毒理学-药物不良反应

药物不良反应

药物不良反应（adversedrugreactions,简称ADR）是指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。●几乎所有药物都可引起不良反应，只是反应的程度和频率有所不同。一、药品不良反应（adversedrugreactions,ADRs)副作用（sideeffect）：不适的反应，程度较轻；毒性作用（toxiceffect）：反应较重，危害较大；后遗效性(aftereffect):药物从机体消除后所留效应；变态反应（allergicreaction）：药物在体内产生抗原抗体反应，其发生与药物剂量无关。继发反应（secondaryreaction）：药物治疗作用所引起的不良后果。二、药品不良反应的种类与临床表现3（1）A型药物不良反应（量变型异常）

是由于药物的药理作用过强所致（可预测，死亡率低）。（2）B型药物不良反应（质变型异常）

是与正常药理作用无关的一种异常反应（不可预测，死亡率高）。（3）C型不良反应

一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。

三、药物不良反应的分型41)药理作用2)药物杂质3)药物的污染4)药物的质量5)剂型的影响四、药物不良反应发生的原因及机理（一）、原因1.药物方面1）种族差异2）性别3）年龄4）个体差异5）病理状态6）营养状态2.机体方面的原因3.给药方法影响1）误用、滥用2）用药途径3）用药持续时间4）药物相互作用5）首次给药和停药5基因多态性与个体化治疗由细胞色素P450酶系（CYP450）催化的药物生物转化在药物代谢中起重要的作用。现已经确定的细胞色素P450家族含40多个亚族，其中CYP2D6编码的蛋白是最具有多态性的酶，其编码的酶催化的药物占临床用药的20%，而且许多相关药物的治疗浓度范围窄，所以CYP2D6的多态性研究有很强的临床意义，成为近年来研究的热点，有助于早期确定药物代谢情况以避免无效用药及不良反应；因此，对于某些相关药物，美国FDA建议患者在接受治疗前首先对CYP2D6的基因型进行检测。6（1）药代动力学方面①药物的吸收：非脂溶性药物吸收不完全，个体差异大②药物的分布：取决于局部血流和药物穿过细胞膜的难易，如心力衰竭，利多卡因消除↓③与血浆蛋白的结合：PPBR↓→游离浓度↑④与组织结合：如氯喹和黑色素的结合（二）、药物不良反应发生的机理1、A型7⑤肾脏排泄：婴儿、老人、低血容量休克和肾病患者，肾小球滤过率↓，经肾消除的药物或代谢物排泄↓，t1/2↑⑥药物的生物转化：与两相反应的相关酶活性有关。2.由于靶器官敏感性增强个体间受体的敏感可受其他药物影响，如乙诺酮+华法令→后者抗凝作用↑8（1).药物的异常性药物有效成分的分解，药物添加剂，增溶剂，赋形剂和化学合成中产生的杂质

(2).机体的异常性：与患者的特异性遗传素质有关；过敏、致癌及致畸等反应也属B型如：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏的患者服用氧化剂（如奎宁，伯安奎宁，阿司匹林，氯霉素等)会出现出血3、C型与癌症、畸胎发生机理有关（例如免疫逃避等），有些机理尚不清，在探讨之中。2、B型9

1、国际情况：

药品不良反应发生率高达5

20%；

住院病人中药品不良反应发生率为10

15%；

世界死亡人群中竟有1/3死于药源性疾病。2、根据发展中国家的调查资料

住院患者住院期间药品不良反应发生率10%-20%

以ADR为入院病因的住院患者占5%；

全世界1/3死亡病例非疾病本身，而系不合理用药。五、药品不良反应发生现状及危害10年代药物毒性表现受害人数53非那西丁肾损害、溶血2000人，死亡500人56二硝基酚、三苯乙醇白内障、阳痿、1000人，死亡占%56反应停海豹样畸胎>1万人，死亡5千人67氨苯唑啉肺动脉高压70%用药者60异丙肾气雾剂心律失常、心衰死亡3500人63氯碘喹啉脊髓变性、失明>7856人，死5%33已烯雌酚下代阴道腺癌>300人68心得宁角膜、心包、腹膜损害>2257人3、近半个世纪国外发生的重大药害事件114、我国ADR的发生情况国家药品不良反应监测年度报告（2013年）12（一）老年患者不良反应报告比例逐年上升，应关注老年人用药安全

（二）中药注射剂合并用药现象突出，应警惕药物的相互作用（三）不合理用药增加药品安全风险，医务人员和患者应加强安全用药意识13临床前毒理学研究——预测药品临床应用安全性重要依据！

药品临床前毒理学研究的重要性（反应停事件的启示）

确定受试药剂量与毒性作用的相关性以及药物的安全窗；

认识药物毒性作用的靶器官和靶组织，以确定药物毒性作用的选择性；

观察药物毒性作用的发生、临床特征及发展过程是否可逆，以判断药物毒性的性质。上市前的临床研究——临床医生起到重要作用！

六、安全性研究的重要性和局限性14

1、原则上，首先是停止应用所有药物，不但可能及时终止致病药物继续损害机体，而且有助于诊断，停药后，临床症状减轻或缓解常可提示不良反应（疾病）为药源性。

2、根据病情采取治疗方案①药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊处理，待药物自体内消除后，可以缓解。②症状严重时须进行对症治疗，如致病药物已明确，可选用特异性拮抗药，若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防止再度发生。六、药物不良反应和药源性疾病的治疗15小结中毒的一般急救技术16一、中毒的治疗原则1.迅速评估生命体征，采取相应措施处理最危急生命的问题。2.立即脱离中毒现场，终止与毒物继续接触。3.清除体内已被或尚未吸收的毒物。4.查明毒物的性质，如条件许可，及早使用特效解毒药。5.积极有效的对症支持治疗。17三、中毒的治疗措施（一）处理最危急生命的问题患者中毒后，一经发现脏器功能严重受损甚至衰竭，如休克、严重低氧血症、呼吸心跳骤停、癫痫、脑水肿等，应尽快采取心肺复苏、纠正休克、控制抽搐、控制脑水肿等急救措施。18（二）终止接触毒物现场如有毒物继续泄露时，应及时切断毒源，并迅速脱离现场，转移到空气新鲜的通风处进行急救；如毒物经由皮肤侵入，脱去患者污染的衣服，用温水或肥皂水清洗接触部位的皮肤和毛发；如有胃肠道进入的毒物应立即停止服用。（三）清除体内尚未吸收的毒物通过消化道进入毒物，常用催吐、洗胃及导泻予以消除（应特别注意各方法的适用场合、活性炭的使用）；当毒物污染皮肤及溅入眼内，一般应用温