钙通道阻滞药及肾素血管紧张素药理

第22章钙通道阻滞药P203

(calciumchannelblockers)

－钙拮抗药(calciumantagonists)概述复习生理知识钙通道阻滞药定义（熟悉）钙通道和钙离子（了解）钙通道阻滞药的分类（了解）钙通道阻滞药的作用方式（自学）钙通道阻滞药（掌握）+++++++++++++++++++++++++++++++++++++___________________________OutsideInside[Na+]i

=10mM[Na+]o

=140mM[Ca++]i=0.001mM[Ca++]o=2mM[K+]i=140mM[K+]o=4mM[Cl-]o=140mM[Cl-]i=15mMIntra-andExtra-CellularIonConcentrations

Life’schemistryofaqueoussolutionemploysionsaschargecarrierswhichbycrossingcellmembranesgenerateelectricalcurrentsthatsignalcellularfunctions(contractility,secretion).IonsasChargeCarriersacrossCellMembranesNa+PositiveInwardInwardDepolarizationCa++PositiveInwardInwardDepolarizationK+PositiveOutwardOutwardRepolarizationCl-NegativeInwardOutwardRepolarizationChargeDirectionofpassivefluxCurrentgeneratedEffecton

membranepotentialIonCellularSitesRegulatingIntracellularCa++ConcentrationCa++Na+Ca++Ca++Na+Ca++Ca++VOCCa++ROCCa++Na+Ca++MITOSRCa++Ca++ATPInprinciple,alltheseCa++sitesarecandidatesforinteractionswithspecificcategoriesofdrugs,but,inpractice,theavailabilityoftherapeuticallyusefulagentsisthusfarconfinedtoblockersofvoltage-gatedCa++channels(VOC).

选择性作用于电压依赖性钙通道，抑制Ca2+进入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度，影响细胞功能的药物。一、钙通道阻滞药的定义二、钙离子的生理意义（1）神经细胞的兴奋性（2）神经递质的释放（3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌）（4）腺体分泌（5）细胞的运动二、钙通道根椐激活方式的不同分二类(1)受体调控的钙通道

(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)(2)电压依赖的钙通道（voltagedependentcalciumchannel，VDC）1、钙通道的类型MediateCa++influxinresponsetomembranedepolarizationGeneexpressionNeurotransmissionSecretionContractionRegulationofintracellularprocessesFunctionofVoltage-GatedCa++ChannelsTheentryofCa++intothecelliscoupledtomanycellularresponseswhereastheflowofNa+andK+acrosscellmembranesismainlylinkedtoalterationsinmembranepotentials.Thus,Ca++channelselectricalsignalsaretransduced

bythecellintophysiologicallyrelevantCa++transients.LNTPQR心血管系统，以L型为最重要根椐其电导值及动力学特性电压依赖的钙通道的主要通道心肌平滑肌窦房结房室结参与传导L型Cardiacactionpotentialgenerationandpropagation(AV-conduction)Excitation-contractioncouplingintheheartRegulationofpacemakeractivityMainFunctionsofL-TypeCa++ChannelsintheCVSystemVascularcontractionMainFunctionsofT-typeCa++ChannelsintheCVsystemN-typeandP-typeCa2+channelsmediateneurotransmitterreleaseinneurons

postsynapticcellCa2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+MyofibrilPlasma

membraneTransversetubuleTerminalcisternaofSRTubulesofSRTriadTSRSkeletalmusclereliesonintracellularCa2+forcontractionCardiaccellsrelyonL-typeCa2+channelsforcontractionandfortheupstrokeoftheAPinslowresponsecellsContractileCells(atria,ventricle)L-TypeCa2+Ca2+Ca2+SlowResponseCells(SAnode,AVnode)L-TypeCa2+Ca2+VascularsmoothmusclereliesonCa2+influxthroughL-typeCa2+channelsforcontraction(graded,Ca2+dependentcontraction)L-TypeCa2+三、钙拮抗剂的分类（了解）

1.1987年WHO分类（根据药物对钙通道阻滞的选择性）选择性钙通道阻滞药非选择性钙通道阻滞药Ⅰ类维拉帕米Ⅱ类硝苯地平Ⅲ类地尔硫卓Ⅳ类氟桂利嗪类Ⅴ类普尼拉明类Ⅵ类其他2.1992年IUPHAR分类根据电压依赖性钙通道的亚型⑴Ⅰ类选择性作用于L型钙通道的药物硝苯地平nifeidipine尼卡地平nicardipine尼群地平nitrendipine氨氯地平amlodipine尼莫地平nimodipine地尔硫卓diltiazem克仑硫卓clentiazem二氯呋利diclofurineⅠa类二氢吡啶类Ⅰb类地尔硫卓类Ⅰc类苯烷胺类Ⅰd类粉防己类维拉帕米verapamil等粉防己碱tetrandrine⑵Ⅱ类选择性作用于其他电压依赖性钙通道的药物

①作用于T型钙通道米贝地尔、苯妥英②作用于N型钙通道

conotoxin③作用于P型钙通道某些蜘蛛毒⑶Ⅲ类非选择性钙通道调节药普尼拉明、氟利桂嗪等。3.根据应用的时间先后分类

第一代：verapamil,nifedipine,diltiazem.

第二代:nimodipine,nicardipine,felodipine.

第三代：pranidipine，amlodipine四、钙通道阻滞药的作用方式(了解)药物离子通道相互作用亲和力通道所处的状态药物的理化性质有关失活状态激活状态亲水性疏水性＋↓通道开放频率＋延长失活后恢复所需时间↑维拉帕米细胞膜内侧阻断钙通道作用强弱通道的开放频率取决于（具有频率依赖性）开放频率（心率）越快阻断作用越强室上性心动过速治疗减慢传导硝苯地平细胞膜外侧阻断钙通道抑制通道的失活态基本无频率依赖性电压依赖性有利于其血管选择性尤其是病变血管硝苯地平维拉帕米钙通道阻滞药【药理作用】1.心脏1)负性肌力作用心肌细胞内Ca2+↓阻断心肌细胞膜上钙通道阻断血管平滑肌细胞膜上钙通道血管平滑细胞内Ca2+↓血压↓反射性交感N兴奋收缩力↓耗氧量↓部分抵消弱弱正性肌力作用（如硝苯地平）强2)负性频率和负性传导作用减慢房室结的传导速度延长有效不应期窦房结房室结钙通道阻断窦房结自律性减慢心率消除折返激动

治疗室上性心律失常（维拉帕米和地尔硫卓明显）硝苯地平作用弱反射性心率血压3)保护缺血心肌细胞②剂量依赖性地抗氧化作用①减少细胞内Ca2+减轻细胞内钙超载对心肌细胞的损伤保护缺血心肌细胞心肌缺血再灌注→可逆性心功能损害缓解4）逆转心室肥厚可减少内源性生长因子的释放明显减轻左室重量改善舒张功能预防或改善器官损伤逆转左室肥厚如维拉帕米和氨氯地平2.平滑肌1)血管平滑肌肌浆网发育较差血管收缩取决于外Ca2+内流对钙通道阻滞药的作用很敏感钙通道阻滞药外Ca2+内流血管舒张特点⑴主要舒张A，以冠脉较敏感大的输送血管小的阻力血管解除冠脉痉挛冠脉流量侧支循环量后负荷心肌耗氧量缺血区供血供氧⑶对痉挛血管作用显著脑血流量⑵尼莫地平可明显舒张脑血管2)其他平滑肌——舒张①支气管平滑肌——明显②胃肠道③输尿管④子宫平滑肌大剂量可舒张3.抗动脉粥样硬化作用①阻滞外钙内流减轻钙超载导致的A壁损伤脂质过氧化氧自由基生成↓保护内皮细胞抑制②抑制平滑肌增殖动脉基质蛋白合成血管壁顺应性⑴减少脂质沉积⑵降低细胞内胆固醇②抑制HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶基因的表达①抑制血管平滑肌细胞原癌基因（c-fos）异常表达③增强生长因子依赖性低密度脂蛋白(LDL)受体基因的转录等

nifedipine使细胞内cAMP↑→溶酶体酶和脂蛋白脂酶的水解活性↑→有助于动脉壁脂蛋白的代谢→细胞内胆固醇↓4、对红细胞和血小板结构与功能的影响⑴降低RBC的脆性保护红细胞⑵增加RBC的变形力改善血液流变学阻止冠脉损伤的发展长期应用降低循环阻力改善组织血液供应磷酯激活Ca2+磷酯酶钙拮抗剂保护钠、钙泵的活性降解×保护红细胞膜示意图⑶抑制血小板活化

配体(vwF、Ⅱ)＋结合聚集聚集、合成并释放活性产物（TXA2、ADP）血小板激活Ca2+通道开放[Ca2+]i↑肌动蛋白收缩膜受体暴露钙拮抗剂抑制血小板活化5.肾脏⑴增加肾血流量对肾小球滤过率影响小无水钠潴留影响肾小管电解质的转运⑵排钠利尿6、抑制多种内分泌腺的作用较大剂量抑制抑制催产素加压素促肾上腺皮质激素促性腺激素促甲状腺激素及胰岛素醛固酮的分泌还能抑制去甲肾上腺素的释放

【体内过程】自学【临床应用】一、心血管疾病钙拮抗剂舒张外周血管血压1.高血压治疗二氢吡啶类治疗硝苯地平尼莫地平尼卡地平维拉帕米地尔硫卓治疗重度高血压轻度高血压中度高血压⑴脑血管病快速性心律失常冠心病心源性哮喘的高血压危象⑵高血压伴有其它疾病硝苯地平尼莫地平维拉帕米逆转心室肥厚减轻高血压所致靶器官损伤2.心绞痛保护缺血心肌细胞扩张A后负荷负性肌力负性频率心肌耗氧量扩张冠脉↑心肌供血供氧增加RBC变形性抑制血小板聚集特点：各种类型均有效。治疗均可硝苯地平最好硝苯地平+β受体阻断剂维拉帕米和地尔硫卓效果好不稳性心绞痛变异性心绞痛稳定性心绞痛3.心律失常负性频率负性传导室上性后除极触发活动心律失常效果明显注：硝苯地平不用于治疗心律失常4.肥厚性心肌病5.慢性心功能不全长效钙拮抗药氨氯地平治疗有效维拉帕米和氨氯地平逆转心肌肥厚二.脑血管疾病

代表药：尼莫地平、氟桂嗪用于短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛预防和治疗蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛，减少神经后遗症及病死率三.其它1、雷诺病硝苯地平等3、急性胃肠痉挛性腹痛2、支气管哮喘4、痛经、动脉粥样硬化、偏头痛常用钙拮抗药一、选择性作用于血管的钙拮抗药

代表药有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等二、减慢心率的钙拮抗药维拉帕米（verapamil）及地尔硫卓（diltiazem三、其它钙拮抗药硝苯地平（nifedipine）③抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等。①扩张血管舒张冠脉和外周血管平滑肌降低外周阻力，并增加心排出量对各种原因引起的血管痉挛松弛作用好②心脏常用剂量对心脏抑制较弱。血压↓→反射性心率增快，心收缩力加强2.临床应用

3.不良反应头痛、面红、心悸、踝部水肿及低血压等高血压外周血管痉挛性疾病无症状性心肌缺血变异性心绞痛

第二十三章肾素血管紧张素药理

P222第一节肾素—血管紧张素系统第二节血管紧张素转化酶抑制剂ACE或激肽酶ⅡRAS系统血管紧张素原肾素血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ

糜酶AT1受体血管收缩醛固酮↑儿茶酚胺↑增殖肥大心血管重构AT2受体NO↑B2R

血压↑（－）缓激肽激肽系统激肽

失活－－交感N的张力肾内压↓→肾内压力感受器激活影响肾素分泌的因素如AngⅡ激动AT1（肾血管上）受体入球小Ａ收缩出球小Ａ，升高灌注压滤过率↑对水盐重吸收↑-------肾血流量↓-------尿量↓出球小A＞入球小A远曲小管Na+浓度降低→致密斑激活AngⅡ的负反馈前列腺素及NO、多巴胺、缓激肽、心房肽细胞内的cAMP↑及Ca2+↓肾内压↑入球小A出球小A血管紧张素原

肾素

糜酶血管紧张素Ⅱ

血管紧张素ⅠACEAT1受体增殖肥大心血管重构血管收缩醛固酮↑儿茶酚胺↑BPAT2受体B2R

NO合成酶PLA2PGI2↑NO↑Ca2+

IP3PLC－

激肽原失活

缓激肽－I血管舒张醛固酮儿茶酚胺逆转心血管重构+第二节血管紧张素转化酶抑制剂化学结构与分类（了解）

ACEI的化学结构和构效关系活性药与前药药理作用及应用（掌握）一、化学结构与分类（了解）

ACE活性部位含Zn2+结合点附加结合点＋ACEI数目ACEI作用强度及持续时间决定ACEIACE失活1.ACEI的化学结构和构效关系ACEI能与之结合的基团ACEI（含COOH

）结合牢固作用强、持久＋ACESHCOOHPOO—＋ACEI与ACE结合的基团必须为-SH或-COOH2.活性药与前药有些药物体内转变相应的酸有效必须在前药活性药依那普利依那普利酸福辛普利福辛普利酸酶的正电荷部位(精氨酸)＋离子键结合酶的zh2+结合＋酶的供氢部位＋氢键结合卡托普利三个基团脯氨酸羧基肽键的羰基巯基ACE失去活性AngⅡ↓血管舒张醛固酮↓儿茶酚胺↓阻止心血管病理性重构二、作用及应用（掌握）BK降解↓NO↑和PG↑增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性抗心肌缺血与保护心肌

清除自由基(含-SH的ACEI)保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用BP高血压伴肾病高血压伴糖尿病高血压伴心衰肾病心肌梗塞治疗糖尿病性肾病和其它肾病

舒张出球小A→降低肾内压→减轻由肾小球囊内压升高所致的肾功能损伤缓激肽降解减少→肾血管扩张肾动脉阻塞或肾动脉硬化所致的双侧肾血管病加

重肾功能损伤【不良反应】AngⅡ↓血管扩张醛固酮↓⑶高血钾BK降解↓⑷咳嗽⑸血管神经性水肿⑹低血糖⑺妊娠与哺乳

胎儿畸形、影响新生儿（雷米普利、福辛普利）⑻含-SH的ACEI的不良反应味觉障碍、皮疹及白细胞缺乏⑴首剂低血压（卡托普利多见）⑵肾功能损伤出球小A＞入球小A→肾滤过压↓糖尿病与高血压患者对insulin的敏感性↑

常用ACEI的特点

卡托普利口服易吸收，但食物影响其吸收含-SH，具有清除自由基作用对心血管损伤和心肌缺血再灌注损伤（与自由基损伤有关）有防治作用。FDA唯一批准的治疗糖尿病性肾病的药物。

依那普利口服不受食物的影响在体内转为相应的酸方可起效，即是前药。起效较慢、作用强、维持时间长对血糖和脂质代谢影响小