药物遗传学医学知识专题讲座培训课件

药物遗传学医学知识专题讲座本章节重点药物遗传学的概念与研究范畴异烟肼慢灭活葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症乙醇中毒吸烟与慢性阻塞性肺疾患2药物遗传学医学知识专题讲座药物遗传学(pharmacogenetics)是遗传学的分支学科，它研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中的作用。临床医生在使用某些药物时，必须遵循因人而异的用药原则。因在群体中，不同个体对某一药物可能产生不同的反应，甚至可能出现严重的不良副作用，现象称为个体对药物的特应性（idiosyncracy）。特应性产生的原因相当部分取决于个体的遗传背景。第一节药物代谢的遗传基础3药物遗传学医学知识专题讲座药物的吸收:一些药物的吸收需借助膜蛋白的转运，若膜蛋白异常就会影响药物吸收。药物的分布：许多药物在血液中与特殊的血浆蛋白结合，输送至身体各处。血浆蛋白的异常会影响药物在体内的分布。4药物遗传学医学知识专题讲座药物与靶细胞相互作用：主要是通过与靶细胞上的受体结合，从而使药物产生某种效应。受体异常就会使药物不能产生正常的药效反应。

药物的转化和分解：大部分药物在肝脏经酶的分解代谢而失去活性或者被激活，因此酶的活性对药物的作用至关重要。酶活性降低，药物或中间代谢产物贮积，损害正常生物功能；酶活性异常升高，降解速度过快，也可造成毒性物质的堆积。5药物遗传学医学知识专题讲座通过分析群体用药后的反应便可以了解控制药物代谢的基因是单基因还是多基因。6药物遗传学医学知识专题讲座在药物代谢过程中，每一步反应都受到特定的酶、受体或蛋白质的作用和影响。而蛋白质的结构和表达又是由基因控制的，一旦基因发生变异，就会影响蛋白质的结构和表达量，从而影响药物的代谢，最终产生药物的反应异常。为什么药物的特应性产生的原因相当部分取决于个体的遗传背景？7药物遗传学医学知识专题讲座一、无过氧化氢酶症过氧化氢消毒创伤面变成棕黑色，且无泡沫产生，称为“黑血病”。过氧化氢酶基因定位与11P13.

有五种不同的过氧化氢酶缺乏症变异型。正常基因纯合体酶活性正常杂合体酶活性中等异常基因纯合体无酶活性

第二节异常药物反应的遗传基础8药物遗传学医学知识专题讲座二、异烟肼慢灭活

异烟肼

(isoniazid)是一种常用的治疗结核的药物，在体内吸收迅速，失活后排出。排出快的病人称为快失活者，而排出慢的病人称为慢失活者。研究表明快失活者肝内乙酰基转移酶的活性较高，而慢失活者肝内该酶的活性较低。快灭活者（RR）：半衰期45～110分钟；慢灭活者（rr）：半衰期2～4.5小时。9药物遗传学医学知识专题讲座

异烟肼灭活过程10药物遗传学医学知识专题讲座人群中有两种类型：快灭活者(rapidinactivator)：半衰期45—110min

慢灭活者(slowinactivator)：半衰期2—4.5hrs

乙酰化酶缺乏者为慢灭活者：rr

乙酰化酶正常者为快灭活者：RR

杂合子：Rr灭活速度中等不同种族的人慢灭活者发生率不同：埃及人：83%

白种人：50%

黄种人：10%~30%

爱斯基摩人：5%11药物遗传学医学知识专题讲座异烟肼+CH3CO~SCoA乙酰化异烟肼+HSCoA异烟酸+乙酰肼在肝脏中乙酰化酶对肝脏有毒害，可以造成肝坏死。

异烟肼灭活过程

在体内VB6发生反应，是VB6失活，从而导致VB6缺乏引起得神经损害。12药物遗传学医学知识专题讲座快失活者(RR)容易发生异烟肼肝炎。因为异烟肼在肝脏内会被N－乙酰基转移酶乙酰成为乙酰异烟肼，再进一步被降解为异烟酸和乙酰肼，乙酰肼在肝脏内又形成乙酰作用物质，进而导致肝组织坏死。而快失活者肝内有较多乙酰异烟肼，易产生较多的乙酰肼而导致异烟肼肝炎。慢灭活者(rr)体内过高的异烟肼浓度有两个效应：

1）异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，导致VitB6缺乏；

2）异烟肼能抑制苯妥英钠羟化酶活性。13药物遗传学医学知识专题讲座三、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphatedehydrogenease，G6PD)缺乏是一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。14药物遗传学医学知识专题讲座15药物遗传学医学知识专题讲座2GSH+H2O2GSSG+H2OGSSG+NADPH+H+2GSH+NADP+GSH还原酶GSH过氧化物酶

葡萄糖葡萄糖-6-磷酸果糖-6-磷酸乳酸

葡萄糖酸-6-磷酸5-磷酸核酮糖NADPNADPHNADPNADPHGRGSSHGSHGSHPXH2OH2O2戊糖代谢无氧糖酵解G6PD6PGD核酸代谢谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽还原酶16药物遗传学医学知识专题讲座产生溶血的机理G6PD

↓NADPH生成不足GSH↓H2O2

迅速分解GSH破坏过多H2O2

氧化Hb

表面的-SH基Hb的四条链接触不稳定而散开Hb内部的-SH也被氧化导致Hb变性，变性后形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上17药物遗传学医学知识专题讲座此外，H2O2还可以氧化红细胞表面的–SH基，所以这种红细胞容易在血管中破坏。最近得研究表明，NADPH的减少，本身也降低了红细胞对H2O2的抵抗作用。由于上述原因，红细胞变形性降低，不易通过脾（或者肝）窦，而遭遇阻牛破坏，引起血管内、或者血管外溶血。18药物遗传学医学知识专题讲座遗传基础：

G6PD基因定位于：Xq28，有13个外显子，18kb长，编码515个氨基酸。

G6PD缺乏遗传方式为：XRG6PD缺乏有基因突变产生，其变异型可以达400多种，我国有300多种。酶活性严重缺乏：检测不到酶的活性酶活性中度~严重缺乏：10%~60%

酶活性轻度缺乏：﹥60%19药物遗传学医学知识专题讲座G6PD变异型分类：Ⅰ类：酶活性严重缺乏（活性＜10%），伴有非代偿性慢性溶血特点：无诱因，反复出现慢性溶血Ⅱ类：酶活性中度或显著缺乏（活性＜60%），表现代偿性溶血性贫血特点：在诱因作用下，才诱发急性溶血Ⅲ类：酶活性轻度降低或升高（活性60～150%，或>150%）表型基本正常20药物遗传学医学知识专题讲座类型顺序(cDAN)碱基改变氨基酸置换Ch11376G→T精→亮Ch21388G→A精→组Ch31311C→T无Ch4392G→T甘→缬Ch51024C→T亮→苯丙Ch695A→G精→组Ch7592C→T精→半胱“chinese1”835A→T苏→丝“chinese2”1360G→T精→半胱“chinese3”493A→G冬酰→天冬CT2487G→A甘→丝中国人G6PD缺乏者中的11种点突变21药物遗传学医学知识专题讲座G6PD缺乏症的分布：本病呈现世界性分布，但是比较集中于热带及亚热带。据估计全球患者达2亿人以上。我国主要分布在黄河流域以南各省，尤其是以广东、广西、海南、贵州、云南、四川的发生率较高。22药物遗传学医学知识专题讲座G6PD缺乏症患者禁用的药物：

抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹。

磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、TMP-SMZ等。

砜类药：氨苯砜、普洛明。

止痛药：阿司匹林、非拉西丁。

杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑(nitridazole)

抗菌药：硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸其他：蚕豆、丙磺舒、bal、大量的Vk等23药物遗传学医学知识专题讲座

生态遗传学(ecogenetics)是研究群体中不同基因型对各种因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分制科学。因此毒物遗传学和药物遗传学度可以归入生态遗传学的范畴。第三节毒物反应的遗传基础

毒物与药物之间，没有严格的界限，药物过量可以引起中毒，少量毒物也可以作为药物使用。环境中的某些诱变剂、致癌剂、或者致畸剂在群体中引起不同的个体反应，某些个体对这些有害因子表现出易感倾向。为什么？

24药物遗传学医学知识专题讲座一、成人低乳糖酶症成人低乳糖酶症是指年长的]儿童和成人进食牛乳和乳制品后，由于乳糖酶失去活性，乳谈不能被水解而贮留在肠内，通过渗透机理吸收水分，在结肠内被分解为乳酸、氢和CO2,造成肠累集气、肠鸣、腹胀、稀便和腹泻等乳糖不耐受症状。该病遗传方式不清楚。25药物遗传学医学知识专题讲座二、酒精中毒人类对酒精的耐受性有种族和个体的差异。黄种人敏感者：80%

白种人敏感者：5%敏感者饮酒后的反应：摄入0.3~0.5ml/kg体重乙醇时，即可以表现为面红耳赤、皮温升高、脉率加快等。26药物遗传学医学知识专题讲座

ADH1ADH

ADH2

ADH3大多数白种人为：，

1

1

活性为1大多数黄种人为：，

2

2

活性为100成人主要是链的二聚体ADH2有多态性，：由1

1组成：由2

2

组成第47位胱氨酸组氨酸28药物遗传学医学知识专题讲座

ALDH1活性低ALDHALDH2活性高黄种人有三种表型：普通型ALDH1

与ALDH2

均有。常见的非经典型ALDH1------。罕见的非经典型------ALDH2。白种人全部为：普通型ALDH1

与ALDH2

。具有、ALDH1

对乙醇最敏感、ALDH1

次之、ALDH2

最不敏感29药物遗传学医学知识专题讲座ADH基因：ADH1、ADH2、ADH3成年人：

1

1酶

2

2酶ADH21ADH22

2

2酶活性＞1

1酶

ALDH基因→ALDH同功酶ALDH同功酶ALDH1活性＞ALDH2ALDH1ALDH230药物遗传学医学知识专题讲座

酒精中毒症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快-------CH3CH2OH

乙醇CH3CHO

乙醛ADH（乙醇脱氢酶）CH3COOH

乙酸

ALDH（乙醛脱氢酶）酒精中毒症状肾上腺素、去甲肾上腺素31药物遗传学医学知识专题讲座三、吸烟慢性阻塞性肺疾患

慢性支气管炎(chronicbronchitis)合并肺气肿(emphysema)或者支气管哮喘(bronchialasthma)统称为慢性阻塞性肺疾患(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)。32药物遗传学医学知识专题讲座慢性阻塞性肺疾患临床症状：肺泡破坏、融合、呼吸面减少导致缺氧，甚至肺心病为其主要特征。大量调查表明，COPD的发生于吸烟有关。这是由于吸烟刺激巨噬细胞和中性粒细胞释放弹性蛋白酶，从而分解肺弹性蛋白的缘故。但是，并不是所有吸烟者都会成为COPD患者。这说明COPD的产生有一定的遗传基础。33药物遗传学医学知识专题讲座遗传基础：人类组织中存在一组能够抑制蛋白酶活性的多肽，成为蛋白酶抑制物(proteinaseinhibitor)，广泛分布于各种组织，以内分泌腺和血浆中含量最高。

-抗胰蛋白酶(

-antitrypsin

，

-AT)多种蛋白酶

（－）血清中主要蛋白抑制因子

-AT基因定位于14q32·1。长102.26kb，5个外显子，编码394个氨基酸。34药物遗传学医学知识专题讲座-AT是一种急性反应性蛋白。主要功能是保护组织免受蛋白酶的分解。正常时-AT的反应中心处于暴露位置，当与蛋白酶作用时，第358位的甲硫氨酸（反应中心）与359位的丝氨酸之间的肽链发生断裂，环状结构被破坏，与蛋白酶形成一稳定的复合物，从而使其失去活性。35药物遗传学医学知识专题讲座PiM

常见基因频率：0.886~0.996PiS

罕见基因频率：0.11~0.12PiZ

极为罕见基因频率：0.01~0.02表型53位131位

MM谷谷

SS缬(T→A)ZZ赖(C→T)患COPD的概率为正常人的43倍36药物遗传学医学知识专题讲座

基因型PiM/PiM

PiM/PiZ

PiS/PiS