血管生成在颞下颌关节骨关节炎中作用的研究进展

题下颌关节骨关节炎(temporomandibularjointosteoarthritis,TMJOA)是一种关节退行性疾病，影响全球8%~16%的人口[1],主要病理特征包括慢性包括疼痛、张口受限及关节杂音等[2],严重影响患者的生活质量。影响及遗传易感性等[3]。血管生成是指从已有的血管系统中生长出新的毛细血管的过程[4],包括内皮细胞增殖、细胞迁移等多个步骤[5]。在TMJOA血管生长，穿透未钙化的关节软骨、骨赘和关节盘[4-11]。因此，血管生成一种新方向[4]。修复、软骨下骨改建或硬化、骨赘形成等[6]。与正常髁突相比，TMJOA髁突的标志性因子是血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfacto中的表达与血管生成基本一致；滑液中VEGF的增加与骨关节炎的严重生长因子等，其中VEGF-A在骨关节炎发病机制中研究较多[8]。VEGF-A的等。目前已知血管生成的特征性过程是VEGF-A结合VEGF受体2,诱导血管生a保持稳定的结构，移位进入细胞核，结合相关受体，启动VEGF表达，进而引发骨关节炎进展中的一系列血管生成过程[2]。HIF-1a启动VEGF表达后，进血管生成状态，且健康人的TMJ具有更好的愈合潜力和软骨生长潜能[11]。促血管生成因素与抑制血管生成因素在TMJ软骨内保持平衡状态[12],维持健康加破软骨细胞作用以吸收软骨[13]。软骨中抑制血管生成因素(如软骨调节素1)可以调节血管生成，维持髁突软骨和关节盘完整性[14]。当血管生成平细胞排列结构引发软骨退行性变[15]。软骨下骨成骨增加[16],表现为髁突骨软骨交界面骨厚度、硬度均增加，软骨下骨中髓样骨岛形成。在正常髁突内可见一种CD3Emcnhi)的特殊类型血管，称为H型状。骨祖细胞常围绕H型血管，将髁突中的血管生成与成骨耦合[17],促进软着TMJOA进展显著增加[17]。血管生成失衡机制见图1。血管化失衡血管化失衡啊或应VEGFt软骨下骨“新生血管神经髓样骨岛H型血管骨祖细胞软骨基质基质降解二、血管生成与关节疼痛疼痛是TMJOA患者常见症状也是患者就医的主要原因[18-20]。血管生成和感觉神经生长是紧密结合的过程，血管生成程度与患者的疼痛症状密切相关。VEGF可引发关节疼痛[7],可能与其促进神经生长有关。部分促血管生成因子如VEGF、β-神经生长因子(β-nervegrowthfactor,β-NGF)等的释放可促进神经生长；血管内皮细胞产生的分子也可引导神经生长[4]。骨关节炎进展过程中，感觉神经伴随新血管生长，最终进入未钙化的关节软骨、骨赘等区域，使患者出现疼痛症状[21]。研究发现NGF可促进血管生成，一方面NGF与骨关节炎进展过程中的疼痛相关，另一方面具有潜在的血管生成作用[22]。NGF可结合并活化其受体TrkA诱导FGF2表达，通过P13K/Akt和ERK/MAPK通路促进血管内皮细胞的迁移，发挥促血管生成作用[23]。管生成平衡引发TMJOA的早期表现，即滑膜炎[24]umornecrosisfactor,TNF-a)和IL-8,加速软骨破纤维细胞中的VEGF、HIF-1a的生成[25]。生成的VEGF可增加血管通透性， [26],促进滑膜中炎症的进展。VEGF还可介导分解代谢反应，使基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)1、MMP3、MMP13分泌增加[8],引管生成密不可分[27]。在炎症组织中激活VEGF受体1后，可提高TNF-a和IL-6等细胞因子的表达[8]。IL-6是TMJOA进展中的关键因子，软骨细胞中生成及炎症过程，引发软骨基质降解，最终对TMJOA发生发展产生影响[28]。胞分泌血小板衍生生长因子(platelet-derivedgrowth募集内皮细胞和骨髓间充质干细胞，进而耦联血管生成与骨改建[29]。在骨关AK复合物促进骨关节炎进展[30]。亮氨酸的α-2糖蛋白-1(leucine-richa-2-glycoprotein-1,LRG1)的分泌，促进血管生成。来那度胺可抑制LR1]。氟哌啶酮可通过抑制软骨下骨H型血管生成减缓骨关节炎进展，可作为预防骨关节炎的潜在治疗方式[32]。应用纳米颗粒类药物可作用于血管生成相关因子，发挥抑制血管生成作用。如Ag纳米颗粒通过下调PI3K/Akt通路和抑制HIF-1a蛋白积累，从而进一步抑制VEGF-A的表达[5]。青蒿琥酯可减少软骨下骨中VEGF和血管生成素-1的表达，减少H型血管数量，延缓骨关节炎进展 [33]。甜菜碱可抑制血管生成相关酶表达，如抑制MMP2以调节细胞与细胞外基质之间的相互作用，抑制血管生成，阻止骨关节炎进展[34]。骨关节炎模型中，破骨细胞活性的升高有助于软骨下骨孔隙的增加[35],破骨细胞一方面促入软骨层，抑制该通道的形成将有助于治疗骨关节炎[36]。甜菜碱可以抑制破骨细胞生成及骨软骨通道的形成进而抑制血管生成[34]。调节TMJOA中血管生成程度可以为治疗TMJOA提供新的治疗思路。参考文献agnosis,andtreatmentoftemporomandibularjointosteoarthritis[J].TissueEngPartBRev,2023,29(1[2]BaekA,KimY,LeeJW,etal.Effectofpolynangiogenesisandwoundhealinginaninvitromodelofoste[3]WangXD,ZhangJN,GanYH,etal.CurrentunderstandingofpathogenesisandtreatmentofTMJosteoarthri[4]MappPI,WalshDA.Mec98.DOI:10.1038/nrrheum.2012.80.athology-basedintra-articulardrugdeliveryforosteoarthritrapy[J].NanomicroLett,2021,13(1):149.DOI:10.1007/s40820-021-[6]龙星.正确区分题下颌关节退行性关节病中的骨关节病和骨关节炎[J].中华口腔医学杂志，2022,57(7):674-681.DOI:10.3760/112144-20220605-00302.Longoarthritisintemporomandibularjointdegenerativedisease[J].ChinJStomatol,2022,57(7)wayincartilageofACLT-inducedosteoarthritismousemodel[J].JOrthopSurgRes,2021,16(1):37BoneMinerRes,2016,31(5):911-924.DOI:10.1002/jbmr.2828.[9]UemuraA,FruttigerM,D'AmorePA,tinalangiogenesisandmicroinosteoclastogenesis,an[11]LuK,MaF,YiD,etal.Molecularsignrjointosteoarthritis[J].JOrthopTranslat,2022,32:21-27.DOI:[12]RuscittoA,MorelMM,ShawberCJ,etal.Evidenceofvasculatureandchondrocytetoosteoblasttransdifferentiationincraniofacialsynovialjoints:implicationsforos[J].FASEBJ,2020,34(3):4445-4461.DOI:10.10[13]LiuJ,DaiJ,WangY,etal.Significanceofnewbloodvesnthepathogenesisoftemporomandibularjointosteoarthritis[J].ExpTherMed,2017,13(5):2325-2331.DOI:10.3892/etm.2017.4234.[14]FangW,FriisTE,LongX,et inthetemporomandibularjointcondyla1PatholMed,2010,39(4):356-360.DOI:10.1111/j.1600-0714.2009.0byphospho-ERK1/2activationofD114signalingintemporomandibularats[J].Oncotarget,2017,8(11):17849-17861.DOI:10.1[16]LuJ,ZhangH,CaiD,etal.PbchondralH-typevesselformationitisdevelopmentinmice[J].JBoneMinerRes,2018,33(5):909-920.DOI:10.1002/jbmr.3388.icemandibularcondyle[J].JDentRes,2021,100(9):983-99ci,2022,23(9):4642.DOI:10.3390/ijms23094642.nsubchondralbone[J].JOrthop016/j.jot.2020.04.008.centralresponsesinMIA-inducedTMJOArats[J].CellMolNeurobi2022,42(5):1441-1451.DOI:10.1007/s10571-020-01033-8.matrixdegradatio[22]SchnitzerTJ,MarksJA.AsystematigeneralsafetyofantibodiestoNGFinthetreatmentofOAofthehiporknee[J].OsteoarthritisCartilage,2015,23Suppl1:S8-17.DOI:age,2019,27(3):526-534.DOI:10.1016/j.joca.2018.12.007.[24]SperryMM,KarthaS,WinkelsteinDentRes,2019,98(4):388-397.DOI:10.1177/0022034519828731.oftemporomandibularjointbyinducingsynovialangiogenesis[J].JOralRehabil,2021,48(5):551-559.DOI:10.1111/joor.131[26]LiuSC,TsaiCH,Wangvivo[J].CellDeathDis,2022,13(3):215.DOI:10.1038chtothetemporomandibularjointosteoarthritis-reviewoftheliterature[J].Medicina(Kaunas),2020,56(5):225.DOI:10.3390/msangiogenesisandextracellularmatrixlarjointosteoarthritisinrats[J].FrontPharmacol,2019,10:1290.inducesangiogenesisduringcouplingwith2014,20(11):1270-1278.DOI:10.1038/nm.3668.[J].JCIInsight,2020,5(8):e135446.DOcstrategies[