肝癌诊疗规范肝癌靶区勾画原则及放疗进展

肝癌诊疗标准放射治疗靶区勾画原那么及进展世界卫生组织(WHO)在2021年2月3日发表了?全球癌症报告2021?，研究称2021年全球癌症患者和死亡病例都在令人不安地增加，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大局部在中国。2021年，中国新增癌症病例高居第一位。在肝、食道、胃和肺等4种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。背景资料2021全球癌症报告2021年全世界共新增1400万癌症病例并有820万人死亡。其中，中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21.9%和26.8%。2021全球癌症报告我国肿瘤登记地区恶性肿瘤发病率肝癌位于第4位我国肝癌发病现状我国肿瘤登记地区恶性肿瘤死亡率肝癌位于第2位我国肝癌死亡现状我国肝癌患者的肝病背景C期53.9%

B期27.1%

D期2.6%

A期15.3%

我国肝癌患者的BCLC分期情况*数据来源于2021-2021中国肝癌特征和治疗分析调研确诊时,大多数HCC患者已达BCLC中晚期〔80%〕78%的HCC患者伴有肝脏疾病〔以乙肝为主〕中国肝癌患者的临床特征SurgOncol.2007,141(5):589-587.ShimadaK,[J]AnnSurgOncol.2007,14(8),2337-2347.

肝癌治疗现状

?原发性肝癌诊疗标准〔2021年版〕??美国国家综合癌症网〔NCCN〕肝癌临床实践指南??美国肝病研究协会〔AASLD〕肝癌临床治疗指南??欧洲〔EASL-EORTC〕肝癌临床实践指南??巴塞罗那〔BCLC〕肝癌分期和治疗策略??亚太肝病学会〔APASL〕肝癌治疗指南??日本肝脏病学会〔JSH〕共识肝癌治疗策略?

因为肝癌的复杂性，众多治疗指南没有一个能符合我国国情，所以不能被我国完全接受。为标准我国原发性肝癌的临床诊疗行为，进一步提高肝癌的总体疗效和改善患者的预后，卫生部组织专家经过认真的研究和讨论，2021年9月制定并公布了?原发性肝癌诊疗标准〔2021年版〕?。肝癌病因和发病机理：

肝炎病毒感染和肝硬化

霉菌及其毒素

亚硝胺类化合物、酒精等寄生虫感染、藻类

遗传因素

§病毒性肝炎：肝癌患者中约有1/3有慢性肝炎史肝癌高发区人群HBsAg阳性率>低发肝癌患者血清HBV标志物阳性率达90%免疫组化法示肝癌细胞中有HBsAg存在HBVDNA序列可整合到宿主肝细胞的DNA中HBV的X基因可改变肝细胞基因的表达HCV与肝癌发病密切相关

肝炎病毒是促癌因素之一§肝硬化肝癌患者合并肝硬化占50~90%；肝癌合并乙肝后肝硬化的类型－大结节性肝硬化肝硬化开展为肝癌－10-20％左右恶变的原因：坏死－增生－不典型性增生－肝细胞癌§黄曲霉毒素代谢产物黄曲霉毒素B1有强烈致癌作用－动物实验§化学物质：苯并芘、六氯芘、氯仿、亚硝胺类、偶氮芥类、酒精、有机氯农药§寄生虫：肝吸虫病－胆管细胞癌

多种因素协同作用，肝炎病毒为主病理小癌型直径<3cm不超过2个瘤结节，界限清楚

结节型直径<5cm直径大小不等呈多个散在的圆形、椭圆型结节巨块型直径>5cm单块、多块或融合的巨大实体肿块弥漫型

癌结节极小或无明显结节，癌组织弥漫分布大体形态分类细胞分型

肝细胞型：占90%，由肝细胞开展而来

胆管细胞型：少见，由胆管上皮细胞发展而来

混合型：更少见，癌细胞呈过渡形态病理1．血行转移

肝内转移：最早、最常见，门脉癌栓

肝外转移：肺最多见，次之肾上腺、骨、主动脉旁淋巴结、脑等2．淋巴转移：肝门淋巴结最多，胰、脾、主动脉旁、锁骨上3．种植转移：少见，腹膜、横膈、盆腔转移途径肝脏肿瘤向外播撒肺47%淋巴结30%脑2%骨11%腹膜17%腹腔脏器19%肾上腺13%肝癌脑转移

肝癌脑转移率虽然非常低，国外1916例尸检报告肝癌脑转移率为2%，文献统计肝癌脑转移率为0.6%。其它部位肿瘤肝转移结、直肠36.5%肺43%乳腺5%~15%胃13.5%~30%食管23%妇科21%鼻咽原发性肝癌的筛查监测及诊断

我国肝癌发病病因复杂，主要有肝炎病毒感染，由于肝癌的早期诊断对于有效治疗和长期生存至关重要,因此,

肝癌的早期筛查和早期监测尤为重要。常规监测筛查指标主要包括血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)和肝脏超声检查(US)。对于≥40岁的男性或≥50岁女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6个月进行一次检查。2021版AASLD指南不将AFP作为筛查指标，欧美学者认为AFP的敏感性和特异性不高。但我国HCC与HBV感染有关，与西方国家多为HCV、酒精和代谢性因素不同。仍将AFP作为常规监测筛查的指标。标准仍以病理学诊断为诊断金标准，国内外公认的所有实体肿瘤中，惟有HCC可采用临床诊断标准。同时满足以下条件中的1+2(1)两项或者1+2(2)+3三项时，可确立HCC。

1．具有肝硬化以及HBV〔或〕HCV感染的证据。

2．典型HCC影像学特征：CT和〔或〕MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化，而静脉期或延迟期快速洗脱。(1)如果肝脏占位直径≥2cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，即可诊断HCC；(2)如果肝脏占位直径为1-2cm，那么需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，方可诊断HCC。

3．血清AFP≥400ug/L持续1个月或≥200ug/L持续2个月，并排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。尽管制定了HCC临床诊断标准，但由于疾病的多样性和不确定性，临床上具体病例仍需仔细鉴别、严密追踪或建议做选择性肝动脉造影或进行肝穿刺活检

诊断慢性肝病和/或肝硬化患者直径<1cm直径>1cm每3月复查保持不变病灶增大影像改变多排增强CT/MRI肝穿活检和/或DSA随访发现结节无结节AFP(+)AFP(-）增强CT或MRI≥2cm1种检查典型影像1-2cm2种检查无典型影像AFP(-)AFP(+)明确不确定排除诊断HCC非典型结节典型结节无结节AFP+影像随访按病灶大小进入随访或其他诊断流程

原发性肝癌诊断流程原发性肝癌诊断流程中可以看出：CTMRDSA相互结合效果更佳明确肝癌局部治疗化疗激素治疗免疫疗法分子靶向治疗肝癌系统治疗

肝癌治疗肝癌治疗确诊HCCPS3-4或Child-PughCPS0-2且Child-PughA-B对症支持治疗肝外转移或侵犯血管TACE/放疗/化疗/靶向治疗无肝外转移无血管侵犯肿瘤数目≥4个肿瘤数目1-3个TACE/手术/消融治疗手术/TACE/消融治疗其中单发≤5cm/多发最大≤3cm且无血管及淋巴结侵犯者可行肝移植肝癌多学科综合治疗模式建议1998-20211988-19971978-19871968-197701224364860728496108120生存时间〔月〕020406080100复旦大学中山医院数据5年生存率达65%-78%DFS:无疾病生存期；LDLT:活体肝移植；DDLT：尸体肝移植；﹡P<0.05MelloulE,etal.SeminOncol.2021;39(4):510-21.肝移植疗效2002年的香港及巴塞罗那研究

奠定TACE成为中期肝癌标准治疗的根底3年总体生存率：262–29%1持续客观有效率〔3-6个月〕：351–39%2化疗栓塞组对照组化疗栓塞组对照组100806040200p<0.0091p=0.0022生存率(%)生存率(%)随机分组(月份)巴塞罗那香港1.LlovetJM,etal.Lancet.2002;359:1734-9.2.LoC-M,etal.Hepatology.2002;35:1164-71.1008060402000122436486061812302436042介入治疗2002年巴萨罗那分期奠定了介入治疗在肝癌中的地位

远期疗效有限

5年生存率欠佳

达不到临床治愈只针对局部的治疗措施难以栓塞肿瘤的全部供血血管引起的肿瘤缺血会反响刺激肿瘤血管的进一步生长治疗后VEGF水平的升高影响HCC预后介入治疗射频消融(RFA)微波消融(MWA)冷冻治疗〔Cryoablation〕高功率超声聚焦消融(HIFU)无水乙醇注射治疗(PEI)原发性肝癌诊疗标准(2021年版)消融治疗MinamiY,etal.IntJHepatol.2021;104685.Epub2021May11.射频消融后局部复发率1.7%-41%MinamiY,etal.IntJHepatol.2021;104685.Epub2021May11.以上数据都是高选择符适宜应症的患者疗效，然而真正实际疗效由于适应症把握的不当，远远达不到数据所报。消融治疗

适应症不严消融治疗2021EASL指南〔欧洲肝脏病研究协会〕：

不推荐采用系统化疗药物治疗肝癌EASL-EORTCclinicalpracticeguidelines:managementofhepatocellularcarcinoma.JHepatol.2021;56(4):908-43.肝癌化疗EACH研究：FOLFOX4方案*比照多柔比星治疗晚期HCC的随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究评价指标FOLFOX4治疗组（n=184）多柔比星对照组（n=187）P值中位OS（月）6.44.90.0859中位TTP2.91.70.0001缓解率8.2%2.7%0.0233疾病控制率52.2%31.6%0.0001不良事件两组4级不良事件发生率相似OS：总生存期；TTP：至肿瘤进展时间*FOLFOX4方案：奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙

OinS,etal.JClinOncol.2021;28(15s):(suppl;abstr4008).FOLFOX4方案优于多柔比星方案化疗研究最新进展—EACH研究FOLFOX4方案优于多柔比星方案

亚组研究他莫昔芬组n/N对照组*n/NPetoOddsRatioExp[(O-E)/V]Fixed.95%CIPetoOddsRatioExp[(O-E)/V]Fixed.95%CIChow2002120mg117/12060/651.29[1.04,1.60]Chow200260mg68/7460/651.08[0.84,1.38]Elba19946/1110/110.42[0.14,1.24]CLIP2002209/237211/2400.97[0.81,1.16]Riestra199826/4022/371.30[0.80,2.13]Liu200060/6158/580.14[0.00,7.10]Melia198720/2522/280.82[0.46,1.44]MartinezCereyo19948/2011/160.56[0.22,1.39]Barbare20020/2100/2100.0[0.0,0.0]Castells199535/5840/620.91[0.60,1.37]Coll199521/2923/321.00[0.65,1.53]Total(95%CI)1.05[0.94,1.16]1.GigliaJL,etal.CancerControl.2021;17(2):120-9.2.NowakA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2004;(3):CD001024.3.BeckerG,etal.Hepatology.2007;45(1):9-15.支持他莫昔芬组支持对照组*抚慰剂或无治疗总体效应检测：Z=0.86(P=0.39)异质性：Chi2=1214,df=9(P=0.21);I2=26%激素治疗—未证实获益作者杂志，年入组患者治疗结果LaiLC,etal.Hepatology.1993n=71，不可切除HCC干扰素vs无抗肿瘤治疗明显生存获益（14.5周vs7.5周，P=0.0471）LlovetJM,etal.Hepatology.2000n=58，不可切除HCC干扰素vs对症治疗无生存获益(1年生存率:58%vs36%,P=0.192年生存率:38%vs12%,P=0.14)ReinischW,etal.JImmunother2002n=15，不可切除HCC干扰素联合粒-巨噬细胞集落刺激因子未发现临床缓解LeeWC,etal.JImmunother2005n=31，晚期HCC树突细胞有效率为12.9%，1年生存率为40%

目前，在HCC中常用的有干扰素和树突状细胞1.GigliaJL,etal.CancerControl.2021;17(2):120-9.2.ThomasMB,etal.AnnSurgOncol.2021;15(4):1008-14..免疫疗法—探索中AlejandroF,MariaER,CarlosR,etal.SeminLiverDis.2021;30:61-74.BCLC分期和治疗策略(2021)0期

PST0,Child–PughA级极早期〔0〕1HCC<2cm

原位癌早期(A)1个HCC或3个结节

<3cm，PST0晚期(C)

门脉侵犯，

N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/胆红素D期

PST>2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B级索拉非尼靶向药物BCLC分期和治疗策略(2021)

——推荐索拉非尼作为晚期HCC标准治疗尽管索拉菲尼在肝癌的治疗中备受关注，但仍不能满足亚太地区的需求。多数患者由于药物本钱及副作用，无法使用索拉菲尼进行治疗。研究说明：服用索拉菲尼，100%出现毒副作用，72、5%因毒副作用减少索拉菲尼用量，41%因毒副作用永久停止服用。停药原因分别是手足综合征、血小板降低、高血压、低磷血症、中性粒细胞减少。EurJCancer,2021,47:2117-2127卫生部原发性肝癌放射治疗标准2021

肝癌放射治疗放射治疗同中心放疗

RA全肝大野照射RA全肝移动条照射肝癌放疗绝对禁忌症：肝癌放疗绝对禁忌症肝功能Child-PughC大分割照射，如每次5Gy，每周照射3次，总剂量50Gy，对肿瘤的杀灭效应强，但是对正常肝脏的放射损伤也大常规分割放射，如2Gy/次，每日1次，每周照射5次，总剂量50-62Gy，正常肝脏的耐受性好，对肿瘤也有明显的抑制哪种分割方法更好？还需进一步的临床实践和研究比较；但是对需要在短期缓解临床病症的患者，更适用于大分割放疗，因为肿瘤的退缩较快，病症改善明显对需要在短期缓解临床病症的患者更适于大分割放疗肝癌放疗剂量放疗（伴化疗）治疗不能切除的HCC组别患者人数放射剂量（Gy）化疗有效率（%）Stillwagon等（RTOG）13521,3qd合用ARD、5-FU22Order等（RTOG）10521,3qd+131碘10-12×2疗程合用ARD和5-FU48Seong等2751.8(平均),1.8qd无67Dawson等2558.5(中位数),1.5qd合并HAI氟尿嘧啶脱氧核苷68RTOG：放疗肿瘤研究组；qd：每天；ADR：多柔比星HCC放疗指南肝脏的非肿瘤部分靛氰绿实验（Gy）≤10%10.1%-20%20.1%-30%＜1/340Gy不放疗不放疗1/3-1/250Gy40Gy不放疗＞1/260Gy50Gy40GyChengSH,LinYM,ChuangVP,etal.Apilotstudyofthree-dimensionalconformalradiotherapyinunresectablehepatocellularcarcinoma.JGastroenterolHepatol1999;14;1025-1033.肝大局部位于右季肋区和腹上区，小局部达左季肋区肝大局部被肋所掩盖，仅在腹上区的左、右肋弓之间有小局部露于剑突下在呼吸时肝可随膈肌上下移动，两个呼吸间肝脏动度为：。左右为：0.1-5.9mm前后为：2.2-5.9mm上下为：肝脏解剖位置及动度靶区勾画1486-9PET-CT在肝癌在靶区勾画中作用？？？PET-CT在肝癌治疗中作用目前PET中最常用的显像剂为18F2FDG(氟代脱氧葡萄糖),利用18F-FDG与葡萄糖的分子结构相似性行代谢显像,肿瘤组织葡萄糖代谢活泼,表现为肿瘤组织的高摄取。肝脏本身就是糖原储存地，本身对F-FDG聚集程度较高，进而使得分化好的恶性肿瘤与肝脏本身比照不明显，有时无法显示。对原发肝细胞癌的诊断研究指出：原取发性肝细胞癌PET诊断的敏感性仅有50%左右。

分化好的恶性肝脏肿瘤与肝脏本身比照不明显，有时无法显示PET-CT在肝癌放射治疗中靶区勾画没有太大参考作用1、患者治疗前准确分期2、预后评估提供有意义的信息

①基因表达方面高摄取FDG的肝脏肿瘤病灶较低摄取的肝脏肿瘤病灶有更强的生物侵袭性，分化程度低。②肝脏肿瘤病与灶正常肝脏组织SUV比值＞1.5者生存期明显缩短。3、疗效评价

PET-CT、血管造影DSA、CT分析肿瘤残留病灶检出的灵敏度和准确度分别为：PET-CT血管造影DSACT

灵敏度90.3%93.6%61.3%

准确度92.3%96.2%75%PET-CT在肝癌治疗中作用 实施放疗前先进行TACE，再重新评估，进一步放射治疗。这种方案具有以下好处：发现和治疗小的肝癌病灶肿瘤靶区的认定完成放疗方案实施前的验证可能推迟肝内的局部播散，延缓肝内出现播散的时间TECA在肝癌治疗中作用靶区定位：临床肿瘤体积〔CTV〕：为GTV外加5～10mm方案体积〔PTV〕：在使用ABC装置条件下为CTV外加6mm。在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸来确定在没有使用ABC时靶区外放情况：方案体积〔PTV〕：在CTV根底上左右方向外扩：6-9mm前前方向外扩：9-12mm向上外扩：10mm向下外扩：19-21mm1486急性期〔放疗期间〕毒副作用主要包括：厌食、恶心、呕吐，较严重的有上消化道出血急性肝功能损害：胆红素升高，血清ALT升高骨髓抑制 急性肝损伤往往可逆、易修复放疗的后期〔4个月内〕损伤主要是放射诱导的肝病〔RILD〕，临床表现和诊断标准如下：已接受过肝脏高剂量的放疗在放疗结束后发生临床表现有两种：典型的RILD：发病快，短期内迅速出现大量腹水和肝脏肿大，伴AKP＞正常值的2倍，或ALT＞正常值的5倍非典型RILD：仅有肝脏功能的损伤，没有肝脏肿大和腹水能排除肝肿瘤开展造成的临床病症和肝功能损害RILD是一种严重的放射并发症，不可逆，一旦发生，死亡率高达80%治疗主要是对症治疗预防是关键，照射剂量限制在耐受范围内〔国人为22Gy〕国内资料说明我国肝癌患者肝脏的耐受剂量(全肝平均剂量)是：Chlild-PughA级患者23Gy，Chlild-PughB级患者可能是6Gy防止RILD发生的关键是在设计放疗方案时，把正常肝脏受照剂量限制在能够耐受的范围内RILD的诱因：包括原有的肝脏功能差，如Child-PughB级肝脏的受照体积大，剂量高同时伴发血管的癌栓，如门静脉和下腔静脉的癌栓如果放疗的同时使用TACE，那么TACE和肝脏放疗的间隔时间短于1个月另外，在放疗期间出现急性肝功能损坏的患者，如≥RTOGII级肝损伤，如继续放疗，那么以后发生RILD的几率可高达60%。因此，对此类患者应停止放疗，防止治疗后RILD的出现小结2021年卫生部公布的原发性诊疗标准中的放射治疗，都是常规普通放疗。随着近年的科技开展，尤其是第四代CK、TOM0等先进放疗设备的出现，使的肝脏肿瘤在SBRT治疗中取得良好进展。立体定向放射治疗肝癌的疗效研究报告者报告时间肿瘤情况例数剂量18个月控制率（%）Wulf等2001肝脏转移癌及胆管细胞癌2430Gy/3次61Herfarth&Debus2005肝脏肿瘤70中位22Gy66科罗拉多大学2006肝脏肿瘤最大直径＜6cm散在病灶数≤3个28个病灶60Gy/3次93在已进行的三项体部立体定向放射治疗肝癌的研究中，超过一年的局