套细胞淋巴瘤诊断治疗进展

复杂核型，≥3型异常，其中包t（11；14）（q13；SOX-11阴性临床主要表现为惰性［22-23］。治疗：MCL的ORR70%~90%，CR30%~50%。CR后至进伴有大包块；Ⅲ~Ⅳ期。NHL（non-Hodgkin’slymphoma）3%~病理：MCL细胞起源于套区内层生发中心前未经抗原刺激CD5+CD23的naïve胞。形态学：小至中等大小单>50%>30%60%~80%4%~22%［9-10］。初诊病人，>80%要标志。鉴别诊断：①MCLBDLBCdiffuselymphomlymphoblasticleukemia/lymphoma）CyclinD1预后：MCL3~5B瘤的一半。因此，L方案尚不能治愈。兼有侵袭性淋巴瘤的生物学行为和生存MII［12］，包括年龄、PS、（lactatedehydrogenase）白细胞计4个独立预后因素，分为示例局限期MCL，放疗+化疗对比单纯放疗，5MCL断时，>80%Ⅲ~期，进展期治疗MCL老年病人（>65；或≤65，不适合移植。下重要的临床研究证明，含有HD-Ara-C的增强方案联合MCL患者的PFSOS。R-Hyper-CVAD/R-MA增强方案：①MDACCⅡ期临床研年PFS43%，OS60%。29完6程化疗治疗相关死亡4例治疗相关髓系白血病/MDt-AML/t-MDS）（SouthwestOncologyGroup）多中心Ⅱ期临床研究［25（SouthwestOncologyGroup）多中心Ⅱ期临床研究［25-26］：49例MCL70岁，R-Hyper-CVAD/R-MA方案8疗程。ORR86%，CR58%。2PFS65%，OS76%4.8ORR83%，CR72%。5年PFS61%，OS73%。同样严重的毒3722/6R-Hyper-CVAD/R-MA提高CRPFSOS。但由于血液学毒性，>65不能耐受。一线ASCT巩固治疗：①欧洲套细胞淋巴瘤协作组持。ASCTPFS（39vs17），以及3OS（83vs77%）。ASCT血液学毒性和感染发生率高，感染相5%TheCancerandLeukemiaGroupB（CALGBCHOP1EAR（Rituximab、Etoposide、Cytarabine）动ORR88%，CR69%，5PFS56%，OS64%。前208仅为5.1%。结果提示应用含有HD-Ara-C的诱导方案治疗可R+Maxi-CHOP，序贯R+HD-Ara-C诱导；OS70EFS7.4OS105复发病例。5例未行ASCT，由于动脉狭窄、胃肠道出血、感功能衰竭。1t-MDSNLGMCL-1结果（4FFS15%、OS57%）相对比［32］，明显改善MCL的疗效。其主要原因是体干细胞未应用ituximab净化。结果表明：①诱导方案含有HD-Ara-C；②ASCT前应用Rituximab净化自体干细胞，是改善MCL效的关键。③TheFrenchcooperativegroupGELG研究2×CHOP+2×R-CHOP对比3×R-DHAP，预处理方案TBI（全身放疗）+HD-Ara-C/HD-MTX，行ASCT。ORR95%，CR57%（R-DHAP）12%（R-CHOP）。中位随67月，中EFS83个月，OS5年的OS75%。3治疗相关毒（肾相关死亡及MDS。与NLGMCL-2结果相似。MCL疗效的关键是，①HD-Ara-相关死亡率高、t-AML/MDS≤65MCLRituximab个研究［34-35］Rituximab，progression）6~7个月，中位反应持12~14个月。结果免疫化疗：欧洲套细胞淋巴瘤协作组（EuropeanMCLR-CHOPR-FCORR34%vs.40%；4OSⅢ期临床研究，513例可评估病例，94MCL。ORR93%69.5vs.31.2个月；MCL病人，35.4vs22.1个月。2OS无区别。BRIGHT研究［38］：针对惰NHL，比较BRR-CHOP/R-CVP疗效。74MCL，ORR94%vs.85%；CR51%vs.24%。StilBRIGHT究显示R-CHOP，Rituximab维持治疗是MIPI低危的病人。Budde［39］研究进一步表明MPI是MOS93%60%32%，无论治疗采用增强方案，或是一线MRD（minimalresidualdisease）阴性。提示通过联合新R-CHOP与R-FC方案疗效的同时进行二次随机，进一RituximabIFNαIFNα3周>60MCLR-CHOP+R维持治疗，不需要ASCT巩固。ECOGE1405研究［41］：VcRCVADPFS72%、OS88%MIPI校正再评估，Rituximab维持和和ASCT巩固的疗效。oMCL作用。155例R/RoMCL作用。155例R/RMCL病人，Bortezomib1.3mg/m2148、33%，CR/CRu8%9.2>3AKT信息通路调节CyclinD1蛋白的表达，而作用于MCL细胞。Ⅲ期临床研究，162例复发病例，首Temsirolimus175mg/周×3周1∶1∶1随机分为①Temsirolimus75mg/周；②Temsirolimus25mg研究者选择治疗，大部分是选择治疗组，PFSTemsirolimus175/75mg组明显延长，中位PFS4.8vs.1.9个月。基于这个结果，2009年欧洲联合体允TemsirolimusR/RMCL的治疗。Lenalidomide：EMERGEMCL001［44］。Lenalidomide惰性和侵袭性淋巴瘤均有效。2013FDAR/RMCL。一项Ⅱ期临床研究评估Lenalidomide134R/R1ORR28.0%，CR/52R/RMCLLenalidomide至少20mg/d，Rituximab375mg/m241ORR57%，CR/CRu36%。中位PFS11.1个月，中位反应持续时间18.9个月。3/4级中性粒细胞减少66%，血小板减少23%，由于严重不良事件，Rituximab可以起到协同效应。Ibrutinib：BCR通路持续激活在B细胞恶性淋巴瘤细胞增殖与存活中起重要作用。BTK抑制剂是BCRBTK抑制剂月，CRPFS3/4PI3K激酶，Idelalisib是口服PI3K激酶抑制剂。Ⅰ期临床维持治疗：Lenalidomide15mg/d1~21天，每281个疗程；431例可评估。中位随访12个月，ORR77%，CR40%，中位PFS未达到。3~4级中性粒细胞减少39%，血13%；3~423%。其他对比新靶向药BR+Bortezomib，序贯Rituximab或Rituximab+Lenalidomide维持治疗。SWOG（NCT01412879）研究：年龄≥65岁的初MCLR-Hyper-CVAD/R-MA诱导，ASCTBR诱导，ASCT巩固。由于大部分病人采集自体干细胞失败，R-Hyper-CVAD/R-MA组提前关闭。BR入组已完成，等年龄≥65岁的初治MCL，对比BR与BR+Bortezomib（NCT包括DLBCLMCLFL。应用BR+Ibrutinib，Ibrutinib560mg/d，m21~2天；281疗程。未发现剂量毒性限制，最常见不良反应是血液学毒性。已完成入组4617例CR81%。其他针对复发难治的MCL病人的Ⅰ~Ⅱ期临床研Ibritinib+Rituximab（NCT01880567）、MCL的疗效，同时明显减低强化疗所致的不良参考文献oftheInternationalLymphomaStudyGroupClassificationnon-lymphoma：areportoftheNon-GhielminiM，ZuccaEHowItreatmantlecellymVoseJM.Mantlecelllymphoma：2012updateondiagnosis，.SwerdllowSH，CampoE，HarrisNLWHOclassificationofBertoniF，PonzoniM.Thecellularoriginofmantlecelllymphoma.Theinternationaljournalofbiochemistry&cellhighlyassociatedwithaecellpoabutisindependent究量每150mg2次、提ORR（69%）。中位反应持续时要不良反应是转氨酶增高（60%）40%。新靶向药联合一线治MCL病人：NCT01472562研>18Lenalidomide20mg1~21天给药28CHartmanhighlyspecificformantlecellhCHartmanhighlyspecificformantlecellhandidentifiesthecyclinD1-negativesubtype.haematologica，2009，94（11）：biologyofmantlecelllymphoma.Hematologicaloncology，SalarA，JuanpereNBellosilloB，etal.rainvolvementinmantlecelllymphoma：aprospectiveclinic，endoscopic，andpathologicstudy.TheAmericanjournalofcelllymphomadefinedbytheIGHVmutationalstatusandMetMAeofdurableremissionsaftertreatmentofnewldiagnosedaggressivemantle-celllymphomawithrituximabplushyper-CVADalternatingwithrituximabplushigh-dosemethotrexateandcytarabine.JournalofClinicalOncology，2005，23（28）：EpnerEM，UngerJ，MillerT，etal.AmulticentertrialofhyperCVAD+Rituxaninpatientswithnewlydiagnosedmantlecelllymphoma［C//ASHAnnualiAbstracts，2007，BernsteinSH，EpnerE，UngerJM，etal.AphaseⅡmulticentertrialofhyperCVADMTX/Ara-CandrituximabMerliF，LuminariS，IlariucciF，etal.RituximabplusHyperCVADalternatingwithhighdosecytarabineandmethotrexatefortheinitialtreatmentofpatientswithmantleDreylingM，LenzG，HosterE，etal.Earlyconsolidationbymyeloablativeradiochemotherapyfollowedbyautologousstemcelltransplantationinfirstremissionsignificantlyprolongsprogression-freesurvivalinmantle-celllymphoma：resultsofaprospectiverandomizedtrialoftheEuropeanMCLNetwork.involvementinmantlecelllymphoma.AnnalsofOncology，population-basedanalysisof105mantlecelllymphomaHerrmannA，HosterE，ZwingersT，etal.Improvementofoverallsurvivalinadvancedstagemantlecelllymphoma.HosterE，DreylingM，KlapperW，etal.Anewprognosticindex（MIPI）forpatientswithadvanced-stagemantlecellCHKolstaALaurelLymphomaInternationalPrognosticIndex（MIPI）issuperiortotheInternationalPrognosticIndex（IPI）inpredictingsurvivalfollowingintensivefirst-lineimmunochemotherapyandautologousstecelltransplantatioASC.Bloo，MartinezA，BellosilloB，BoschF，etal.Nuclearsurvivinexpressioninmantlecelllymphomaisassociatedwithcellproliferationandsurvival.TheAmericanjournalofpathology，RFranssilK67histologicalsubtype，andtheInternationalPrognosticIndexasoutcomepredictorsinmantlecelllymphoma.EuropeanACJaffeandproteinoverexpressionareassociatedwith.Blood1996，TCMoynihanWCetmantlecelllymphomaareassociatedwithvariantcytologyandCohenJB，RuppertAS，HeeremaNA，etal.ComplexKaryotype（CK）IsAssociatedwithaShortenedProgression-SUITE900，WASHINGTON，DC20036USA：AMERSOCHEMATOLOGY2012122.SarkozyC，TeréC，JardinF，etal.Complexkaryotypeinmantlecelllymphomaisastrongprognosticfactorforthetimetotreatmentandoverallsurvival，independentoftheMCLinternationalprognosticindex.Genes，Chromosomesandinvolvementinlecelllymphoma.AnnOncol，2008，19：transplantationDamonLE，JohnsonJL，Niedzwieckiuntreatedpatientswithmantle-celllymphoma：CALGB59909.GeislerCHKolstadALaurellA，etal.Long-termprogre-ssion-freesurvivalofmantlecellpafterintensiveGeislerCH，KolstadA，LaurellA，etal.NordicMCL2trialupdate：six‐yearfollow‐upafterintensiveimmunoch-emotherapyforuntreatedmantlecelllymphomafollowedbyBEAMorBEAC+autologousstecellsupport：stillverylongsurvivalbutlaterelapsesdooccur.Britishjournalofofthenon-Hodgkin’slymphomas：Distributionsofthemajorsubtypesdifferbygeographiclocations.Annalsofoncology，rituximabfollowedbyautologousstemcelltransplantationinmantlecelllymphoma：aphase2studyfromtheGroupeBlood201312：mantle-celllymphomawithRituximab（chimericmonoclonalanti-CD20antibody）：analysisoffactorsassociatedwithagentrituximabgivenatthestandardscheduleorasprolongedagentrituximabgivenatthestandardscheduleorasprolongedResearcSAK.versusR-FCfollowedbymaintenancewithrituximabversuspatientswithmantlecelllymphoma.ASHAnnualMeetingasfirst-linetreatmentinpatientswithindolentandmantlecelllymphomaMCanphase3noninferioritytrial.Lancet381：1203-1210.noninferioritystudyofbendamustine-rituximaborR-HWetinternationalprognosticindexbutnotpretransplantationinductionregimenpredictssurvivalforpatientswithmantle-celllymphomareceivinghigh-dosetherapyandautologousstem-celltransplantation.JournalofClinicalOncology，2011，HCHosterofolderpatientswithmantle-celllymphoma.NewEnglandChangJELiHSmithMRetal.Phase2studyofVcR-CVADwithmaintenancerituximabforuntreatedmantlemantlecelllymphoma.JournalofClinicalOncology，2006，24HessG，HerbrechtR，RomagueraJ，etal.PhaseⅢstudytoevaluatetemsirolimuscompared