高血压与降压新药-关瑞锦

高血压与降压新药1/28/20241内容准备上临床的抗高血压新药

新的固定剂量复方抗高血压制剂降压药与非降压药的固定复方制剂抗高血压疫苗压力反射植入系统与肾动脉交感神经消融基因治疗与药物基因组学1/28/20242高血压新定义2005年ASH高血压新定义：高血压是一个由许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合征，可导致心脏和血管的功能和结构改变。血压只是病人心血管病总危险的一部分，将血压读数与危险因素、疾病早期标记物和靶器官损伤有机地结合，才能准确地表述高血压所引起的心血管系统和其他器官的病理异常。1/28/20243高血压的本质高血压是遗传易感性（40%）和环境因素（60%）相互作用导致的以血压升高为外部特征的症候群血压升高只是浮在水面的冰山一角遗传环境心脏血管结构/功能靶器官血压升高1/28/20244高血压的外部特征从血流动力学角度，血压主要取决于：

平均动脉血压=心输出量X总外周血管阻力高血压的血流动力学特征主要是

总外周血管阻力绝对或相对增高1/28/20245长期的压力紧张负荷、生活方式、遗传易感性从总外周血管阻力增高的角度，其发病主要环节:（1）交感神经活性增强（2）肾脏水钠潴留（3）肾素-血管紧张素系统(RAS)活性增强（4）细胞膜离子转运异常（5）胰岛素抵抗及其危险因素聚集不同机制降压药都有其适合的人群1/28/20246优先选择更适合的降压药高血压是一种不均质疾病，个体之间病因和发病机制不尽相同，各有其为主侧重的发病环节，某种机制为主的高血压也有其适合的某类治疗药物（“主药”：或联合治疗中优先加量），联合其他“辅药”个体对药物的反应在分子水平存在差异，基于基因型选择某类敏感药物治疗（主药）1/28/20247长期降压治疗的要求短期治疗改善症状，长期治疗改善预后积极降压更改善预后，药物增量增加副作用需要选择合适的药物长期治疗，减少不良反应利尿剂：一线辅药，联合治疗CCB：主药，增量空间不太大，故需联合RAS抑制剂：主药，增量空间较大，联合

阻滞剂：主要用于二级预防1/28/20248ESH/ESC:

合理的降压联合治疗方案EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedonJune11,2007.-受体阻滞剂-受体阻滞剂ACEICCBARB利尿剂1/28/20249合理的降压联合治疗方案CCB

利尿剂ACEIARB

肾素抑制剂

-受体阻滞剂1/28/202410已报道的新型药物和

准备上临床的抗高血压新药

（1）具有血管扩张作用的β受体阻滞剂（2）肾素抑制剂：Aliskiren（3）醛固酮受体拮抗剂（4）内皮素受体拮抗剂（5）双重作用的中性内肽酶抑制剂（6）血管紧张素Ⅱ／内皮素-1双效受体阻滞剂（7）多巴胺受体激动剂（8）作用于中枢神经RAS的氨肽酶抑制剂（9）血管紧张素转换酶2（ACE2）激活剂（10）其他1/28/202411（1）具有血管扩张作用的β阻滞剂主指第三代β阻滞剂卡维地洛(carvedilol)、塞利洛尔(celiprolol)、nevibolol共同特点具有血管扩张作用，适用于治疗高血压伴心脏舒张或收缩功能障碍者1/28/202412（2）肾素抑制剂（Aliskiren阿利吉仑）肾素抑制剂通过抑制肾素活性，抑制血管紧张素原转化为血管紧张素I发挥抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)的作用抑制肾素的活性可使肾素-血管紧张素-醛固酮系统的限速过程受阻，导致体内血管紧张素I、Ⅱ(AngI、Ⅱ)及醛固酮含量下降，进而引起血管舒张，水钠排出量增加，血压下降，其降压作用与血浆肾素活性(PRA)的受抑制作用平行1/28/202413（3）醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂依普利酮(Eplerenone)是一种高度选择性醛固酮受体拮抗剂临床试验已证明依普利酮单药及与其它药物联合治疗，能有效降低收缩压和舒张压，呈量效反应；可逆转左室肥厚；有效减低心衰患者的总死亡率和心血管死亡1/28/202414（4）内皮素受体拮抗剂目前开发的各种内皮素受体拮抗剂如波生坦、西他生坦(sitaxsentan)、安贝生坦(ambrisentan)主要应用于肺动脉高压的治疗。价格昂贵。1/28/202415（5）双重作用的中性内肽酶抑制剂通过同时抑制血管紧张素转换酶（ACE）和肾小管刷状缘的中性内肽酶（NEP），增加体内钠利尿肽（ANP）的浓度，促进尿钠排泄，从而发挥降低血压的作用抑制NEP活性可以抑制因使用ACEI引起的循环ANP水平的代偿性降低，故NEP和ACE的双重抑制可起到协同降压作用初步临床研究结果显示其是高血压、慢性心衰治疗领域很有前途的一类药物1/28/202416（6）血管紧张素Ⅱ／内皮素-1

双效受体阻滞剂血管紧张素Ⅱ和内皮素-1是两种强大的缩血管物质，在高血压的发病机制中起重要作用。同时阻滞血管紧张素Ⅱ和内皮素-1的作用可望实现更强的降血压效应该类药物尚处于研发和早期临床研究阶段，长期应用的安全性尚需较大规模的研究进一步验证1/28/202417（7）多巴胺受体激动剂第一代选择性D1受体激动剂菲诺多泮(Fenoldopam)能扩张外周血管其口服制剂因吸收率很低已被放弃，静脉制剂半衰期约9.8分钟，被美国FDA批准用于高血压急症及恶性高血压的治疗临床研究证实菲诺多泮静脉应用有望取代硝普钠治疗高血压急症，其疗效同硝普钠之外，还具有增加肾脏血流、利尿利钠的优势1/28/202418（8）作用于中枢神经RAS的

氨肽酶（APA）抑制剂研制特异有选择性的氨肽酶A（APA）抑制剂，可抑制脑内AngII转化成AngIll，可能控制高血压该药对神经源性高血压伴低肾素、高精氨酸血管加压素以及对现有降压药反应不佳的高血压患者，增加了一个治疗选择1/28/202419（9）血管紧张素转换酶2（ACE2）

激活剂（XTN）ACE2激活剂是血管紧张素转换酶抑制剂的同种异构物，是人体天然具有的对抗血管紧张素II对心血管不良作用的RAS中的一种酶。ACE2可以分解AngII产生Ang(1～7)，具有扩血管作用。ACE2激活剂对ACE2都呈选择性结合，对ACE活性不起作用。1/28/202420对ACE2的新认识ShlomoKeidar,etal.CardiovascularResearch.2006,Inpress血管紧张素ⅠACE血管紧张素ⅡACE2血管紧张素(1-9)ACE血管紧张素(1-7)AT2RAT1RBiologicalActivitiesBiologicalActivitiesBiologicalActivitiesMASACEIARB

ACE2++1/28/202421（10）其他硫化氢(H2S)缓释化合物有可能成为降压药，H2S具有扩血管，保护心肌缺血／再灌注损伤的作用新型药物还有钠泵阻断剂(SPIs阻断剂)，ATP敏感性钾通道开放药(左旋克罗卡林)，咪唑啉受体激动药(Moxonidine)和可能参与高血压发病机制的NADPH氧化酶抑制剂等血管紧张素II2型受体激活剂1/28/202422RAS及其抑制剂作用点，同时联合干预？

PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体AT1受体血管紧张素原肾素

AngIAngIIAT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增殖凋亡血管完整性PAI-1？血管舒张

一氧化氮前列腺素EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BKB2受体ACEACEACEI抑制抑制

抑制

抑制ARBAliskiren1/28/202423内容准备上临床的抗高血压新药

新的固定剂量复方抗高血压制剂降压药与非降压药的固定复方制剂抗高血压疫苗压力反射植入系统与肾动脉交感神经消融基因治疗与药物基因组学1/28/202424高血压联合治疗的衍变1950’s1960’s1970’s1980’s1990’s-2000sButiserpine(利血平/布他比妥)Hyphex(六甲铵/肼苯达嗪)HypotensinA,B,&C(pentolinium/肼苯达嗪/利血平)Renir(利血平/ephedrine)Verapene(萝夫木碱/藜芦)Ser-Ap-Es(利血平/肼苯达嗪/

双氢克脲塞)甲基多巴/噻嗪类噻嗪类/保K+利尿药b阻滞剂/噻嗪类可乐宁/噻嗪类ACE抑制剂/噻嗪类ACEI/CCBARB/噻嗪类小剂量b阻滞剂/噻嗪类1/28/202425新的固定剂量

复方抗高血压制剂继ARB/ACEI-利尿剂固定复方后欧盟和美国FDA相继批准了Valsartan—Amlodipine(Exforge)复方制剂用于临床

这些新的固定剂量复方抗高血压制剂多数以RAS抑制剂ACEI或ARB与氨氯地平结合而成，除缬沙坦外，还有坎地沙坦、替米沙坦以及培哚普利等。1/28/202426内容准备上临床的抗高血压新药

新的固定剂量复方抗高血压制剂降压药与非降压药的固定复方制剂抗高血压疫苗压力反射植入系统与肾动脉交感神经消融基因治疗与药物基因组学1/28/202427高血压患者的危险因素具有聚集性的特点只关注和干预单一明显严重的危险因素，不是最好的治疗策略实际上同时合并多种轻中度危险因素的心血管病风险往往更大1/28/202428更大程度预防心血管病的新策略

降压＋抗ASWaldNJ,andLawMR.BMJ.2003;326:14190%20%40%60%80%100%0%20%40%60%80%100%风险降低(%)缺血性心脏病46%降压药他汀阿司匹林叶酸总计脑卒中降压药他汀阿司匹林叶酸总计61%32%16%88%63%17%16%24%80%风险降低(%)1/28/202429策略优于技术高血压治疗的目的是降低心血管病总体风险，从单一控制血压出发的治疗，无论如何提高其降压技术，其临床获益有限（50%左右的获益）联合降压之外降低其他危险因素的药物组成新型的复方制剂，其临床获益必然会更大（70－80%的获益）多因素控制的策略优于单纯的降压药之间复方制剂的治疗策略1/28/202430抗高血压药和他汀或叶酸的复方制剂氨氯地平阿托伐他汀钙片（商品名：多达一Caduet）已在国内上市并应用于临床，作为高血压患者抗动脉粥样硬化的新策略，预期能取得比单纯降压药更大的临床获益。针对我国高血压脑卒中发病率高的特点，我国研究者自行研发的治疗“H”型高血压的固定剂量复方制剂依那普利叶酸(商品名：依叶)以同时降血压和降低同型半胱氨酸（Hcy）为目标。

1/28/202431内容准备上临床的抗高血压新药

新的固定剂量复方抗高血压制剂降压药与非降压药的固定复方制剂抗高血压疫苗压力反射植入系统与肾动脉交感神经消融基因治疗与药物基因组学1/28/202432抗高血压疫苗从免疫学角度，针对高血压的发病机制研发抗高血压疫苗，期望通过有限次数的疫苗注射获得长期的抗高血压效应，从而提高高血压的控制率。目前研究最多的是针对肾素-血管紧张素系统(RAS)的疫苗。AngII疫苗：CYT006-AngQ6,PMD-3117等

虽然抗高血压疫苗应用于临床还有长路要走，但是采用抗高血压疫苗治疗高血压仍是高血压治疗领域的重要发展方向之一。1/28/202433内容准备上临床的抗高血压新药

新的固定剂量复方抗高血压制剂降压药与非降压药的固定复方制剂抗高血压疫苗压力反射植入系统与肾动脉交感神经消融基因治疗与药物基因组学1/28/202434压力反射植入系统（RhoesSystem）

与肾动脉交感神经消融手术植入：利用系统电子信号激活压力感受器系统反射，使大脑血压调控中枢向各级系统传递信号，抑制交感神经活性；促进肾脏排钠