如EC等。②肠溶性高分子材料利用其在肠液中溶解特征，在适当部位溶解。如醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）等。缓控释制剂专业讲座第44页一、缓、控释剂型释药类型1、骨架片（1）亲水性凝胶骨架片骨架材料：羟丙甲纤维素（HPMC-K4M、HPMC-K15M）、羟乙基纤维素（HEC）、CMC-Na、海藻酸钠等。第三节缓、控释剂型处方和制备工艺（一）骨架型缓、控释制剂缓控释制剂专业讲座第45页阿米替林缓释片（50mg/片）【处方】阿米替林50mg

枸橼酸10mgHPMC（K4M）160mg

乳糖180mg

硬脂酸镁2mg缓控释制剂专业讲座第46页亲水凝胶骨架片释药机制：对于溶解度大药品，其释放机制主要表现为药品在凝胶层中扩散为主。对于溶解度小药品，其释放机制主要表现在凝胶层溶蚀过程。缓控释制剂专业讲座第47页（2）蜡质类骨架片由水不溶但可水溶蚀蜡质材料制成，如巴西棕榈蜡、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。（3）不溶性骨架片骨架材料：乙基纤维素（EC）、聚乙烯、聚氯乙烯等。缓控释制剂专业讲座第48页2、缓、控释颗粒（微囊）压制片缓控释制剂专业讲座第49页3、胃内滞留片，又称胃漂浮片实际是一个不崩解亲水性凝胶骨架片，普通在胃内滞留达5-6h。缓控释制剂专业讲座第50页缓控释制剂专业讲座第51页4、生物黏附片生物黏附高分子聚合物：卡波普（carbopol）、羟丙基纤维素（HPC）、CMC-Na等。缓控释制剂专业讲座第52页5、骨架型小丸工艺：旋转滚动制丸法、挤压-滚圆制丸法和离心-流化制丸法。缓控释制剂专业讲座第53页主要适用水溶性药品，经过包衣膜到达缓、控释目标。包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂或分散介质组成，依据膜性质和需要可加入致孔剂、着色剂、抗黏剂和遮光剂等。（二）膜控型缓、控释制剂缓控释制剂专业讲座第54页当前市场上有两种类型缓释包衣水分散体：①乙基纤维素（EC），商品名为Surelease（苏丽丝）；②聚丙烯酸树脂，商品名为Eudragit（尤特奇）。缓控释制剂专业讲座第55页缓控释制剂专业讲座第56页1、微孔膜包衣片通常见胃肠道中不溶解聚合物，如醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂等作为包衣材料，包衣液中加入少许水溶性物质，如PEG类、PVP、糖和盐作致孔剂，包在普通片上即成为微孔膜包衣片。甚至将药品加在包衣膜内既作致孔剂，又是速释个别。缓控释制剂专业讲座第57页2、膜控释小片将药品与辅料按常规方法制粒，压成小片（minitablet），其直径约2~3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。缓控释制剂专业讲座第58页3、肠溶膜控释片膜材料：羟丙基纤维素酞酸酯（HPMCP）、HPMCP与EC混用等。缓控释制剂专业讲座第59页4、膜控释小丸（微丸）微丸（pellets）是指直径为500-1500μm小球状口服剂型。由丸芯与控释薄膜衣两个别组成，丸芯含药品和稀释剂、黏合剂等辅料；包衣膜有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。含药丸芯隔离层衣膜缓控释制剂专业讲座第60页（三）渗透泵片“一枚忘记吃药，竟如魔豆般长了芽。”

缓控释制剂专业讲座第61页渗透泵片由药品、半透膜材料、渗透压活性物质和推进剂组成。半透膜材料：醋酸纤维素（CA）、EC等。渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇不一样混合物。推进剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯（分子量3万~500万）、PVP（分子量1万~36万）等。缓控释制剂专业讲座第62页渗透泵片有单室和双室渗透泵片缓控释制剂专业讲座第63页缓控释制剂专业讲座第64页（四）植入剂按释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。缓控释制剂专业讲座第65页第四节缓(控)释制剂体内外评价一、体外释放度试验1、释放度方法仪器：溶出仪法I（转篮法）、II（桨法）、III（小杯法）释放介质：脱气新鲜蒸馏水、稀盐酸（pH1.2）、磷酸盐缓冲液（pH3~8）、难溶性药品可加少许表面活性剂（如SLS等）介质体积：150-1000ml，符合漏槽条件，不少于形成药品饱和溶液量3倍。转速：50~150rpm缓控释制剂专业讲座第66页智能溶出仪缓控释制剂专业讲座第67页释药全过程时间不应低于给药时间间隔，且累积释放率要求到达90%以上。缓释制剂释药速率曲线图中最少选取3个取样点:1.为开始0.5~2h取样时间点，累积释放率约30%，用于考查药品制剂是否有突释效应；

2.为中间取样时间点，累积释放率约50%，用于确定释药特征；

3.最终取样时间点7~12h，累积释放率>80%，用于考查释药量是否基础完全。控释制剂释药速率曲线图中最少选取5个取样点。2、取样点设计缓控释制剂专业讲座第68页二、体内生物利用度和生物等效性试验生物利用度（bioavailability）是指剂型中药品吸收进入人体血液循环速度和程度。生物等效性（bioequivalence）是指一个药品不一样制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，其主要药动力学参数（AUC、Tmax、

Cmax

）没有显著统计学差异。缓控释制剂专业讲座第69页1、生物样品分析方法基础要求HPLC、HPLC-MS、HPLC-MS-MS。测定方法要求：（1）特异性强，要求能区分原形药品、活性代谢产物、内源性物质；（2）灵敏度高，要求检测限最少能检出3-5个半衰期样品中浓度或能检测出Cmax1/10-1/20药品浓度；（3）精密度好，要求方法日内、日间相对标准偏差在中和高浓度时RSD<15%，在低浓度附近RSD<20%；（4）准确度高，要求回收率普通应在85%-115%范围内；（5）线性范围，标准曲线应覆盖整个待测浓度范围，不得外推。缓控释制剂专业讲座第70页2、试验方法（1）研究对象生物利用度和生物等效性普通在人体内进行，应选择正常、健康自愿受试者，年纪普通在18-40周岁，男性，体重为标准体重±10%，要求最少18-24例。（2）参比制剂选择我国外已上市相同剂型市场主导制剂作为标准参比制剂。（3）试验制剂测试样品应为中试放大样品。缓控释制剂专业讲座第71页（4）试验设计受试制剂，参比制剂，双周期交叉随机试验，两个试验周期最少要间隔活性物10个半衰期，通常为1周或2周。（5）服药剂量确实定在进行生物利用度研究时，受试制剂和标准参比制剂最好为等剂量。（6）研究过程

受试者禁食过夜（10小时以上），于次日早晨空腹服用受试制剂或标准参比制剂，按要求在不一样时间取静脉血，测定血药浓度。（7）药品动力学分析

进行相关药品动力学参数求算，包含：AUC、Tmax、

Cmax

等。缓控释制剂专业讲座第72页三、体内外相关性建立体内外相关性，指是由制剂产生生物学性质或由生物学性质衍生参数（如AUC、Tmax、

Cmax

），与同一制剂物理化学性质（如体外释放行为）之间，建立了合理定量关系。缓控释制剂专业讲座第73页第五节口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统时辰药理学（chronopharmacology），一些疾病发作显示出生理节奏改变。口服定时释药系统（oralchronopharmacologicdrugdeliverysystems，择时释药系统）是依据人体生物节律改变特点，按照生理和治疗需要而定时定量释药一个新型给药系统，亦称脉冲释药。按制备技术不一样，可将口服脉冲制剂分为渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统和柱塞型定时释药胶囊等。缓控释制剂专业讲座第74页1、渗透泵定时释药系统渗透泵定时释药系统是利用渗透泵技术制备定时释药制剂。缓控释制剂专业讲座第75页2、包衣脉冲系统（1）膜包衣技术①薄膜包衣片可采取普通片包衣技术制成，如硫酸沙丁胺醇定时释药系统。缓控释制剂专业讲座第76页②膜包衣定时爆释系统定时爆释系统（time-controlledexplosionsystem）是利用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜时间来控制药品释放时间。缓控释制剂专业讲座第77页体外释放百分数体内血药浓度时滞缓控释制剂专业讲座第78页（2）压制包衣技术压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型。半渗透型脉冲制剂包衣材料主要是蜡类加致孔剂。溶蚀型脉冲制剂常见材料为低黏度羟丙基纤维素，如HPMCE-5、HPMCE-3、HPMCE-50等。膨胀型脉冲压制包衣片选取材料是有高黏度HPMC、羟乙基纤维素HEC等。缓控释制剂专业讲座第79页3、柱塞型定时释药胶囊栓塞型定时释药胶囊主要由以下几个别组成：水不溶性胶囊壳体，药品储库，定时塞，水溶性胶囊帽。柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶性胶囊帽溶解，定时塞遇水即膨胀，脱离胶囊体，或溶蚀，或在酶作用下降解，使储库中药品快速释出（呈脉冲式释出）。缓控释