药物合成反应课件

卤化反应

定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X)的反应称卤化反应。用途：作为特定活性化合物作官能团转化的中间体甲苯磺丁脲t1/25.7hr氯苯磺丙脲t1/233hr5-氟尿嘧啶诺氟沙星溴苯那敏胺碘酮反应类型亲电加成亲电取代亲核取代自由基反应不饱和烃的卤加成反应卤取代反应卤置换反应卤化反应中的重排第一节不饱和烃的卤加成反应和卤素的加成反应和次卤酸(酯)的加成反应和N-卤代酰胺的加成反应和卤化氢的加成反应和硼烷的加成反应及卤解XCl65%35%Br88%12%与卤素的加成X=H88%12%X=OCH363%37%20-25

(84~85%)52%*69%*33%*21%*13%*8%*80%98%*0.2%*和次卤酸(酯)的加成70~73%70%与N-卤代酰胺的加成82%Dalton反应71%90%与卤化氢的加成94%与硼烷的加成及卤解78%(endo/exo=80/20)88%

不饱和羧酸的卤内酯化反应69%少量第二节卤取代反应一.饱和烃卤取代：自由基历程反应活性：叔C-H>仲C-H>伯C-H(C.稳定性)eg:降冰片烷外向型(exo)(X=Cl,Br)二、苄位、烯丙位的卤取代48~53%三、芳环卤取代机理(Lewis酸催化：AlCl3,FeCl3,ZnCl2等)94~97%93%89%97%56%23%四、醛、酮的

-卤取代反应酸催化机理88~96%酮的卤取代反应70~75%53%32%83~85%55~58%~70%烯醇酯、烯胺醚的卤取代反应~100%62%90%*9%*83~85%碱催化机理卤仿反应—乙醛(CH3CHO)或甲基酮(CH3CO-)在硷性条件下与过量卤素作用，

-H全被X取代生成少一个碳原子的酸和卤仿。-甲基酮溴仿五、羧酸衍生物的

-卤取代亲电取代机理

RCOX,RCN,(RCO)2O,

eg:第三节卤置换反应醇的卤置换酚的卤置换醚的卤置换羧酸的卤置换卤化物的卤置换一、醇的卤置换：亲核取代卤化剂：HX,PX3,PX5,SOCl2等醇羟基活性：烯丙基醇>苄醇>叔醇>仲醇>伯醇HX活性：HI>HBr>HCl>HF亲核取代机理

SN1：SN2：伯醇过渡态形成R+离子，∴叔醇、苄醇、烯丙醇为SN1高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl反应伯醇常用Lucas试剂(浓HCl+ZnCl2反应)二、酚的卤置换酚羟基活性小，必须用PCl5,POCl3,而不用HX,SOCl260~70℃,0.5hr三、醚的卤置换1,4-二碘丁烷eg:HX：HI,HBr,KI/H3PO4四、羧酸的卤置换卤化剂：PX3,PX5,POX3,SOX2活性：脂肪羧酸>芳香羧酸芳香羧酸：推电子取代基>无取代>吸电子取代基PCl5活性大，适用于吸电子基芳酸PBr3/PCl3活性较小，一般用于脂肪羧酸SOCl2是由羧酸制备酰氯常用试剂对双键、羰基、烷氧基、酯基影响很少草酰氯(COCl)2用于结构中有对酸敏感的官能团或结构的羰酸。~97%Hunsdriecker(汉斯狄克)反应—羧酸银盐和溴或碘反应，脱去CO2，生成比原反应物少一个C的卤代烃。必须严格无水五、卤化物的卤置换eg:X=Cl,Br,X=I,F六、芳香重氮盐的卤置换Sandmeyer(桑德迈尔)反应—用CuCl或CuBr在相应HX存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。Gattermann(盖得门)反应—改用铜粉和氢卤酸卤化反应中的重排20%23%不饱和烃卤加成的重排38%烯丙醇、叔醇等会发生重排巴豆醇86%14%(48%HBr/-15℃)60%40%94%定义：有机化合物分子中引入酰基的反应称为酰化反应。用途：活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护

直接酰化反应间接酰化反应主要发生在碳、氧、氮、硫原子上酰化反应

反应类型亲电酰化反应亲核酰化反应自由基酰化反应第一节氧、氮原子上的酰化反应第二节碳原子上的酰化反应

第一节氧、氮原子上的酰化反应

胺基>羟基脂胺>芳胺伯胺>仲胺醇>酚伯醇>仲醇>叔醇活性：常用的酰化试剂：酰胺、酯、羧酸、酸酐、酰卤、烯酮烯酮作酰化剂eg:(98%)(89%)酰卤作酰化剂吡啶，三乙胺，N,N-二甲基苯胺等缚酸剂(84%)(89%)4-取代氨基吡啶催化剂-NR2为-N(CH3)2,-N=C(NMe2)2,酸酐作酰化剂(97%)(95%)混合酸酐法羧酸作酰化剂DCC脱水法(二环己基碳化二亚胺)羧酸作酰化剂活性羧酸酯法(肽类，大环内酯类合成)(1)羧酸硫醇酯(2)羧酸吡啶酯n=5(89%)n=11(69%)羟基及氨基的保护甲酰化乙酰化卤代乙酰化

-烷氧基乙酰化烷氧羰基化邻苯二甲酰化(氨基保护)第二节碳原子上的酰化反应

一、芳烃的C-酰化二、烯烃的C-酰化三、羰基化合物的

-位C-酰化四、“极性反转”的应用一、芳烃的C-酰化1.羧酸衍生物在Lewis酸催化下对芳烃的直接亲电酰化反应2.通过某些具有碳正离子活性的中间体对芳烃进行亲电取代后再经分解转化为酰基的间接酰化反应Friedel-Crafts酰化反应酰卤、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化剂在Lewis酸催化下对芳烃进行亲电取代而生成芳香酮类的反应称为Friedel-Crafts酰化反应。它是制备芳酮的最重要的方法之一。Z=X,R’COO-,R”O-,HO-等Lewis酸有：AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4

及ZnCl2等Gattermann甲酰化反应

具有羟基或烷氧基的芳香烃在催化剂(AlCl3或ZnCl2)的存在下和氰化氢及氯化氢作用生成芳香醛的反应称为Gattermann甲酰化反应。酚类、酚醚及许多杂环化合物如吡咯、吲哚、呋喃和噻吩等可反应芳香重氮盐的卤置换Sandmeyer(桑德迈尔)反应—用CuCl或CuBr在相应HX存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。Gattermann(盖得门)反应—改用铜粉和氢卤酸Hoesch反应

腈类化合物与HCl在ZnCl2催化下，与具有羟基或烷氧基的芳烃进行反应生成酮亚胺盐，水解成具有羟基或烷氧基的芳香酮的反应称为Hoesch反应。Reimer-Tiemann醛合成反应回流氯仿和苯酚的碱溶液，在酚羟基的邻位或对位引入一个醛基的反应称Reimer-Tiemann醛合成反应。Vilsmeier甲酰化反应

芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及氧氯化磷处理得到醛类的反应称Vilsmeier甲酰化反应。是芳香环的甲酰化反应最普通的方法。机理84%99.5%二、烯烃的C-酰化

烯烃与酰氯在AlCl3存在下可发生脂肪碳原子的Friedel-Crafts反应，从而生成C-酰化物。三、羰基化合物的

-位C-酰化活性亚甲基化合物的C-酰化酮及羧酸衍生物的

-位C-酰化烯胺的C-酰化1.活性亚甲基化合物的C-酰化具有活性亚甲基的乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯、氰乙酸酯等化合物在缩合剂的存在下很容易与酰化剂反应在活性亚甲基处导入酰基。

XY收率-CN-COOC2H593.4%-H-NO285.5%-CN-CN92.8%-COOC2H5-COOC2H596.8%Claisen酯缩合反应

含有

-氢的酯在金属钠或醇钠等碱性缩合剂作用下发生缩合作用，失去一分子醇得到酮酯的反应称为Claisen酯缩合反应。2.酮及羧酸衍生物的

-位C-酰化Dieckmann分子内酯缩合反应

己二酸、庚二酸和辛二酸酯用金属钠处理时，发生分子内Claisen酯缩合分别得到5,6,7员环化合物的反应称为Dieckmann分子内缩合反应。

收率n=3B=Na81%n=4B=Na76%3.烯胺的C-酰化

醛、酮与仲胺缩合、脱水后转变成烯胺，其位碳原子(原羰基的位)具有强亲核性，易于与卤代烃、酰卤及其他亲电性试剂发生反应。

四、“极性反转”在亲核酰化反应中的应用定义：用某些手段、方法使介入反应的双方之一的原子或原子团的特征反应性发生暂时性的反转(或称逆转)来完成这一反应，这种方法叫做极性反转(polarityinversion;dipoleinversion)羰基的极性反转

1.直接转换2.羰基被屏蔽形成酰基负离子等价体羰基被屏蔽形成酰基负离子等价体转化成1,3-二噻烷衍生物转化成-氰醇衍生物转化成烯醇醚衍生物以硝基烃为羰基的前体转化成1,3-二噻烷衍生物转化成-氰醇衍生物80%转化成烯醇醚衍生物以硝基烃为羰基的前体Nef酸式硝基烷裂解反应内夫(Nef)酸式硝基烷的裂解一级或二级脂肪族硝基化合物的盐用硫酸处理分别得到醛或酮，这个反应称为内夫酸式硝基烷裂解。反应历程：硝基化合物的酸式(85%)第四章缩合反应

定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键

缩合反应(C-C键形成)-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

-羟烷基、-羰烷基化反应

,-环氧烷基化反应环加成反应第一节

-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、-羟烷基化反应Aldol缩合[醇醛(酮)缩合]不饱和烃的

-羟烷基化反应(Prins反应)芳醛的-羟烷基化反应(安息香缩合)有机金属化合物的-羟烷基化1.Aldol缩合(醇醛缩合、羟醛缩合反应)

在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的

-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。

机理活性：酮<醛71%62%60%

定向醇醛(酮)缩合醛或酮与具位阻的碱如LDA(二异丙胺锂)作用，形成烯醇盐再与另一分子醛或酮作用，醛、酮转变成烯醇硅醚，在TiCl4催化下与另一分子醛、酮分子作用，醛、酮与胺形成亚胺，与LDA形成亚胺锂盐，再与另一分子醛、酮作用。65%78%Tollens缩合(羟甲基化反应)含有

-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的

-碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。(45%)(57%)(85%)Claisen-Schimidt反应芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成,-不饱和醛、酮的反应称为Claisen-Schimidt反应。(85%)过量(60%)2.不饱和烃的-羟烷基化反应

Prins甲醛-烯加成反应在无机酸催化剂存在的条件下，甲醛和烯烃加成得到1,3-二醇，进一步和甲醛反应生成环状缩醛的反应称为Prins甲醛-烯加成反应。(86%)(85%)3.芳醛的-羟烷基化反应

安息香缩合反应芳醛在氰化钾(钠)催化下加热，双分子缩合生成

-羟基酮的反应称为安息香缩合反应。(96.5%)(80%)4.有机金属化合物的-羟烷基化

Reformatsky反应醛或酮与

-卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得到-羟基酸酯或脱水得

,-不饱和酸酯的反应称为Reformatsky反应。(若R4=H)-卤代酸酯的活性顺序为：

ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCH2COOC2H5(95%)除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属如：(81%)(91%)Reformatsky的应用合成-羟基羧酸酯合成-羟基羧酸醛、酮增长碳链的方法之一Grignard和Normant反应

Grignard试剂和Normant试剂与羰基化合物(醛、酮)反应，生成相应的醇类的反应。Grignard试剂Normant试剂二、-卤烷基化反应

Blanc氯甲基化反应芳香化合物用甲醛、氯化氢及ZnCl2或AlCl3或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。为芳环的亲电取代反应

供电子基取代吸电子取代ArCH2Cl可转化为：

ArCH2OH,ArCH2OR,ArCHO,ArCH2CN,ArCH2NH2(R2)

及延长碳链三、-氨烷基化反应1.Mannich反应2.Pictet-Spengler反应3.Strecker反应Mannich氨甲基化反应含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮类化合物(常称为Mannich碱)的反应称为Mannich氨甲基化反应。含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨机理亲电取代反应(90%)(95%)用途制备C-氨甲基化产物Michael加成的反应物转化(如亲核试剂置换)制备多一个碳的同系物(70%)(42%)Pictet-Spengler四氢异喹啉类合成反应

-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应称为Pictet-Spengler反应。是Mannich氨甲基化反应的特殊例子。Strecker氨基酸合成反应醛或酮用氰化钠及氯化铵处理可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反应称为Strecker氨基酸合成反应。该反应是制备

-氨基酸的方便方法。第二节-羟烷基、

-羰烷基化反应一-羟烷基化反应1.芳烃的-羟烷基化2.活性亚甲基化合物的-羟烷基化3.有机金属化合物的-羟烷基化芳烃的-羟烷基化在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烃与环氧乙烷发生Friedel-Crafts反应，生成

-芳基乙醇的反应。活性亚甲基化合物的-羟烷基化活性亚甲基化合物与环氧乙烷在碱催化下发生羟乙基化反应。eg:(70%)有机金属化合物的-羟烷基化(62%)(89%)二、-羰烷基化反应

Michael亲核亚甲基加成反应活泼的亚甲基化合物在碱催化作用下，和,-不饱和酮、酯或腈的活泼碳-碳双键的加成反应称为Michael亲核亚甲基加成反应。A、A'、A"为-CHO,-COR,-COOR,-CONH2,-CN,-NO2,-SOR,SO2R等吸电子基团机理碱催化剂：醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺以及季铵碱等。催化剂量：0.1~0.3当量主要应用：引进三个碳原子的侧链合成二环或多环不饱和酮类100%53%Robinson增环反应63~65%第三节,-环氧烷基化反应Darzens缩水甘油酸酯的合成反应醛或酮在碱存在的条件下和

-卤代酯缩合生成,-环氧羧酸酯(缩水甘油酸酯)的反应称为Darzens缩小甘油酸酯的合成反应。第四节环加成反应Diels-Alder反应含有一个活泼的双键或叁键的烯或炔类和二烯或多烯共轭体系发生1,4-加成，形成六员环状化合物的反应称为Diels-Alder反应。该反应易进行且反应速度快，应用范围广，是合成环状化合物的一个非常重要的方法。R1为吸电子基有利：如-CHO,-COR,-COOR,-CN等R为供电子基有利顺式加成内向加成自学人名反应Wittig反应Horner反应Knoevenagal反应Stobbe反应Perkin反应Erlenmeyer-Plöchl反应

海明威收下了美金，回答了一个字：“谢”

一个妒嫉的人写了一封讽刺信给海明威：“我知道你现在的身价是一字一金。现在附上一块美金，请你寄个样品来看看。”“马上康复！”定义：受试剂或介质的影响，同一有机分子内的一个基团或原子从一个原子迁移到另一个原子上,使分子构架发生改变而形成一个新的分子的反应称为重排反应。重排反应类型(按终点原子电荷分)缺电子重排富电子重排自由基重排按起点原子和终点原子的种类从碳原子到碳原子的重排从碳原子到杂原子的重排从杂原子到碳原子的重排

-键迁移重排

第一节从碳原子到碳原子的重排Wagner-Meerwein重排Pinacol重排苯偶酰-二苯乙醇酸型重排Favorski重排Wolff重排一、Wagner-Meerwein重排终点碳原子上羟基、卤原子或重氮基等，在质子酸或Lewis酸催化下离去形成碳正离子，其邻近的基团作1,2-迁移至该碳原子，同时形成更稳定的起点碳正离子，后经亲核取代或质子消除而生成新化合物的反应称为Wagner-Meerwein重排。异冰片莰烯二、Pinacol重排连二醇类化合物在酸催化下，失去一分子水重排生成醛或酮的反应，称为Pinacol重排反应。R=烃基、芳基或氢1.机理2.基团的迁移能力(1)对称的连二乙醇芳基>烃基供电子取代芳基>吸电子取代芳基主产物次产物94%6%(2)不对称的连二乙醇重排的方向决定于羟基失去的难易羟基离去后碳正离子的稳定性：叔碳>仲碳>伯碳72%28%羟基位于脂环环扩大或缩小99%Trans-二醇3.Semipinacol重排碱性介质仲醇选择性97%65-78%环己酮环庚酮Tiffeneau环扩大反应1-氨基甲基环烷醇用亚硝酸处理，经重排形成多一个碳的环烷酮的反应，称为Tiffeneau环扩大反应。4.碳正离子1,2-迁移的立体化学迁移基团

相同位相，同面迁移保留构型为主终点碳原子①迁移基团在离去基团离去之前发生迁移构型反转②迁移基团与离去基团邻位交叉且碳正离子寿命很短构型保留。三、苯偶酰-二苯乙醇酸型重排二苯基乙二酮(苯偶酰)类化合物用碱处理，生成二苯基-羟基酸(二苯乙醇酸)的反应称为苯偶酰-二苯乙醇酸型重排反应。迁移能力：吸电子基取代的芳环>供电子基取代的芳环79%92~100%97%甾体缩环Favorski卤化酮重排-卤代酮在亲核碱(NaOH,RONa等)存在的条件下，发生重排得到羧酸盐、酯或酰胺的反应称为Favorski卤化酮重排反应。91%83%64%应用制备碳上多烃基取代的羧酸衍生物合成有张力的脂环烃羧酸衍生物大环类化合物的缩环五、Wolff重排重氮酮在银、银盐或铜存在条件下，或用光照射或热分解都消除氮分子而重排为烯酮，生成的烯酮进一步与羟基或胺类化合物作用得到酯类、酰胺或羧酸的反应称为Wolff重排反应。75%49%Arndt-Eistert同系列羧酸的合成反应

Arndt-Eistert合成是将一个酸变成它的高一级同系物或转变成同系列酸的衍生物，(如酯或酰胺)的反应。该反应可应用于脂肪族酸和芳香族酸的制备。反应包括下列三个步骤：1.酰氯的形成；2.酰氯和重氮甲烷作用生成重氮酮；3.重氮酮经Wolff重排变为烯酮，再转变为羧酸或衍生物。84~92%84%第二节从碳原子到杂原子的重排Beckmann重排Hofmann酰胺重排为胺类Curtius重排Schmidt羰基化合物的降解反应Baeyer-Villiger氧化重排一、Beckmann重排酮肟类化合物在酸性催化剂的作用下，重排成取代酰胺的反应称为Beckmann重排。机理反式迁移应用将酮转变为酰胺确定酮的结构扩环成内酰胺化合物制备仲胺95%二、Hofmann酰胺重排为胺类酰胺用溴(或氯)和碱处理转变为少一个碳原子的伯胺的反应称为Hofmann酰胺重排为胺类反应或称为Hofmann降解反应。机理供电性R速度快于吸电性R重排后R保留原来手性适用范围：本重排的酰胺包括脂肪、脂环、芳脂、芳香及或杂环等的单酰胺，用以制备各类伯胺。65~71%芳环邻位有-NH2,-OH等亲核试剂时，可成新环72%三、Curtius重排

酰基叠氮化合物在惰性溶液中加热分解为异氰酸酯的反应称为Curtius重排反应。机理烃基迁移与脱氮同时发生重排不影响迁移基的光学活性应用引入氨基-COOH-NH276~81%四、Schmidt羰基化合物的降解反应包括三类反应：1.羧酸和叠氮酸在硫酸或Lewis酸的催化下，得到比原来羧酸少一个碳原子伯胺。机理与Curtuis重排类似2.醛类和叠氮酸在硫酸的催化作用下生成腈类和胺类的甲酰基衍生物。3.酮类和叠氮酸在硫酸的催化作用下生成酰胺。60~80%(位阻大者易反应)87%赖氨酸的制备：74%Hofmann降解Curtius重排Schimidt降解操作简便收率较高六、Baeyer-Villiger氧化重排酮类用过氧酸(如过氧乙酸、过氧三氟醋酸等)氧化，在烃基与羰基之间插入氧原子而成酯的反应称为Baeyer-Villiger反应。机理迁移基团的构型保持不变迁移基的迁移能力：叔烷基>环己基、仲烷基、苄基、苯基>伯烷基>甲基80%81%56%95%供电子环有利近双键有利常用的过氧酸有：CH3CO3H等后发现廉价、方便的H2O2/HoAc85~90%90~95%第三节从杂原子到碳原子的重排从杂原子到碳原子的重排Steven重排Sommelet-Hauser重排Wittig重排机理一、Stevens重排

季铵盐分子中连于氮原子的碳原子上具有吸电子的基团取代时，在强碱性条件下，可重排生成叔胺的反应称为Stevens重排反应。A为：常用的碱为NaOH,RONa,NaNH2,CH3SO-CH2Na+等机理为分子内重排迁移基构型保持应用由季铵盐制得烃基叔胺制备芳烃制备缩环或螺环化合物(~100%)85%80%Sommelet-Hauser苯甲基季铵盐重排

苯甲基季铵盐经氨基钠或钾处理后，重排生成邻甲基苯甲基叔胺的反应称为Sommelet-Hauser苯甲基季铵盐重排反应。机理90~95%Stevens重排与Sommelet-Hauser重排共同点：季铵盐负碳季铵内翁盐重排:B用途：制备邻甲芳基化合物76%79%三、Wittig醚重排醚类化合物和烷基锂或氨基钠作用重排生成醇的反应，称为Wittig醚重排反应。机理烃基构型可发生改变基团的迁移能力：

CH2=CH-CH2,C6H5CH2->CH3-,CH3CH2-,p-NO2C6H4>Ph-第四节-键迁移重排定义：协同反应中，一个原子或基团从起点原子上的-键越过共轭的电子系统，迁移到分子内的一个新位置上，形成新的键称为-迁移重排。

迁移重排的命名迁移重排可用数字i,j予以分类，i,j分别代表迁移起点原子和终点原子的编号，称作[i,j]键迁移重排。[3,3]迁移重排Claisen重排Cope重排Fischer吲哚合成[3,3]键迁移重排特点：类椅式过渡态同面-同面迁移内消旋3,4-二甲基-1,5-己二烯Z,E-2,6-辛二烯船式过渡态Z,Z或E,E一、Claisen重排烯醇或酚的烯丙基醚当加热到足够高的温度时发生重排而形成C-烯丙基衍生物的反应称Claisen重排。Claisen重排脂肪族Claisen重排芳香族Claisen重排硫代Claisen重排氨基Claisen重排Claisen重排的应用合成天然有机化合物醚类芳环上引入烯丙基合成-不饱和醛类化合物反式角鲨烯、前腺腺素、生物碱(P311~313)

二、Cope重排

1,5-二烯类化合物受热时发生[3,3]键迁移重排，得到另一双烯丙基衍生物的反应称Cope重排反应。

Cope重排的应用制备大环化合物制备d-不饱和醛或1,6-二羰基化合物90%三、Fischer吲哚合成法醛或酮的苯腙和ZnCl2共热时，则失去一分子氨而得到吲哚的反应称为Fischer引哚合成法，是合成吲哚衍生物的重要方法。机理定义：是一类使有机化合物分子中氧原子增加或氢原子减少的反应。氧化反应是一类原料中有关碳原子氧化态升高氧化态升高：

第一节常用氧化剂

氧化剂是亲电试剂，进攻有机分子中电子云密度较高的地方。氧化剂通用氧化剂：高锰酸盐、铬酸专用氧化剂：二氧化硒、四醋酸铅一、锰氧化剂1.高锰酸钾(KMnO4)

对各种可被氧化的基团都能氧化烷烃和烷基醇类烯烃及烯基醛、酮炔烃和炔基酸类芳环在中性或碱性介质中在强酸性介质中60%40%79%2.活性二氧化锰(MnO2)

选择性氧化剂，主要用于烯丙位羟基，苄位羟基氧化成醛酮。特点：反应条件温和(r.t.)，不氧化不饱和键及饱和醇。在CN-存在时，可氧化a,b-不饱和醛为羧酸酯二、铬化合物氧化剂1.铬酸氧化剂铬酐(CrO3)x重铬酸钾K2Cr2O7重铬酸钠Na2Cr2O7.2H2OCr6++3eCr3+通用氧化剂，应用范围与高锰酸钾相似2H2CrO4+3H2SO4

Cr2(SO4)3+5H2O+3[O]K2CrO7+4H2SO4

K2SO4+Cr2(SO4)3+4H2O+3[O]Na2Cr2O7+H2O

2NaOH+Cr2O3+3[O]铬酸的酸性溶液2.Jone’s氧化剂将267g铬酐溶于230ml浓硫酸和400ml水中，稀释至1000ml。

选择性氧化仲醇至酮特点：不影响其它对氧敏感的基团3.醋铬混合酐

CrO3+Ac2OCrO2(OAc)2主要氧化有甲基侧链的芳烃

芳醛，烯烃

环氧化物4.Etard试剂(氯化铬酰)：CrO2Cl2主要氧化苄位烃基醛2,2-取代乙烯醛6.Collins试剂：CrO3•2Py主要氧化烯丙位烃基、醇醛、酮特点：不影响双键、硫醚，适用于对酸敏感的化合物的氧化。7.铬酸叔丁酯(t-BuO)2CrO2主要用于烯丙基位烃基氧化三、四醋酸铅氧化剂Pb(OOCCH3)4氧化方式：自由基型离子型反应类型：脱氢、加成、取代(一)脱氢反应

酚类醌类一元醇醛、酮邻二醇醛、酮

羧酸烯、酮

(二)取代反应具有活泼氢原子的化合物，如

-二酮、-酮酯、芳环侧链(位)、稠环等，与四醋酸铅反应，活泼氢原子被乙酰氧基所取代。

Pb(OAc)4AcO•+•Pb(OAc)3R-H+•Pb(OAc)3R•+Pb(OAc)2+HOAcR•+Pb(OAc)4

R-OAc+•Pb(OAc)3(三)加成反应四醋酸铅对烯类双键能起加成反应，产物一般是在双键的两个碳原子上各加上一个乙酰氧基，有时也加上一个乙酰氧基和一个甲基。

CH3COO•CO2+CH3•

89%

80.5%

四、二氧化硒(SeO2)

SeO2主要应用于将被活化的甲基、亚甲基氧化为羰基；活化的叔碳上的氢氧化成为羟基，其中最重要的是制备邻二酮类化合物。

Se4+O2

Se0+2[O]

60%

35%

五、有机过氧酸常用的有机过酸1.过氧乙酸4.单过氧邻苯二甲酸2.过氧三氟乙酸5.过氧间氯苯甲酸3.过氧苯甲酸6.过氧对硝基苯甲酸主要应用双键的环氧化双键的邻二羟基化把羰基转化为酯基

(Baeyer-Villiger反应)1、环氧化共轭双烯环氧化是1,2-加成，亲电反应,-烯酮，碱性(H2O2,t-Bu-OOH)环氧化2、邻二羟基化反式3.醛、酮氧化成酯

(Baeyer-Villiger反应)酮类用过氧酸(如过氧乙酸、过氧三氟醋酸等)氧化，在烃基与羰基之间插入氧原子而成酯的反应称为Baeyer-Villiger反应。Dakin醛基转变为酚羟基的反应

芳香族羟基醛用过氧化氢碱溶液处理时，醛基转变为酚羟基的反应称为Dakin醛基转变为酚羟基的反应。要求：芳香醛的邻位或对位必须有羟基或氨基。90%

69~73%

主要应用及特点：伯醇、仲醇醛、酮条件温和，产品纯，收率高，易分离六、二甲亚砜DMSODMSO-DCC法氯甲酸酯-DMSO法DMSO-Ac2O法一、DMSO-DCC法

Pfitzner-Moffatt醇羟基氧化反应伯醇和仲醇用二甲亚砜(DMSO)及二环己基碳二亚胺(DCC)和磷酸处理时氧化得到醛和酮类的反应称为Pfitzner-Moffatt醇羟基氧化反应。磷酸可用NCCH2COOH，C5N5N.CF3COOH，C5H5N.HCl，C5H5N.H3PO4代替。92%

70%

二、氯甲酸酯-DMSO法

57%

78%

80%

95%

三、DMSO-Ac2O法

Oppenauer醇脱氢反应

本反应是Meerwein-Ponndorf-Verley羰基还原反应的逆反应，利用烷氧基铝使仲醇氧化为酮。该反应已被广泛应用于甾醇的氧化，特别是将烯丙位的仲醇羟基氧化成,-不饱和酮，有良好的选择性。常用的催化剂是叔丁醇铝，氧化剂是丙酮、环己酮。机理：83%

第二节氧化反应一、烃类的氧化反应(一)苄位烃基的氧化1.生成醛：常用氧化剂、醋酸混合酐(CrO2OAc)2；SeO2；Etord试剂(CrO2Cl2)；硝酸铈铵(Ce(NH4)2(NO3)6)(CAN)2.形成酸常用氧化剂：KMnO4，Na2Cr2O7，HNO3等形成酮(二)羰基a位活性烃基的氧化1.形成a-羟酮：氧化剂：Pb(OAc)42.形成1,2-羰基化合物常用氧化剂：SeO2(或亚硒酸H2SeO3)，亚硝酸甲酯(三)烯丙位烃基的氧化

醇、醛、酮常用氧化剂：SeO2;Collins(CrO3.2Py);过酸叔丁酯(不破坏双键)氧化顺序：CH2>CH3>CH3341末端双键：重排、羟基引入末端二、醇的氧化反应(一)伯、仲醇被氧化成醛、酮常用氧化剂：H2CrO4、KMnO4/HAc(Mg(NO3)2)，

Johnes试剂；Collins试剂MnO2；Ag2CO3，DMSO，Oppennauer，Pb(OAc)4羟基活性：烯丙位OH>仲-OH>伯-OH(二)醇被氧化成羧酸常用氧化剂：六价铬化合物，KMnO4(三)1,2-乙醇的氧化常用氧化剂：Pb(OAc)4,HIO4

醛酮反应条件：无水反应条件：水溶液三、醛、酮的氧化反应(一)醛的氧化常用氧化剂：铬酸、KMnO4Ag2O，有机过氧酸，MnO275%76~78%78~84%酸性：中性：97%83~95%Ag2O选择性氧化剂，用于含有其他易氧化基团的不饱和醛，芳香醛的氧化90%反应机理：芳香醛：芳环上有供电子基

b式重排芳环无取代或吸电子基

a式重排(二)酮的氧化铬酸、KMnO4，过氧酸为常用氧化剂70~85%75%四、含不饱和键化合物的氧化反应(一)烯键环氧化氧化剂：HOOH、ROOH、RCOOOH1.a,b-不饱和羰基化合物的环氧化氧化剂：H2O2，t-BuOOH，碱性条件作用机理：亲核加成(二)不与羰基共轭的烯键的环氧化烯键电子云丰富，亲电反应1.过氧化氢或烷基过氧化氢为氧化剂供电子基多的双键优先环氧化8%92%选择性氧化烯丙醇的双键93%环与羟基的顺式异构体为主2.有机过氧酸为环氧化剂氧化剂：过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧醋酸、三氟过氧醋酸、间氯过氧苯甲酸80%过氧酸环氧化有立体选择性：顺式加成(二)氧化成1,2-乙二醇1.顺式羟基化氧化剂：KMnO4,OsO4,Woodward法1)KMnO4：关键:控制反应条件反应条件：a.溶剂；水,或含水有机溶剂(丙酮、乙醇、叔丁醇)b.计算量低浓度KMnO4(1~3%)c.pH>12d.低温80%氧化机理与pH有关：KMnO4量浓度有关2)四氢化锇Woodward顺式羟基化反应

烯类用碘及乙酸银在乙酸水溶液中处理得到顺式二醇的反应称为Woodward顺式羟基化反应。特点：反应条件温度，专一，不影响其他基团作用机理：2.反式羟基化

prerost反应，有机过氧酸1)有机过氧酸为氧化剂71%2)prevost反应I-RCOOAg在无水条件下和烯烃作用得反式1,2-二醇的双乙酰衍生物(三)烯键断裂氧化1.KMnO470%2.臭氧分解五、芳烃的氧化反应(一)芳环的氧化开裂2.氧化成醌苯难氧化，稠环较易

在化学反应中，使有机物分子中碳原子总的氧化态降低的反应称为还原反应。

增加氢或减少氧。分类：

1.化学还原反应——化学物质为还原剂

2.催化氢化——催化剂＋氢源

a.多相催化氢化，均相催化氢化

以H2为氢源

b.转移氢化——

以有机物为氢源第一节催化氢化反应

Catalytichydrogenation

根据反应类型可分为：

氢化反应(加氢)

氢解反应一、多相催化氢化

1.反应历程

扩散：

吸附：物理吸附(催化剂表面)

化学吸附(化学键-活性中心)

反应：作用物在催化剂表面化学反应

解析：产物从催化剂表面解析

扩散：产物分子向介质扩散机理2.影响催化剂活性的内在因素

几何因素：具有一定的晶格组和原子半径

电性因素：最外层d轨道占有度：8~9个电子最适合：Pt,Rh,Ni等

空轨道多；反应物-催化剂结合牢，不易解析；d轨道占满：反应物-催化剂结合弱，活化能力小。3.常用催化剂

镍，钯，铂，钌，铑等

1)镍Ni：raney镍，载体镍，还原镍等

特点：价廉易得，还原范围广

raney镍(活性镍)：多孔海绵状骨架结构的金属微粒(比表面积大)制备

Ni-Al+6NaOHNi+2Na2AlO3+3H2

不同条件制得不同型号W1-W8

活性顺序：W6>W7>W3

W4>W5>W2>W1>W8

活性检验：干燥RaneyNi空气中自燃

保存：乙醇覆盖，低温保存还原条件：中性或弱碱性

还原范围：-CC-,-C=C-,-NO2,-CN,

,-NO,芳杂环，稠杂环的氢化，C-X，C-S的氢解

不能还原-COOR,-CONHR,-COOH等

酸性条件，活性下降，pH<3活性消失2)钯和铂催化剂

特点：催化活性强，反应条件要求低

还原条件：中性或酸性

还原范围：RaneyNi适用范围及酯、酰胺的还原，苄基的氢解a.钯黑、铂黑：

Pd,Pt的极细金属粉末，呈黑色

b.载体钯，载体铂：

将钯黑、铂黑吸附在载体上

常用的载体：a)活性炭：钯炭(Pd/C);铂炭(Pt/C)；节约Pd,Pt用量(5~10%)

b)BaSO4：Pd/BaSO4

BaSO4具有抑制催化作用

c)CaCO3：Pd/CaCO3c.PtO2(Adams)

使用前

4.影响催化剂活性的因素

1)助催化剂：在催化反应中，有时添加少量的物质而使催化活性提高和反应速度加快，此现象称助催作用，添加的少量物质称助催化剂

常用的催化剂有：a.铂、钴、铬、钼等

b.硫酸镁、氯化铁、硫酸钠等2)毒剂：由于引入少量杂质使催化剂的活性不可逆地大大降低，甚至完全丧失，此现象称催化剂中毒，使催化剂中毒的物质称毒剂。

如氨、吡啶、磷化氢、有机硫化物等3)抑制剂：引入少量物质使催化剂活性在某一方面受到抑制，但经过适当的处理之后可以恢复，则称为阻化，使催化剂阻化的物质称为抑制剂。

如BaSO4、喹啉、Pb盐；

利用抑制剂提高反应的选择性。

Lindlars催化剂：Pd/CaCO3-Pb(OAc)24)作用物的反应活性及选择性

RCOCl(RCHO)>R-NO2(R-NH2)>R-CC-RC(R-CH=CH-R')>R-COH(RCH2OH)

>R-CH=CH-R'(RCH2CH2R')>RCOR'(RCH2OH)>PhCH2OR(PhCH3

+ROH)>R-CN(RCH2NH2)>

>R-COOR'>(RCH2OH+R'OH)>RCONHR'

(RCH2NHR')>88%5)催化剂种类的影响：a.不同催化剂有不同的选择性，变换催化剂及反应条件，可改变基团的活性顺序74~81%93%b.反应温度和压力的影响氢压增大，反应加快，平衡向加氢方向移动，但选择性下降温度升高，反应速度加快，选择性下降c.溶剂及介质的酸碱度a)有机胺或含氮芳杂环的氢化，通常选用HAC为溶剂-防催化剂中毒Ni:中性或弱碱性介质Pd,Pt中性或弱酸性介质b)介质的酸碱度，不仅影响反应的速度和选择性，而且影响产物的立体构型乙醇乙醇+10%HCl53%93%47%7%d.催化剂的用量：反应物与催化剂的用量比为RaneyNi10~15%PtO21~2%Pd/C5~10%Pt/C1~10%Pd或Pt0.5~1%

5.应用1)不饱和键的加氢(常用)活性：-CC->-C=C-

均为易于氢化还原的基团催化剂：Pd,Pt,RaneyNi，常温常压

除芳硝基和酰卤外，分子中存在其它基团时，可采用氢化法选择性地还原炔键和烯键。85%2)硝基的还原(引入氨基的最常用方法)

催化氢化优于化学还原法96%非那西丁3)腈的还原Pd,Pt,Ni，条件温和止血环酸中间体4)氢化烃化反应(伯氨烃化，羰基胺化)利尿药速尿中间体92%97%氨基比林5)杂环的氢化含N，S，O等杂原子的芳香环可催化加氢氢化活性：小于醛酮大于苯系芳烃含N杂环如喹啉，吡啶等是催化剂的毒剂或抑制剂，通常以其季铵盐或盐类进行反应。反应条件：酸性条件，催化剂：PtO2Pd/C20%75~80%6)芳环的氢化苯系芳烃为难于氢化的化合物，其活性<萘、蒽、菲、苯胺、苯酚、苯甲酸等催化剂：铂、钌催化剂>钯、铑催化剂7)氢解反应——制备胺类、消除某些基团；脱卤，脱苄，脱硫，苄氧羰基等电子云密度小的卤素易被裂解R=H,CH3,X=O,N,S苄基与N或O相连时，反应顺序为：苄醚在酸、碱和一般化学反应中均较稳定，易在温和条件下氢解脱苄，在复杂化合物合成时作保护基。二、催化转移氢化反应以有机化合物作为反应氢源。常用给氢体：氢化芳烃，不饱和萜类及醇类。如环己烯，环己二烯，四氢化萘、a-莰烯；乙醇，异丙醇，和环己醇，催化剂：Pd,Pd/C>Pt>RaneyNi常用溶剂：

苯，甲苯，二甲苯，乙酸，四氢呋喃1.反应机理：(给氢体)(1)(2)(3)(反应物)(产物)(脱氢给氢体)2.应用范围：主要用于：a.烯键、炔键的氢化；b.硝基、偶氮、氧化偶氮、亚胺和氰基的还原；碳卤键、苄基、烯丙基的氢解98%还原硝基的选择性优于多相催化氢化98%还原氰基为甲基，为复杂分子合成中引入甲基的方法之一氢解反应：消除有机分子中Cl,Br,I;苄基，烯丙基的氢解活性优于常用的催化氢解90%85%85%50%催化氢化的立体化学作用物分子以位阻小的一面与催化剂吸附顺式加氢79%21%67%33%

烯烃分子中具有前手性中心或手性中心时，在催化加氢中，如有新的手性中心生成，得到不同旋光性的产物，产生不对称合成。(+)-樟脑(-)-异龙脑(90%)(+)-龙脑(微量)二、均相催化氢化反应1.均相催化剂具有空d轨道的第Ⅷ族过渡元素Rh,Ru,Ir,Co及Pt等的络合物。常见的配位体：Cl-,CN-,H-三苯膦，胺，CO，NO(带有孤对电子的极性分子)(Ph3P)3RhCl(Ph3P)3RuClHCo(CN)6-3(TTC)氯膦络铑氯氢膦络钌氰基钴络离子2.反应历程氢的活化，反应物的活化，氢的转移，产物的生成四个基过程氢的活化：Mn-1……H2+

金属离子须具有低能量的空轨道Mn+1……H2-

金属离子的电子转移到氢分子的反键轨道，降低H2键断裂能反应物的活化氢转移(络合物分子内氢转移)产物的生成RH2

四种方式3.应用主要用于选择性地还原碳-碳不饱和键1)对不同官能团的选择性还原(常温，常压)90%80%60%40%86%2)对不同烯键的选择性加氢位阻小的端基双键和环外双键活性大，多取代烯和环内双键的活性小4.均相不对称氢化前手性反应物在手性催化剂作用下，进行不对称氢化手性催化剂——金属离子＋手性配位体1)烯键的不对称氢化——铑＋手性膦(或其它手性分子)L-多巴胺中间体94%e.e2)羰基的不对称氢化手性醇(R)83%e.e第二节化学还原反应一、金属与供质子剂还原常用的金属：碱金属：K,Na,Li;碱土金属：Ca,Mg,Zn第三族：Al;第四族：Sn；第八族：铁常用供质子剂：酸、醇、水、氨(一)活性金属与醇产生的还原反应常用的活性金属为：

K,Na,Li,Zn,Mg等1.反应历程副反应Bouveault-Blanc还原金属与供质子剂反应愈激烈，还原效果愈差，质子都形成H2

如：金属钠和无机酸不能用作还原剂；钠和醇可作为还原剂，但甲醇、乙醇的效果反而不如丁醇、戊醇好。2.应用范围酯醇；酮仲醇；脱去卤原子；肟胺；腈胺；磺酰胺胺；及亚胺、schiff碱，腙、杂环的还原不能还原：环酮采用本法还原时，常可制得专一性的或产量占优势的热力学上更稳定的醇

试剂或方法钠-醇LiAlH4NaBH4

异丙醇铝催化氢化反式产物产率%998269427~35

反式顺式72%一般不采用强正电性金属如钠还原脱卤

(可引起Wurtz偶合反应)常用Zn,Mg：

卤素邻位上C-OH,RO-,RCOO-,X-,产生消除反应二、活性金属在液氨(胺)中产生的还原反应1.反应历程Birch还原反应2.应用范围a.还原：末端烯烃，共轭乙烯，a,b-不饱和羰基化合物(酸、酯、醛、酮)、酮羰基、炔键；苯乙烯衍生物，苯-萘等芳环，杂环，C-N双键，硝基b.裂解：C-O,C-N,C-X,C-S,S-S键苯环上供电子基取代(-OCH3,-N(CH3)2),-R等主要生成1-取代基-2,5-二氢化苯类苯环上吸电子基取代(-COONa等)，主要生成1-取代基-1,4-二氢化苯类20%80%为主吸电子基之间，或吸电子基与不饱和键之间的键容易裂解。85%Kenner酚羟基还原法：磷酸二乙酯Ireland羟基还原法：82%三、酸性条件下锌汞齐或锌产生的还原反应在浓HCl存在下锌汞齐还原醛基或酮基为甲基或次甲基的反应，称为Clemmensen还原。1.应用范围还原：羰基，共轭双键；亚硝基，硝基，

C-S键，醌等还原裂解：羰基a位的卤素，氨基，酰氧基等1)醛酮还原：最适合芳香-脂肪混酮的还原；芳环上连有羟基、甲氧基对反应有利81~86%a,b-不饱和酮——酮基和不饱和键均参加反应7