双相障碍的研究

1双相障碍的研究南京医科大学附属脑科医院孙静2Ⅰ.双相障碍的临床研究现状

（BPD）3双相障碍（BPD）的概念临床表现：躁狂（或轻躁狂）发作与抑郁发作反复间歇交替或循环的发作性病程形式表现的一类心境障碍4双相障碍流行病学（终生患病率）

—国外资料

＊

1.3~2.6%（DSM-IV）

＊

BP-I1%，BP-I与BP-II3%

＊

BP-I与II与环性心境障碍4%，种族间患病率相似（英．Goodwin等，1990）

＊

5.5~7.8%（Angst．1999)

＊5~7%（Akiskal，2002）

—国内资料

＊

0.042%（国内12地区，1982）

＊

0.7~1.6%（台湾省，1982-1987）

＊

M1.5%，FM1.6%（香港特区，1993)5DD:BPD=10:1~4:1（Winokur，1996）

=1:1（Akiskal，1996）性别患病率：男≈女首发年龄高峰：15~19岁自杀企图25~50%，自杀死亡11~19%共病：40%BPD患者合并酒或物质依赖，使心血管病患者率增加20%BP-II是最多的表现型（Simpson，1998)估计在诊断的DD中约有50~70%实为BP-II（Akiskal，2002）双相障碍流行病学6双相障碍发病的危险因素遗传因素

—BP-I型者一级亲属中患BP-I为一般人群的8~19倍

—约50%BP-I者的双亲中至少有一方患MD，且多为DD—如双亲一方患BP-I，其子女患MD机率为25%，如双亲均为BP-I，则子女患MD机率高达50~75%—双生子研究：单卵双生BP-I同患率33~90%

双卵双生为5~25%—索引病例后代患病率逐代减半

7社会心理因素：是发病、病情恶化及复发的促发因素人格气质：情感旺盛气质及环性情感气质者易患BPD季节因素：部分BPD发病有季节性，初冬（10-11月）出现抑郁发作，次年初夏（5-7月）转为躁狂或HM发作双相障碍发病的危险因素8Ⅱ.现有临床双相障碍分类

—

各系统间的差别9DSM-IV系统双相障碍

双相I型：只要目前或病史中有达到诊断标准的躁狂发作或混合发作均属于双相I型双相II型：有反复的抑郁发作及轻躁狂发作，但从无躁狂发作则为双相II型

环性心境障碍

未在他处特指的双相障碍：包括快速循环发作、复发性轻躁狂发作

10ICD－10双相障碍分类

—包括：单次及复发性躁狂发作未分双相I、II型在“其它双相情感障碍”中包括双相II型未列出快速循环发作

—持续性心境障碍中包括环性心境障碍11CCMD-3双相障碍分类

-单次及复发性躁狂发作列为心境障碍的独立亚型，不属于双相障碍

-在双相障碍中列有快速循环发作12Ⅲ.双相障碍临床现象学

的复杂性13

I.临床发作形式的多样性

—躁狂发作、轻躁狂发作

—抑郁发作

—混合性发作

—环性心境障碍14

II.双相障碍病程的复杂性

自然病程

—躁狂或混合性发作约数周至6个月平均约3个月（轻躁狂可短至1~3天）

—抑郁发作约3~13个月，平均9个月

—不加医疗干预多数可自发缓解

—10%可转为慢性病程，以其抑郁发作持续两年以上，期间可有与M或HM并存的混合形式15

发作的方式—90%以上为反复发作

—终生平均发作9次，平均每年0.5次

—青少年首次发作多为D，连续数次转为

M或HM，成人首次发作M与D机会相似

—随发作次数增多，其间歇期逐渐缩短，频率则增多

—间歇交替发作：MI-DI或DI-MI

循环发作：MDI，DMI，约占25%—快速循环发作（RC）：自发或诱发II.双相障碍病程的复杂性16II.双相障碍病程的复杂性

转相及发作变频—抗精神病药物治疗躁狂时可促转向抑郁第一代APS>第二代APSHal.为10.1%（12W）Olan.为6.3%（12W）17抗抑郁剂治疗双相抑郁（BP-D）时

可转为M、HM、Mixed及RCGame等（2004）报道单用ADs治疗BP—D转躁为84.2%（合用MSs时下降为31.6%），循环频率增加25.6%，新发生的RC为32.1%Bottlender(2001)报道158例BPI—D单用TCAs转躁率82%，合用MSs则为58%，说明TCAs转躁率很高各种抗抑郁剂转躁率大小，依此可能为：

TCAs>SNRI、NaSSA>SSRIs>丁胺苯丙酮（Bupropion）18快速循环发作：为恶性病程

—定义：在12个月中发作四次以上不论其发作为M、HM或D，均应达到症状学诊断标准，但不要求达到相应的病期标准

—发生率：国内：RC在MD中约占7.9%，在BPD中占28.81%国外：分别为15%与15.2~24.2%—RC多发生于BP-II型中，约占75~83.5%II.双相障碍病程的复杂性19—RC发生的易感因素

女性、绝经期

甲状腺功能低下（包括临床下甲低）

DMI发作模式者

BP-II型者

情感旺盛气质者

环性心境障碍者II.双相障碍病程的复杂性20

—RC发生的危险因素

酒精滥用

饮咖啡

使用兴奋剂

暴露于白光下

使用BZDs（尤以阿普唑仑）

睡眠剥夺

服用抗抑郁剂II.双相障碍病程的复杂性21Ⅳ.临床研究新进展

—扩展BPD的内含22※Akiskal（1978）发现诱发的HM，其后有自发HM，应属于BPIISultzer等（1989）复习文献指出：药物诱发情绪高涨均属BPD，患者常有BP家族史※HM的病期标准可少于4天

Akiskal（1977）证实HM病期可为2天

Wick和Angst（1991）研究发现HM可短至1-3天I.药物诱发情绪高涨应属于BPD—共识23

有肯定的躁狂症家族史有三个以上一级亲属患抑郁症（均有患BPI的危险）（Akiskal等，1983；Slrober&Carlson，1982）

II.明确抑郁症患者家族史在BPD诊断中的意义24具有环性情绪及情感旺盛气质的抑郁症患者易转为BPD（尤以药物诱发）具有情绪不稳、精力充沛及白日梦三特征的抑郁是发展为BPD的指征（Akiskal等，1995；NIMH）III.明确人格气质在BPD诊断中的意义25

躁狂性混合状态：躁狂发作伴有未达到症状群标准的抑郁症状抑郁性混合状态：抑郁发作伴有一些孤立的轻躁狂症状，如说话迫切感、或观念飘忽、或冲动性或性欲亢进等见于46%BP-II型患者中

（Akiskal，2002）

IV.混合性发作概念的扩展26V.广泛的双相谱系障碍（BPSD）27

—Kraepelin（1921）提出躁郁症是个连续统，在M与D间有些亚症状群，命名为情感气质

—Tayler&Albrams（1980）；Gershon等根据家族史研究提出MP与BP间是个连续统

—Aksikal发展上述观点，提出更为广义的BPSDBPSD的概念的形成过程28

—不能谨根据临床现象学将心境障碍截然分成单、双相，特征性气质及BP家族史与DD转躁密切相关

—BPSD由“纯UPD”与BPI作为谱系两端，其间有一组D发作分别伴有程度不同的情绪高涨和/或伴有BP家族史或特征气质者统归于BPD（纯UPD除外），称为BPSD，其中除BPI、II及环性心境障碍（狭义BPSD）,还包括临床上无M或HM的“软双相”亚型

BPSD的概念及内含29

—软双相亚型已提出者有：

•反复抑郁发作经抗抑郁剂治疗诱发HM者

•情绪旺盛气质基础上的抑郁发作

•在环性情感气质基础上的抑郁发作

•恶劣心境或双重抑郁经药物诱发HM者—到目前为止，已提出8个双相亚型包括在广泛BPSD中。如下图：

广泛的BPSD（AkiskalHS,1999）UPDBP-IIIBP-II1/2有BPD心境恶劣环性情感BP-II家族史+HM气质+D

双重DBP-IVBP-IIIBP-I+HM情感旺盛ADS诱发

+DHM31-上述介绍内容是BPD新进展中主要部分，核心是扩大了BPD的内含，尤以BPII、混合性及“软双相”，受到国际精神医学界重视-不是理论之争或专业管理需要，而是改善心境障碍治疗及患者预后-新发现对现有分类诊断系统及BPD临床研究提出严肃挑战。也有个别争议-需要在更多国家、不同种族中进行深入研究，去印证、修正、发展和实践中应用小结32Ⅵ.双相障碍的临床诊断33诊断率过低

—中国：20世纪80年代前住院率只占1.2~6.5%（包括DD与BPD），11~40%误诊为分裂症。80年代后有一定改善

—国外：首先BPD症状至确诊平均经过8年，69%BPD患者曾被误诊为DD、Sch、焦虑症、人格障碍及物质依赖（Lewis,2000)误诊为单相抑郁

—40%双相抑郁被误为单相抑郁（Lish等，1994，美国）

—37%患者在出现M或HM症状后仍被误诊为单相抑郁（Ghaemi等，2000）双相障碍临床诊断中存在的问题34双相障碍的诊断原则

—早期正确诊断决定着正确治疗

—症状学诊断与病程诊断并重

—宜用多轴诊断，尤以轴I、II和III35提高正确诊断的设想

抑郁发作有下列情况时考虑BPD的可能

—青少年反复抑郁发作，且起病急，缓解快

—有双相家族史者

—有情感旺盛及环性情感气质者抑郁发作者要认真询问过去是否有躁狂，尤以轻躁狂发作史。除询问患者本人，还应向生活密切接触者了解虽然双相谱系障碍尚未正式纳入分类中，但临床应重视，以便做出合理治疗36Ⅶ.双相障碍的预后37近期与远期预后近期复发率1年内50%5年内90%远期预后反复发作70~95%转慢性10%自杀死亡5~15%康复15%1/3BP-I者有残缺症状及社会功能损害38影响不良预后的因素-诊断错误与延误-治疗不当：尤以使用抗抑郁剂不当-症状严重-对心境稳定剂反应不好-发作未完全缓解-发作时间过长，间歇期太短39Ⅷ.双相障碍的治疗40治疗原则及策略-整体疾病观念-综合治疗原则：药物、物理治疗、心理治疗及危机干预等-长程（全病程）治疗原则-患者与家属共同参与治疗原则：疾病知识教育41治疗的挑战性-为精神疾病中治疗最复杂者-心境稳定剂为基础治疗药物-所有的精神药物（除兴奋剂）均被用于双相障碍治疗-某些非精神药物的增效剂-抗抑郁剂的慎用及使用技巧-治疗结果的双面性：有效、恶化42双相抑郁的治疗对策2024/4/343要点诊断的认识，提高正确诊断，制订正确治疗方案，避免加重转相或快速循环急性期药物治疗的决策长期维持药物治疗的决策如何平衡既要治疗抑郁，又要避免转相为轻躁狂或躁狂的危险2024/4/344一、提高识别与正确诊断率双相抑郁的急性和长期治疗的研究较少双相抑郁的长期治疗花费的时间远多于双相躁狂的长期处理误诊为单相抑郁的比率高，双相抑郁与通常所指的抑郁障碍（单相抑郁、心境恶劣）必须鉴别；一些研究发现为数不少的双相抑郁（特别是双相Ⅱ型抑郁）最初都被诊断为单相重性抑郁抗抑郁药比心境稳定剂更早更多的使用,不适当的使用2024/4/345误诊抑郁：单相抑郁占50.7%

双相49.3%(I型3.9%，II型45.3%)50%的双相抑郁被误诊为单相37%的双相抑郁患者在曾有过一次躁狂或轻躁狂发作后，在精神卫生机构初次就诊时被误诊为单相抑郁其中23%的患者成为或加重了快速循环发作DBSA：60%双相抑郁被调查者最初被诊断为单相抑郁

2024/4/346双相抑郁难以早期诊断的原因

轻躁狂甚至躁狂发作不被病人主诉；超过50%的双相障碍患者将抑郁发作体验为第一次情感发作；不典型抑郁症状（食欲增加、睡眠过多、明显疲劳、精神运动迟滞）在双相抑郁更常见；双相Ⅱ型、环型心境：躁狂相对短暂和轻度，患者常难以回忆或不认为异常2024/4/347提高诊断率MDQ(MoodDisorderQuestionnaire)BSDS(BipolarSpectrumDiagnosticScale)监测轻躁狂监测难以确定的双相变化监测混合状态双相患者，抑郁发作次数更影响功能和健康双相Ⅱ型，随访研究发现45%的患者在两年内有残留的抑郁症状，这些残留症状与病期迁延和多次发作有关

2024/4/348急性期治疗注意平衡治疗抑郁且避免转为躁狂或轻躁狂危险用什么药来治疗抑郁，又不引起转相或加重快速循环选择何种治疗方案单用心境稳定剂？单用抗抑郁药？心境稳定剂/抗抑郁药联合抗精神病药（第二代）/抗抑郁药联合？2024/4/349单用心境稳定剂何种心境稳定剂对抑郁有效心境稳定剂，具有一些抗抑郁作用，少有转躁或快速循环的危险锂盐：随机对照研究最多，有效率79%，36%有显著疗效血锂浓度>0.8mmol/L锂盐+抗抑郁药锂盐+安慰剂<0.8mmol/L锂盐+抗抑郁药锂盐+安慰剂结论：>0.8mmol/L，锂盐本身有抗抑郁作用，但合用抗抑郁药，不良反应增加疗效类似药物优于安慰剂2024/4/350单用心境稳定剂单用丙戊酸或卡马西平的有效率低（30%左右，小样本研究）拉莫三嗪对急性双相抑郁有效（到2003年9月，已有24个国家批准拉莫三嗪治疗双相障碍）拉莫三嗪50~200mg/d，抗抑郁疗效明显优于安慰剂．200mg/d组比＜200mg/d组在前4周有疗效更好的趋势３个月的治疗随访，转相率与安慰剂没有显著性差异

2024/4/351奥氮平单用

奥氮平/氟西丁联用奥氮平（n=351）：BipolarD的8周试验，疗效显著优于安慰剂（n=355），转躁率没有差异奥氮平/氟西丁联用（OFC）（n=820）：1-8周的疗效显著优于安慰剂，4-8周的疗效优于奥氮平单用MS+妥泰，MS+bupropion，初步研究有效，两者无差异2024/4/352奎硫平治疗双相障碍12周的临床试验中，奎硫平比安慰剂更好地改善了躁狂和抑郁疗效氟哌啶醇没有观察到抑郁症状的缓解，间接提示了奎硫平对双相抑郁的疗效传统抗精神病药对抑郁无效，甚至能引起抑郁或引起EPS加重抑郁其他研究2024/4/353长期维持期治疗要同时能预防躁狂与抑郁发作，缺一不可单用心境稳定剂心境稳定剂联合心境稳定剂/抗抑郁药联合MS+抗精神病药（奥氮平）2024/4/354单用心境稳定剂预防躁狂发作（锂盐有预防疗效，单用丙戊酸或卡马西平的预防疗效不理想）预防抑郁发作，心境稳定剂之间存在显著差异

-长期治疗研究表明：锂盐，有预防疗效丙戊酸，有预防疗效，但不及锂盐卡马西平，无肯定预防疗效拉莫三嗪，预防疗效优于锂盐2024/4/355拉莫三嗪对BipolarD的急性疗效和预防疗效优于锂盐转躁/轻躁率低耐受性优于锂盐，长期用药脱落率低于锂盐2个大样本18个月的安慰剂对照双盲试验预防D，拉莫三嗪优于安慰剂预防M，锂盐优于安慰剂锂盐+拉莫三嗪，预防M+D都好，有待证实2024/4/356MS+MS联合锂盐+丙戊酸：研究显示预防疗效比单用好，但不良反应也增加1倍再普乐+